专利名称：苦参素的胃内滞留控释给药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及苦参素的胃内滞留控释给药制剂及其制备方法。
背景技术：
苦参素是从中草药苦参中提取的生物碱，主要成分为氧化苦参碱，约占98％左右。对氧化苦参碱的治疗用途进行了广泛的研究，总结出其疗效主要包括以下几个方面用于慢性病毒性乙型肝炎的治疗；肿瘤放、化疗引起的白细胞低下和其原因引起的白细胞减少症。本品能降低乙型肝炎病毒(DHBV)感染鸭血清DHBV-DNA水平，对CCL4和D-半乳糖胺所致的小鼠中毒性肝损伤具有保护作用。苦参素是临床常用药物，常用剂型有普通胶囊、注射剂等，有文献报道将其设计成苦参素缓释制剂、苦参素渗透泵制剂，但苦参素进入体内在小肠段会被代谢，因此，将其设计成胃内滞留控释给药制剂，延缓其进入小肠的时间，避免主药进入小肠而被代谢，从而提高其生物利用度。胃内滞留系统是一种可延长药物在胃内滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、生物粘附系统等。胃内漂浮给药系统是指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，在胃液中呈漂浮状态的制剂。胃内漂浮制剂是采用加入适当的助漂剂，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等；或者加入发泡剂，如碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用。采用苦参素与具有生物粘附性能的聚合物卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸等制成生物粘附制剂。
发明内容
本发明是研制苦参素的胃内滞留控释给药制剂，目的是使苦参素长期滞留在胃液中，避免苦参素进入小肠段被代谢，从而提高苦参素的相对生物利用度。
为达到以上目的，本发明主要是采用以下几个方法。
本发明是采用加入密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯等作为漂浮材料，可以加入辅助骨架材料如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂等，或者添加适量的碳酸氢钠，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中，将苦参素制成胃内滞留控释给药制剂，从而避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了药物的疗效。
苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于加入苦参素和漂浮材料、粘附材料。
苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于加入漂浮材料为十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯；加入粘附材料为卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。加入发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用。加入辅助骨架材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂。
苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素∶十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸的比例为1∶0.1～4。
苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素∶十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸∶羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂的比例为1∶0.1～4∶0.1～4。
苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素∶十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸∶羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂∶碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的比例为1∶0.1～4∶0.1～4∶0.01～1。
苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，将苦参素、漂浮材料或者粘附材料以1∶0.1～4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将苦参素、漂浮材料或者粘附材料以1∶0.1～4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。
苦参素的胃内滞留控释给药制剂，该制剂是口服胃内滞留控释给药胶囊、口服胃内滞留控释给药片剂，如胃内漂浮片、胃内漂浮胶囊、胃内粘附片、胃内粘附胶囊。
研究证明，影响胃内控释制剂的主要因素是选择合适的漂浮材料、粘附材料诸如密度较小的辅料十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。而选用不同的漂浮材料、采用不同的比例可以达到较好的胃内滞留和缓释效果。其中苦参素∶漂浮材料、粘附材料的比例为1∶0.1～4。
在胃内控释制剂中，加入一定量的助漂材料可以达到更好地漂浮作用，诸如助漂材料碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中。
苦参素胃内控释制剂的处方中，加入一定量的辅助骨架材料诸如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂可以较好地形成骨架，或者加入一定量的微晶纤维素、乳糖、糖粉等常用辅料以调节片剂的外观、可压性。
图1为实施例1苦参素胃内滞留片释放曲线图2为实施例2苦参素胃内滞留片释放曲线图3为实施例3苦参素胃内滞留片释放曲线图4为实施例4苦参素胃内滞留片释放曲线图5为实施例5苦参素胃内滞留片释放曲线图6为实施例6苦参素胃内滞留片释放曲线图7为实施例7苦参素胃内滞留片释放曲线图8为实施例8苦参素胃内滞留片释放曲线图9为实施例9苦参素胃内滞留片释放曲线图10为实施例10苦参素胃内滞留片释放曲线图11为实施例11苦参素胃内滞留片释放曲线图12为实施例12苦参素缓释片释放曲线图13为苦参素胶囊(江苏正大天晴制药有限公司)溶出曲线图14为苦参素胶囊体内药物吸收-时间曲线图15为苦参素缓释片体内药物吸收-时间曲线图16为苦参素胃内滞留片体内药物吸收-时间曲线
具体实施例方式实施例1 苦参素胃内滞留片每片量苦参素 300mg
十八醇 90mg羟丙基甲基纤维素(K4M)90mg微晶纤维素 40mg硬脂酸镁 20mg5％PVP水溶液 适量制备工艺将苦参素(宁夏紫荆花药业责任有限公司)、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(上海卡乐康公司)按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图1。片剂于10分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶K4M＝1∶0.3∶0.3，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。
实施例2 苦参素胃内滞留片每片量苦参素 300mg十八醇 200mg乳糖 50mg碳酸氢钠 60mg硬脂酸镁 20mg5％PVP水溶液 适量制备工艺将苦参素、十八醇、乳糖、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图2。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶碳酸氢钠＝1∶0.67∶0.2，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中，加入碳酸氢钠能有助于漂浮。
实施例3苦参素胃内滞留片每片量苦参素 300mg十八醇 180mg羟丙基甲基纤维素(K4M)30mg丙烯酸树脂 30mg微晶纤维素 40mg碳酸氢钠 12mg十二烷基硫酸钠 20mg5％PVP80％醇溶液 适量制备工艺将苦参素、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图3。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶K4M∶丙烯酸树脂∶碳酸氢钠＝1∶0.6∶0.1∶0.1∶0.04，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。
实施例4 苦参素胃内滞留片每片量苦参素300mg十八醇30mg羟丙基甲基纤维素(K4M) 60mg羧甲基纤维素钠45mg微晶纤维素50mg碳酸氢钠 90mg滑石粉20mg5％PVP水溶液 适量制备工艺将苦参素、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入滑石粉，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图4。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶K4M∶羧甲基纤维素钠∶碳酸氢钠＝1∶0.1∶0.2∶0.15∶0.3，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。
实施例5 苦参素胃内滞留片每片量苦参素300mg十八醇70mg羟丙基甲基纤维素(K4M) 50mg乙基纤维素70mg糖粉 50mg碳酸钠30mg硬脂酸镁 20mg水溶液适量制备工艺将苦参素、十八醇、糖粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、碳酸钠按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图5。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶K4M∶乙基纤维素∶碳酸钠＝1∶0.23∶0.17∶0.23∶0.1，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。
实施例6 苦参素胃内滞留片每片量苦参素 300mg十八醇 50mg羟丙基甲基纤维素(K4M)50mg乙基纤维素 20mg碳酸氢钠 60mg微晶纤维素 50mg硬脂酸镁 20mg
制备工艺将苦参素、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、碳酸氢钠、硬脂酸镁按等量递增法混匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图6。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明制备工艺采用全粉末压片也能获得较好的漂浮和缓释效果。
实施例7 苦参素胃内滞留片每片量苦参素 300mg十六醇 70mg羟丙基甲基纤维素(K4M)100mg微晶纤维素 50mg碳酸氢钠 20mg硬脂酸镁 20mg5％PVP水溶液 适量制备工艺将苦参素、十六醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图7。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十六醇∶K4M∶碳酸氢钠＝1∶0.23∶0.33∶0.07，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。
实施例8 苦参素胃内滞留片每片量苦参素 300mg羟丙基甲基纤维素(K4M)100mg硬脂酸 60mg乳糖 50mg碳酸氢钠 50mg酒石酸 56mg
硬脂酸镁20mg5％PVP水溶液适量制备工艺将苦参素、硬脂酸、鲸蜡醇、乳糖、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入酒石酸、硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图8。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，苦参素∶硬脂酸∶K4M∶碳酸氢钠∶酒石酸＝1∶0.2∶0.33∶0.17∶0.19，说明加入硬脂酸、碳酸氢钠、酒石酸也能达到较好的缓释和漂浮效果。
实施例9 苦参素胃内滞留片每片量苦参素 300mg甘油山榆酸酯Comprital 888 ATO150mg硬脂醇 50mg微晶纤维素 50mg碳酸钠 20mg硬脂酸镁 20mg制备工艺将苦参素、甘油山榆酸酯、硬脂醇置于80℃水浴中加热溶融，搅拌均匀，待30分钟后倾出冷却，过20目筛。整粒后外加微晶纤维素、碳酸钠、硬脂酸镁进行压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图9。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，苦参素∶甘油山榆酸酯∶硬脂醇∶碳酸钠＝1∶0.5∶0.17∶0.07，说明采用熔融法，利用甘油山榆酸酯、硬脂醇也能达到较好的缓释和漂浮效果。
实施例10 苦参素胃内滞留片每片量苦参素 300mg甘油山榆酸酯Comprital 888 ATO200mg
单硬脂酸甘油酯50mg乳糖 50mg碳酸氢钠 50mg枸橼酸56mg硬脂酸镁 20mg制备工艺将苦参素、甘油山榆酸酯、单硬脂酸甘油酯、枸橼酸、乳糖过60目均匀混合，置于80℃水浴中加热溶融，搅拌均匀，待30分钟后倾出冷却，过20目筛。整粒后外加碳酸氢钠、硬脂酸镁进行压片。释放度结果见图10。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，苦参素∶甘油山榆酸酯∶单硬脂酸甘油酯∶碳酸氢钠∶枸橼酸＝1∶0.67∶0.17∶0.17∶0.19，说明加入单硬脂酸甘油酯、碳酸氢钠、枸橼酸也能达到较好的缓释和漂浮效果。
实施例11 苦参素胃内滞留片每片量苦参素 300mg甘油山榆酸酯Comprital 888 ATO360mg鲸蜡醇 60mg乳糖 50mg聚乙烯吡咯烷酮 50mg碳酸氢钠 20mg硬脂酸镁 20mg5％HPMC(5cps)水溶液 适量制备工艺将苦参素、甘油山榆酸酯、硬脂酸、鲸蜡醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。释放度结果见图11。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，苦参素∶甘油山榆酸酯∶鲸蜡醇∶聚乙烯吡咯烷酮；碳酸氢钠＝1∶1.2∶0.2∶0.17∶0.07，说明鲸蜡醇也能达到较好的缓释和漂浮效果。
实施例12 苦参素缓释片每片量苦参素 300mg羟丙基甲基纤维素140mg乳糖50mg硬脂酸镁20mg5％PVP水溶液适量制备工艺将苦参素、羟丙基甲基纤维素乳糖按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图12。
释放度测定按《中国药典》2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取苦参素胃内滞留片，以1000ml人工胃液为溶剂，转速为每分钟100转，分别于1，2，3，4，8，12小时取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的人工胃液，所取样品立即滤过，取续滤液采用高效液相法进行测定。在实验过程中，可以发现苦参素胃内滞留片始终漂浮在人工胃液中，达到苦参素在胃液中的定位释放制剂。释放度结果见附图1-11。
下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据给狗服用以下三种不同剂量的药物来检测体内血浓水平。(i)上市销售的苦参素胶囊(江苏正大天晴制药有限公司)；(ii)自制的苦参素缓释片；(iii)本发明的苦参素胃内滞留片(实施例1)。
苦参素的血浓上市销售的苦参素胶囊血样取样点是0，0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3，4，6，8，10小时，见附图14。
苦参素缓释片血样取样点是0，0.5，1.0，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12小时，见附图15。
苦参素胃内滞留片血样取样点是0，0.5，1.0，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12，16小时，见附图16。
血样通过高效液相色谱法进行测定。
动物试验结果表明服用苦参素胶囊后血药浓度很快达到最高血药浓度，随后血药浓度迅速下降，于8小时基本检测不出。服用苦参素缓释片较苦参素胶囊而言，达峰时间变慢，峰浓度降低，但是苦参素在血中浓度于8小时基本检测不出。因为苦参素在肠道有代谢，而普通的苦参素缓释片大部分进入小肠段吸收，苦参素在小肠段大部分会被代谢，因此，口服苦参素缓释片会导致苦参素生物利用度的降低。而苦参素胃内滞留片由于片剂漂浮在胃液中，延迟苦参素进入小肠段，避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了苦参素的生物利用度。
权利要求
1.含有苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于含有漂浮材料或粘附材料。
2.根据权利要求1所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于还有发泡材料。
3.根据权利要求1、2其中任意一项所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于还有骨架材料。
4.根据权利要求1、2、3其中任意一项所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于加入漂浮材料为十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯；加入粘附材料为卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。
5.根据权利要求2、4其中任意一项所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，加入发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用。
6.根据权利要求3、4、5其中任意一项所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，加入辅助骨架材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂。
7.根据权利要求1至6其中任意一项所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸的比例为1∶0.1～4。
8.根据权利要求1至7其中任意一项所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂的比例为1∶0.1～4∶0.1～4。
9.根据权利要求1至8其中任意一项所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的比例为1∶0.1～4∶0.1～4∶0.01～1。
10.根据权利要求1至9之一所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，将苦参素、漂浮材料或者粘附材料以1∶0.1～4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将苦参素、漂浮材料或者粘附材料以1∶0.1～4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。
全文摘要
本发明涉及苦参素的胃内滞留控释给药制剂，通过加入密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等作为漂浮、粘附材料，可以添加适量的碳酸氢钠，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中，将苦参素制成胃内滞留控释给药制剂，从而避免苦参素进入小肠段被代谢，从而提高了药物的疗效。
文档编号A61P31/00GK1660085SQ20041001160
公开日2005年8月31日 申请日期2004年11月11日 优先权日2004年7月8日
发明者尹莉芳, 张陆勇 申请人:中国药科大学