专利名称：活血止痛软胶囊制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种活血止痛软胶囊制剂及其制备方法，特别是由当归、三七、乳香、冰片、土鳖虫、自然铜制成的活血止痛的中药药物及其制备方法，属于医药配制品领域。
背景技术：
本发明的活血止痛软胶囊，其处方最早源于唐代名医家孙思邈《千金方》中的活血止痛散，活血止痛散现收载于《中华人民共和国药典》一部(2000年版)。活血止痛软胶囊就是在次此基础上经过了改进制成的软胶囊制剂。
由当归、三七、乳香、冰片、土鳖虫、自然铜制成的活血止痛的中药药物组方合理，配伍精简，疗效确切，临床应用反应很好，被称为治疗跌打损伤、瘀血肿痛的“伤科圣药”。
目前，西药治疗相应的疾病，主要以非甾体类消炎镇痛为主，相比之下，活血止痛的中药药物不但能止痛还能散瘀活血，无毒副作用。与同类药品相比，原材料价廉质优易得。
活血止痛软胶囊的原剂型是散剂和硬胶囊剂。已列入部颁标准[WS3-091(Z-81)-95(Z)]，散剂成分剂量不准确，服用不方便的缺点，硬胶囊存在许多问题，如服用量大，每次需0号胶囊4-6粒，处方中冰片对胃刺激性大，卫生学指标难以过关，自然铜的铜与砷含量较高，长期服用对人体有毒副作用。
本发明的活血止痛软胶囊采用新剂型新工艺，对其中药材部分打粉、部分提取，避免散剂和硬胶囊的缺点(服用不方便，冰片混合不均匀，卫生学难以控制，质量不稳定等)，具有崩解迅速，生物利用度高，外形美观，携带方便，服用方便等优点，本品的开发具有明显的发明创新意义。
发明内容
本发明的活血止痛软胶囊，其处方组成如下当归400g、三七80g、乳香(制)80g、冰片20g、土鳖虫200g、自然铜(煅)120g，该处方量制成的制剂，可制成活血止痛软胶囊1000粒。该处方组成选自《中华人民共和国药典》一部(2000年版)的活血止痛散处方原料药构成。
本发明的活血止痛软胶囊制剂，是由软胶囊壳和内容物组成，内容物由以上处方的原料经过提取加工制成的活性成分与药用辅料组成，药用辅料是可与活性成分混合均匀的液状物质，选自聚乙二醇400(PEG400)、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、蜂蜡等，活性成分与药用辅料的重量配比，以重量计为，活性成分药用辅料＝1∶0.5-1∶5；其中每粒软胶囊中，活性成分的含量按标准胶囊粒计，每粒含有活性成分0.01～0.5克；软胶囊囊壳以常规方法制备，一般由明胶、甘油和水以一定的比例配方制成，以重量计，明胶、甘油和水优选比例为10∶2～5∶7-15。
本发明软胶囊优选的配方组成为每粒软胶囊含有活性成分0.01～0.5克，聚乙二醇400或植物油为0.01-0.5克；更优选的为活性成分0.05～0.2克，聚乙二醇400或植物油为0.05-0.3克；特别优选的为活性成分0.1-0.15克，聚乙二醇400或植物油为0.08-0.2克，按此比例配制的主药与辅料的混合物含量均匀，流动性好，适合装入，而且制备的软胶囊装量准确、均匀。
本发明的贡献在于软胶囊中的活性成分的提取制备，本发明的制备方法与以往的制备方法不同，本发明的方法中土鳖虫、自然铜都需要经过煎煮提取有效成分。
本发明的软胶囊制剂的活性成分通过本发明的制备方法得到，该制备方法包括如下步骤a.当归提取挥发油；或提取挥发油后的药渣用水煎煮；b.自然铜煎煮；或自然铜用水煎煮后醇沉；c.土鳖虫煎煮；或土鳖虫煎煮后加入蛋白酶酶解；或土鳖虫用水煎煮后醇沉d.三七、乳香粉碎；或三七、乳香用乙醇提取；e.冰片粉碎；以上步骤必要时可以合并，如同为水煎煮时可以同时煎煮，同为醇沉时可以同时醇沉，以上步骤得到的产物通过不同的组合组合在一起组成本发明的药物活性成分。
以上制备步骤可以组成三种不同的本发明的药物活性成分的制备方法，这三种方法是方法一1.按照活血止痛散处方比例称取当归400g、三七80g、乳香(制)80g、冰片20g、土鳖虫200g、自然铜(煅)120g，备用；2.当归提取挥发油，提取挥发油后的水煎液，减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.20(50℃)，备用；3.自然铜先煎，药渣与土鳖虫、自然铜煎煮两次，每次0.5-3小时，最佳时间煎煮为1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.20(50℃)，备用；4.‘2’和‘3’的浓缩液合并，加乙醇醇沉，乙醇浓度为75-90％，最佳乙醇浓度为80％，取上清液，回收乙醇减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.18(50℃)的清膏，干燥，粉碎，过80-160目筛，过筛效果最佳为100目筛，备用；5.三七、乳香、冰片粉碎，过80-160目筛，过筛效果最佳为100目筛，备用；6.取以上制得的各细粉，混合均匀，加入挥发油，得到活性成分，经过软胶囊制备工艺如加入3％-6％的甘油(最佳为5％)、聚乙二醇(本工艺最佳为聚乙二醇400)或植物油或蜂蜡混合均匀，上软胶囊机制成软胶囊，即得。
方法二1.按照活血止痛散处方比例称取当归400g、三七80g、乳香(制)80g、冰片20g、土鳖虫200g、自然铜(煅)120g，备用；2.当归提取挥发油，收集备用；3.自然铜先煎，药渣与土鳖虫、自然铜煎煮两次，每次1-3小时，最佳时间煎煮为1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.20(50℃)，干燥，粉碎，过80-160目筛，过筛效果最佳为100目筛，备用；4.三七、乳香用50-75％乙醇提取两次，回收提取液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.18(50℃)的清膏，干燥，粉碎，过80-120目筛，过筛效果最佳为100目筛，备用；
5.冰片粉碎，过80-160目筛，过筛效果最佳为100目筛，备用；6.取以上制得的各细粉，混合均匀，加入挥发油，得到活性成分，经过软胶囊制备工艺如加入3％-6％的甘油(最佳为5％)、聚乙二醇(本工艺最佳为聚乙二醇400)或植物油或蜂蜡混合均匀，上软胶囊机制成软胶囊，即得。
方法三1.按照活血止痛散处方比例称取当归400g、三七80g、乳香(制)80g、冰片20g、土鳖虫200g、自然铜(煅)120g，备用；2.当归提取挥发油，收集备用；3.自然铜先煎，药渣与自然铜煎煮两次，每次1-3小时，最佳时间煎煮为1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.20(50℃)，干燥，粉碎，过80-160目筛，过筛效果最佳为100目筛，备用；4.三七、乳香用50-75％乙醇提取两次，回收提取液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.18(50℃)的清膏，干燥，粉碎，过80-120目筛，过筛效果最佳为100目筛，备用；5.冰片粉碎，过80-120目筛，过筛效果最佳为100目筛，备用；6.土鳖虫加入5-10倍量水，最佳水量为8倍，煎煮0.5-1.5小时，最佳时间为0.5小时，待温度降至25-50℃后，最佳温度为40℃，分两次加入0.2％-0.4％的中性蛋白酶(10-11万单位/g)，混合成的最佳浓度为0.4％，不断搅拌，每次酶解1-4小时，再升温至80-95℃，滤过，减压浓缩至相对密度约为1.10-1.5，最佳为1.30(50℃)的清膏，减压干燥，粉碎，过80-160目筛，最佳过筛为100目，备用；7.取以上制得的各细粉，混合均匀，加入挥发油，加入3％-6％的甘油(最佳为5％)、聚乙二醇(本工艺最佳为聚乙二醇400)或植物油或蜂蜡混合均匀，上软胶囊机制成软胶囊，即得。
以上三种制备方法中粉碎的药材，可以常规粉碎成过目80-160目的细粉，也可以采用超细微粉粉碎成200-300目的细粉。
以上三种制备方法中当归所含挥发油的提取，可以水蒸气蒸馏法、超临界萃取法等提取。
以上三种制备方法中浓缩液的干燥可以采用减压干燥、喷雾干燥或真空干燥等方法。
制备软胶囊的方法可以采用如下步骤1.软胶囊胶皮的制备取甘油，水加入食用色素，用胶体磨研磨，使混合均匀，投入化胶罐中，加热，加入明胶搅拌，加热至一定温度，保温一段时间，抽真空，搅拌一段时间，至罐内无气泡为止，过60目滤布，保温，即得软胶囊和食用色素相匹配颜色的胶皮溶液，备用；2.压制成型启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容物进行装量差异称定，合格后开机连续生产。压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10-12小时成型；3.干燥将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；4.去油、整粒、成品将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的聚乙二醇400及液体石蜡，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，以洗净软胶囊外表残余的聚乙二醇400及液体石蜡，合格的软胶囊，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
本发明的软胶囊的剂型具有如下有益效果1.采用以上三种制备方法的每一种，制得的活血止痛软胶囊，避免散剂和硬胶囊的缺点，具有崩解迅速，生物利用度高，稳定性好，外形美观，携带方便，服用方便等优点。
本发明的活血止痛软胶囊是纯天然药品，具有活血散瘀、消肿止痛的功效，主要用于治疗跌打损伤，瘀血肿痛，通过临床验证，并且可以应用于骨折，腰腿疼，肩周炎，关节炎，深部瘀血肿痛，心脑血管等疾病。
同时制定了新的质量标准，将散剂和硬胶囊的质量标准进行了改动和提高，分别对当归、三七、冰片进行了TLC的定性研究，层析板用CMC-Na硅胶G板，均获得满意的结果，并将此作为本品的鉴别项目。选用当归中的阿魏酸作为定量指标，采用HPLC法，分别进行了精密度试验、重现性试验、溶剂稳定性试验和加样回收试验，证明方法可行，作为制剂的定量方法。
通过以上的制备工艺、成型工艺及质量标准生产的活血止痛软胶囊，成为了科技含量高、质量稳定及易于控制的产品。
本发明的活血止痛软胶囊，经过以下药理毒理实验证明了其有益效果1.最大耐受量为18g/kg，相当于60kg人临床日用量的831倍。
2.观察连续重复给予活血止痛软胶囊对大鼠所产生的毒性反应，首先出现的症状和严重程度，毒副反应的靶器官及其恢复和发展情况。大鼠连续灌胃给予活血止痛软胶囊一个月，观察大鼠的体重、行为活动，在给药结束后测定大鼠的血液学指标、血液生化指标并进行比较，同时比较对照组和给药组的大鼠主要脏器系数以及进行病理组织切片检验。结果给药期未见大鼠行为活动、精神状态有所异常，体重均稳定增长；各给药组血液学、血液生化指标与对照组比较亦未见有明显异常；病理检验结果也未显示高剂量组大鼠有脏器发生病理改变。未观察到大鼠连续重复给予活血止痛软胶囊后的毒性反应及毒副反应的靶器官。
3.本发明的活血止痛软胶囊具有抗炎作用，能显著抑制小鼠实验性肉芽肿的生长，对炎症早期毛细血管扩张、通透性增加、炎性物质渗出及组织水肿，有非常显著的对抗作用，作用好于活血止痛散，结果见表1-3。
表1 活血止痛软胶囊对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀率的影响(X±SD，n＝11)组别 剂量(g/kg)左耳-右耳重量(mg)肿胀率(％)空白对照组等容积15.22±1.61 96.42±17.77强的松组 0.00758.74±2.16**53.39±11.71**活血止痛散1.46 13.6±2.91 79.80±10.19*活血止痛软胶囊1.46 10.4±2.00**61.73±14.82**活血止痛软胶囊0.48 11.61±2.63**70.26±16.14**活血止痛软胶囊0.16 15.75±4.69 82.55±23.95注与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与小剂量组比较△p＜0.05(下同)。
表2活血止痛软胶囊对小鼠实验性肉芽肿的影响(X±SD，n＝11)组别 剂量(g/kg)肉芽肿重量(mg)抑制率(％)空白对照组等容积20.89±4.73 100强的松组 0.00756.88±2.04**33.0活血止痛散1.46 14.82±4.24*71.0活血止痛软胶囊1.46 7.67±2.39**36.7
活血止痛软胶囊 0.48 8.08±2.00**38.7活血止痛软胶囊 0.16 12.00±3.69**57.4表3活血止痛软胶囊对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(X±SD，n＝11)组别剂量(g/kg) 伊文思兰量(μg/ml)空白对照组 等容积 1.68±0.29强的松组0.0075 1.12±0.16**活血止痛散 1.46 1.32±0.43*活血止痛软胶囊 1.46 1.17±0.42**活血止痛软胶囊 0.48 1.18±0.63*活血止痛软胶囊 0.16 1.63±0.414.活血止痛软胶囊可以提高电刺激尾部小鼠的痛阈值，结果见表4。
表4活血止痛软胶囊对小鼠痛阈的影响(尾电刺激法)(X±SD，n＝10)剂量动物数给药后的痛阈值(V)组别g/kg(n) 药前 30min 60min 90min120min空白对照组- 9 20.1±1.320±4.321.7±2.5 20.6±1.721.1±2.2活血止痛散1.461020.5±1.625±4.7*29±3.9**20.5±1.622±2.6活血止痛软胶囊1.461020.5±1.631.5±5.8**29.5±2.8**25±4.1 21.5±2.4活血止痛软胶囊0.481020.5±2.828.5±5.3**27±3.5**27.5±6.4*22.5±3.5活血止痛软胶囊0.161021±2.1 28±5.9**27.5±4.2**25±4.7 21.5±2.4与正常组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
5.本发明的活血止痛软胶囊可以改善血液流变性及微循环。经皮下注射盐酸肾上腺素和冰水浴造模的大鼠全血粘度、血浆粘度、血小板聚集率和体外血栓形成均明显增加，而活血止痛软胶囊能够明显降低“血瘀证”模型大鼠的全血粘度、血浆粘度，并能抑制血小板的聚集和体外血栓形成。作用好于活血止痛散，结果见表5-6。
表5活血止痛软胶囊对“血瘀证”大鼠全血和血浆粘度的影响(X±SD)组别 剂量动物 全血粘度 血浆粘度 (g/kg)数 (200.0s-1)(60.0s-1) (5.0s-1) (1.0s-1)(100.0s-1)空白对照 等容积 11 3.88±0.47**4.77±0.42**10.00±0.99**23.43±3.59**1.39±0.17**模型组等容积 12 5.00±0.68 6.41±1.02 13.63±2.16 35.61±5.68 1.83±0.20丹参组1.0 11 4.36±0.48*5.18±0.64**10.34±1.71**24.61±5.51**1.52±0.20**散剂 0.7811 4.91±0.48 5.85±0.54 12.20±1.75 27.99±5.53**1.54±0.20**活血止痛 1.1011 4.61±0.34 5.59±0.54*10.92±1.35**26.81±4.48**1.62±0.17*软胶囊0.3611 4.62±0.39 5.46±0.43*11.41±1.06**26.54±2.62**1.57±0.15**
0.12 11 4.93±0.49 5.88±0.56 12.48±1.54 29.88±4.99*1.66±0.16*注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与小剂量组比较△P＜0.05，△△P＜0.01。
表6活血止痛软胶囊对“血瘀证”大鼠血小板聚集率的影响(X±SD)组别 剂量动物 1min聚集率 最大聚集率 5min聚集率(g/kg) 数(％) (％) (％)空白对照 等容积 1119.22±8.99**28.42±11.14*20.51±12.58模型组等容积 1241.59±20.86 50.25±25.32 36.09±31.40丹参组1.0 1117.70±5.23**22.99±11.82**14.65±12.59*散剂 0.781130.78±12.98 43.18±17.63 34.51±19.75活血止痛 1.101118.58±10.9**22.86±13.54**13.33±12.99*软胶囊0.361123.83±9.28*29.63±13.02*18.68±15.800.121124.66±13.88*30.11±16.90*13.14±11.55*注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与小剂量组比较△P＜0.05，△△P＜0.01。
6.小鼠耳廓微循环实验表明，活血止痛软胶囊高、中剂量有增加正常小鼠耳廓微动脉、微静脉的管径，加快微循环血流速度的作用。作用优于活血止痛散。
所以通过以上的制备工艺、成型工艺及质量标准生产的活血止痛软胶囊具有高效、安全无毒副作用的好产品。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1处方当归400g、三七80g、乳香(制)80g、冰片20g、土鳖虫200g、自然铜(煅)120g。
当归提取挥发油，提取挥发油后的水煎液，减压浓缩至相对密度为1.00-1.50，最佳密度为1.20(50℃)，备用；自然铜先煎，药渣与土鳖虫、自然铜煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)，备用；上述浓缩液合并，加乙醇醇沉，乙醇浓度为80％，取上清液，回收乙醇减压浓缩至相对密度为1.18(50℃)的清膏，干燥，粉碎，过100目筛，备用；三七、乳香、冰片粉碎，过100目筛，备用；取以上制得的各细粉，混合均匀，加入挥发油，得到活性成分，经过软胶囊制备工艺如加入5％的甘油、混合均匀，上软胶囊机制成软胶囊，即得。
实施例2
处方当归400g、三七80g、乳香(制)80g、冰片20g、土鳖虫200g、自然铜(煅)120g。
当归提取挥发油，收集备用；自然铜先煎，药渣与土鳖虫、自然铜煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)，干燥，粉碎，100目筛，备用；三七、乳香用75％乙醇提取两次，回收提取液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.18(50℃)的清膏，干燥，粉碎，过100目筛，备用；冰片粉碎，过100目筛，备用；取以上制得的各细粉，混合均匀，加入挥发油，得到活性成分，经过软胶囊制备工艺如加入5％的甘油均匀，上软胶囊机制成软胶囊，即得。
实施例3处方当归400g、三七80g、乳香(制)80g、冰片20g、土鳖虫200g、自然铜(煅)120g。
当归提取挥发油，收集备用；自然铜先煎，药渣与自然铜煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)，干燥，粉碎，过100目筛，备用；三七、乳香用50％乙醇提取两次，回收提取液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.18(50℃)的清膏，干燥，粉碎，过100目筛，备用；冰片粉碎，过100目筛，备用；土鳖虫加入8倍量水，煎煮0.5小时，待温度降至40℃后，分两次加入0.4％的中性蛋白酶(10-11万单位/g)，不断搅拌，每次酶解3小时，再升温至80-95℃，滤过，减压浓缩至相对密度约为1.30(50℃)的清膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，备用；取以上制得的各细粉，混合均匀，加入挥发油，加入5％植物油混合均匀，上软胶囊机制成软胶囊，即得。
权利要求
1.由中药当归、三七、乳香、冰片、土鳖虫、自然铜制成的软胶囊制剂。
2.根据权利要求1的软胶囊制剂，每1000粒软胶囊由以下组方的中药制成当归400g、三七80g、乳香(制)80g、冰片20g、土鳖虫200g、自然铜120g。
3.根据权利要求1的软胶囊制剂，由软胶囊壳和内容物组成，软胶囊内容物是由当归、三七、乳香、冰片、土鳖虫、自然铜制成的药物活性成分与药用辅料组成，药用辅料选自聚乙二醇400(PEG400)、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、蜂蜡。
4.根据权利要求3所述的软胶囊制剂，其特征在于，药物活性成分与药用辅料的重量之比为1∶0.5-1∶5。
5.权利要求3所述的软胶囊制剂组成中药物活性成分的制备方法，包括对当归、三七、乳香、冰片、土鳖虫、自然铜进行提取加工，其特征在于，经过以下步骤a.当归提取挥发油；或提取挥发油后的药渣用水煎煮；b.自然铜煎煮；或自然铜用水煎煮后醇沉；c.土鳖虫煎煮；或土鳖虫煎煮后加入蛋白酶酶解；或土鳖虫用水煎煮后醇沉d.三七、乳香粉碎；或三七、乳香用乙醇提取；e.冰片粉碎；以上步骤中操作相同的，必要时可以合并。
6.权利要求5的制备方法，其特征在于，经过如下步骤a.当归提取挥发油；b.提取挥发油后的药渣用水煎煮；自然铜煎煮；土鳖虫煎煮；c.b步骤得到的煎煮液，浓缩后醇沉；d.三七、乳香、冰片粉碎；
7.权利要求5的制备方法，其特征在于，经过如下步骤a.当归提取挥发油；b.当归提取挥发油后的药渣、自然铜、土鳖虫煎煮；c.三七、乳香用乙醇提取；d.冰片粉碎；
8.权利要求5的制备方法，其特征在于，经过如下步骤a.当归提取挥发油；b.当归提取挥发油后的药渣、自然铜煎煮；c.土鳖虫煎煮后加入蛋白酶酶解；d.三七、乳香用乙醇提取；e.冰片粉碎；
9.权利要求3所述的软胶囊制剂的制备方法，包括将按照权利要求5-8的方法制备成的药物活性成分与药用辅料混合。
10.用权利要求3所述的软胶囊制剂制备一种具有活血散瘀、消肿止痛功效的用于治疗跌打损伤，瘀血肿痛，骨折，腰腿疼，肩周炎，关节炎，深部瘀血肿痛，心脑血管疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种活血止痛软胶囊制剂及其制备方法，成型工艺及制剂，主要是由当归、自然铜、土鳖虫、三七、乳香和冰片配制而成，采用三种制备方法，主要是部分药材直接粉碎，部分药材不同工艺提取有效成分，在加入适量合理的辅料，研磨，不断搅拌混匀，制成备用液，然后用明胶制成软胶囊皮后，启动软胶囊机，以上备用液和软胶囊皮压制成活血止痛软胶囊，并且提高了质量标准，用以上系列方法制成的软胶囊及软胶囊剂型避免了散剂和硬胶囊的缺点，具有崩解迅速，生物利用度高，稳定性好，外形美观，携带方便，服用方便等优点，是治疗跌打损伤、淤血肿痛效果显著的软胶囊口服制剂，临床前药理试验证明，活血止痛软胶囊的效果优于活血止痛散。
文档编号A61K9/48GK1544053SQ20031011508
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月27日 优先权日2003年11月27日
发明者储益平, 王殿广, 时贞平, 朱春霞 申请人:南京生物工程与医药科技发展有限公司