专利名称：一种含维生素c钠的维生素c组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种安全的含维生素C钠的维生素C无菌粉针用固体组合物及其制备方法。更具体的说，本发明涉及一种含维生素C钠的维生素C无菌粉针用固体组合物，该组合物可控制维生素C粉针无菌溶解时产生的气体的量以及气压在临床使用上在可接受的安全范围内。
背景技术：
维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促进铁在肠内吸收，促使血脂下降，增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。
维生素C目前在临床上已得到广泛应用，其中维生素C注射液在危重病人的非肠道给药中的使用更是挽救了大量病人的生命。但维生素C注射液存在一个众所周知的缺点，即维生素C在水溶液状态下质量不稳定，容易变色和含量下降。
以固体形式存在的注射用维生素C制剂(如注射用粉针)在放置过程中的稳定性好于注射溶液。维生素C酸性强，其溶液pH值约2.16，由于注射剂pH值一般控制在4～9范围内(《药剂学》第四版，人民卫生出版社，2000233)，制备成注射剂形式药物时，必须将pH值调高到一个合适的范围内才能用药。另外维生素C在酸性溶液中比较稳定，在碱性溶液中易于氧化失效(《新编药物学》第15版，人民卫生出版社，2003630)，故pH值不宜高于7.0。对维生素C注射剂而言，更合适的范围包括按中国药典2000版二部或美国药典25版指的是注射液的pH值为5.0-7.0，按中国国家标准注射用维生素C粉针的pH值为4.5-7.0。因此为了使固体形式存在的维生素C在临床稀释使用时能达到合理的pH值，通常采用在在固体维生素C粉末中添加一定量的碱性调节剂。
由于氢氧化钠碱性太强，在药品生产的灌装等过程中，氢氧化钠粉末容易伤害生产人员以及损害设备，且其碱性太强，容易造成药物不稳定，因此目前常用的碱性调节剂基本上是药学上常用的碳酸盐。
市场上出现的注射用维生素C粉针目前基本上都是采用将不同的原材料直接无菌分装在西林瓶的方式进行生产的。如目前市场上常规的注射用维生素C粉针的生产方法是按每1g维生素C加入0.25g无水碳酸钠的比例，分别将几种不同的原材料混合后按剂量装入密闭的西林瓶中。
但是虽然通过添加碳酸钠粉末的制剂中维生素C的稳定性比注射液有所改善，但同时带来严重的配液困难和安全隐患市售注射用维生素C粉针用药前，医护人员需要在密闭的西林瓶中溶解该固体制剂。在溶解过程中，瓶内产生大量CO2气体，由于瓶内巨大压力的作用(以常用规格每10ml瓶含1g维生素C和0.25g无水碳酸钠为例，产生的CO2气体约为52ml，也即在瓶内至少增加5.2个大气压)，医护人员直接抽取药液时常因注射器活塞冲开而失败，或拔出针头时药液在反作用力作用下喷出注射器造成损失导致给药剂量不准。使用碳酸氢钠作为碱性调节剂会产生更多的气体和压力。
稀释时产生过量气体导致医护人员用药困难的问题自1995年产品上市以来一直无法解决。试图用空针头放气后再抽取药液的办法是违反无菌注射剂安全用药原则并且对病人健康有害由于负压作用药液抽取时会被与空针头相通的大气中细菌、微粒等污染，再者增加西林瓶胶塞穿刺次数会使药液中微粒增加。
因此目前仍需要寻找一种更好的注射用维生素C的制剂，它应同时满足储藏放置过程中维生素C性质稳定、制剂的使用安全方便的特点。
发明内容
通过试验研究比较，我们提供了一种全新组成的维生素C药物制剂。在该维生素C药物制剂中添加维生素C钠后，我们令人惊奇地发现，在同时含有维生素C钠和维生素C、而低含量/或不含碱性调节剂的固体组合物中，维生素C在可保持好的稳定性的同时而不会产生巨大气压，因而提供了一种更安全有效的注射用维生素C制剂。
一方面本申请提供了一种注射用无菌粉针组合物，其中含有维生素C钠和维生素C，维生素C钠与维生素C的重量比为99.8-0.2∶0.2-99.8，组合物中任选含有碱性调节剂，其中碱性调节剂的含量以组合物中存在的维生素C钠、维生素C、和碱性调节剂重量之和计算为0-15％，所述注射用无菌粉针组合物使用注射用溶剂溶解后溶液的pH值为4-7。组合物中维生素C钠与维生素C的重量比较好的为50-99.8∶0.2-50，更优选的为80-90∶10-20。
当组合物中不含碳酸钠或碳酸氢钠等物质时，维生素C注射剂在溶解时不产生气体，同时pH值也在安全范围内。因此通过添加维生素C钠可以完全避免制剂中使用任何碱性调节剂。
另一方面所属领域技术人员可以通过本发明的方法在制剂中添加部分碱性调节剂，碱性调节剂优选为碳酸钠或碳酸氢钠。其中碱性调节剂的含量以组合物中存在的维生素C钠、维生素C、和碱性调节剂重量之和计算不高于15％，优选含量不高于10％。高于15％的碱性调节剂导致溶液中产生过量的气体，不方便临床使用，这是本发明所要避免的。通过碱性调节剂的特定含量范围内，控制制剂中碱性调节剂、维生素C钠和维生素C的比例，可以同时达到稀释后的溶液的pH值仍在安全范围内，且维生素C注射剂溶解时产生少量气体，产生微量压力反而使医护人员抽取药液更为方便。本发明的所提供的同时含有维生素C钠和少量碳酸盐的制剂避免了现有制剂中因含有过量碳酸盐而导致是临床使用时因产生过量的气体而不方便使用的问题。
使用维生素C钠作为本发明中的制剂的一个重要组分是出人意外的，因为注射剂的制备中，还没有以维生素C钠作维生素C制剂pH调节剂的先例。
所属领域技术人员根据本发明提出的理论，可以通过本领域的任何手段调节制剂中维生素C、维生素C钠、无水碳酸钠、碳酸氢钠的比例而实现本发明，并且可根据本领域的常识在制剂中添加其它辅料组分，如氯化钠等人体可接受的常用辅料。
具体的本申请提供了一种注射用无菌粉针组合物，其中维生素C钠∶维生素C∶无水碳酸钠的重量比10-99.5∶0.5-80.5∶0-10.5，优选30-90∶0.5-60.5∶0-10.5。
所属领域技术人员可根据本领域的公知的常用技术手段制备本发明的组合物。本发明提供了两种制备注射用无菌粉针组合物的方法(1)该组合物可通过将药物制剂中各组分原料混合后直接分装到容器内获得，具体的所属领域技术人员可将各组分无菌固体粉碎过筛，充分混合均匀，按剂量无菌分装到无菌洁净粉针用瓶中，压塞、压盖即得；无菌室相对湿度最好按需要调节在50％或更低。(2)该组合物还可通过将药物制剂中各组分原料溶解后，灌装到容器内进行冷冻干燥，具体的所属领域技术人员可将各组分水中混合溶解、除热原及无菌过滤后，进行小瓶冻干(或大盘冻干后无菌分装制得)。
另一方面本发明提供了注射用无菌粉针组合物在生产用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述药物用于需要注射维生素C进行治疗的患者使用。
本发明中所涉及的维生素C、维生素C钠、无水碳酸钠及碳酸氢钠可从市场上方便购得药用级产品，可经无菌重结晶等常用方法无菌处理后使用。如维生素C钠可参照CN1116202A无菌重结晶。无菌维生素C钠也可以由维生素C和无机或有机钠盐在水溶液、水-醇混合溶液中成盐后结晶或冻干制得。维生素C钠及维生素C处理过程中应避免光照、氧化破坏及金属离子污染。维生素C、维生素C钠60℃减压干燥失重最好控制在不大于1％，不大于0.25％更好。
本发明所使用的无菌试剂可通过本领域技术人员熟知的各种方法获得，以下举例进行说明
无菌维生素C钠氮气保护下，200ml注射用水中室温加入89g维生素C、26.8g无水碳酸钠搅拌溶解，升温到50℃加入0.3g活性炭搅拌15min，保温过滤除炭，再经0.22μm无菌滤器保温过滤。少量注射用水洗滤层同法过滤。无菌条件下，滤液搅拌下加入无菌无水乙醇400ml，冷冻至-5～-10℃结晶，过滤，少量无菌冷无水乙醇洗涤，收集结晶40℃真空干燥至恒重，得76g白色无菌维生素C钠。
无菌维生素C110ml注射用水加热至80℃，氮气保护下，加入100g维生素C搅拌溶解，再加入0.3g活性炭搅拌15min，保温过滤除炭，再经0.22μm无菌滤器保温过滤。无菌条件下，滤液搅拌冷冻至0～-5℃结晶，过滤，少量无菌冷无水乙醇洗涤，收集结晶40℃真空干燥至恒重，得62.1g白色无菌维生素C。
无菌无水碳酸钠∶氮气保护下，250g无水碳酸钠溶于700mL90℃注射用水中，搅拌溶解，再加入0.75g活性炭搅拌15min，过滤除炭，再经0.22μm无菌滤器过滤。无菌条件下，滤液搅拌冷至室温后滴加3.5L无水乙醇，滴加完后室温搅拌结晶，过滤，用无水乙醇洗涤，于300℃左右干燥至恒重，得195g白色的无菌无水碳酸钠。
图1、测定样品产生气体量的装置下面的实施例将更为详细的说明本发明，但并非对本发明构成限制。
实施例pH值测定、制剂含量测定按中国国家药品标准WS-10001-(HD-0070)2002方法进行。
pH值测定将被测制品粉末0.5g，用新沸过的冷水10ml溶解后，依法(中国药典2000版二部附录IX B)测定其pH值。
产气量测定采用排液量气法室温测量被测样品用溶剂稀释时产生气体的体积，根据排出的液体的体积来确定气体的体积。被测制品去掉塑盖，室温下用注射器慢慢加入5ml注射用水溶解，通过针头将瓶内气体引出连接到图1装置的导管测定产气量。气体的体积等于排出的液体的体积减去注射用水体积。测体积辅助用的液体可用无水乙醇或轻质硅油等惰性液体。
溶液的颜色测定取制品粉末适量加水稀释成每1ml相当于含维生素C 50mg的溶液，照分光光度法(中国药典2000版二部附录IV A)，在420nm的波长处测定吸收度。
制品溶解及抽取药液于相当于1g维生素C的制品中迅速注入5ml注射用水并拔出针头，摇晃溶解。药液用10ml注射器抽取。
样品配制对比实施例1取分别过60目筛的100g维生素C、39.6g碳酸氢钠充分混合均匀。每瓶分装1.40g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。制剂中维生素C∶碳酸氢钠的重量比为71.6∶28.4。
对比实施例2取分别过60目筛的维生素C钠，每瓶分装1.12g(相当1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。
实施例1取分别过120目筛的99.5g维生素C钠、0.5g维生素C充分混合均匀。每瓶分装1.12g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠与维生素C的重量比为99.5∶0.5。
实施例2取分别过120目筛的99g维生素C钠、1g维生素C充分混合均匀。每瓶分装1.12g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠与维生素C的重量比为99∶1。
实施例3取分别过120目筛的98.2g维生素C钠、1.8g维生素C充分混合均匀。每瓶分装1.12g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠与维生素C的重量比为98.2∶1.8。
实施例4取分别过120目筛的95.7g维生素C钠、4.3g维生素C充分混合均匀。每瓶分装1.12g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠与维生素C的重量比为95.7∶4.3。
实施例5取分别过60目筛的88g维生素C钠、12g维生素C充分混合均匀。每瓶分装1.11g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠与维生素C的重量比为88∶12。
实施例6取分别过60目筛的84.7g维生素C钠、15.3g维生素C充分混合均匀。每瓶分装1.10g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠与维生素C的重量比为84.7∶15.3。
实施例7取分别过60目筛的78.6g维生素C钠、21.4g维生素C充分混合均匀。每瓶分装1.10g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠与维生素C的重量比为78.6∶21.4。
实施例8取分别过60目筛的71.4g维生素C钠、28.6g维生素C充分混合均匀。每瓶分装1.09g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠与维生素C的重量比为71.4∶28.6。
实施例9取分别过60目筛的50g维生素C钠、50g维生素C充分混合均匀。每瓶分装1.06g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠与维生素C的重量比为50∶50。
实施例10取分别过60目筛的70.1g维生素C钠、41.9g维生素C、无水碳酸钠6.3g充分混合均匀。每瓶分装1.14g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠、维生素C和无水碳酸钠的重量比为59.3∶35.4∶5.3。
实施例11取分别过60目筛的74.3g维生素C钠、34g维生素C、无水碳酸钠10.2g充分混合均匀。每瓶分装1.19g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠、维生素C和无水碳酸钠的重量比为62.7∶28.7∶8.6。
实施例12取分别过60目筛的31.4g维生素C钠、64.1g维生素C、无水碳酸钠10.7g充分混合均匀。每瓶分装1.15g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠、维生素C和无水碳酸钠的重量比为29.6∶60.3∶10.1。
实施例13取分别过60目筛的10g维生素C钠、85.5g维生素C、无水碳酸钠10.7g充分混合均匀。每瓶分装1.12g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠、维生素C和无水碳酸钠的重量比为9.4∶80.5∶10.1。
实施例14
取分别过120目筛的90g维生素C钠、8g维生素C、无水碳酸钠2g充分混合均匀。每瓶分装1.14g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C钠、维生素C和无水碳酸钠的重量比为90∶8∶2。
实施例15取分别过60目筛的维生素C钠70.1g、维生素C 41.9g、碳酸氢钠9.9g充分混合均匀。每瓶分装1.17g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C、维生素C钠和碳酸氢钠的重量比为57.5∶34.4∶8.1。
实施例16取分别过60目筛的70.1g维生素C钠、41.9g维生素C、无水碳酸钠5.0g、碳酸氢钠2.0g充分混合均匀。每瓶分装1.14g(相当于1g维生素C)，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。维生素C制剂中含维生素C、维生素C钠、无水碳酸钠和碳酸氢钠的重量比为58.9∶35.2∶4.2∶1.7。
实施例17将71.4g维生素C钠、28.6g维生素C(重量比为71.4∶28.6)于700ml注射用水溶解，补加注射用水至920ml。20ml管制西林瓶每瓶分装10ml(相当于含1g维生素C)。进箱，按如下方法进行冷冻干燥板温设置-50℃，制品入箱，待品温拉至-45℃以下，保温2小时。冷凝器制冷至-60℃以下，开启真空泵，干燥箱抽真空达10pa以下。加热板层控制样品温度低于-35℃至的冷冻部分消失，以5℃/小时升温至0℃，保温2小时，再以5℃/小时升温至30℃，保温20小时。确认干燥完全，充氮，箱内压塞，进气出箱。铝塑组合盖轧口。
实施例18比较市售维生素C粉针制剂与实施例中制品稀释后的溶液pH值和产气量，结果见表1。
表1、产气量和pH值比较
注市售样品的维生素C粉针制剂的每瓶中含维生素C 1g，无水碳酸钠0.25g，10ml模制西林瓶铝塑组合盖包装。
由上述结果可以看出不含维生素C钠的粉针样品产气量过高，不方便使用。
实施例19比较市售维生素C粉针制剂与实施例中制品溶解及抽取药液，结果见表2。
表2、溶解后抽取药液比较
由上述结果可以看出不含维生素C钠的粉针样品难以抽取药液，不方便使用。
实施例20按中国药典2000版二部有关方法要求进行60℃10天影响因素试验考察，比较市售维生素C制剂与实施例中制品稳定性，结果见表3。
表3、60℃10天影响因素试验溶液的颜色比较
420nm的波长处吸收度是中国药典2000版二部维生素C及维生素C注射液质量评价的重要指标，吸收度大则样品质量不好。
由表3结果可以看出，含维生素C钠但不含碱性调节剂的实施例制品比市售维生素C粉针制剂稳定性好。
在等摩尔的维生素C钠与维生素C具有相同的药理作用(见The Merck Index，10ed，p1230)，因此加入维生素C钠可减少维生素C的用量，而不影响制剂在稀释后活性成分维生素C的含量。但是如果使用维生素C钠完全代替维生素C(对比实施例2)导致样品溶解后的溶液的pH值为7.69，不符合标准。
通过联合使用维生素C钠和维生素C可以明显降低样品在稀释时的气体产出量，既可满足稀释后溶液pH的需要，又可控制稀释后溶液的产气量在一定的范围内，方便使用针头抽取溶液。
本发明中，“相当于”指的是活性成分以维生素C形式计算含量一样。
权利要求
1.一种注射用无菌粉针组合物，其中含有维生素C钠和维生素C，维生素C钠与维生素C的重量比为99.8-0.2∶0.2-99.8，组合物中任选含有碱性调节剂，其中碱性调节剂的含量以组合物中存在的维生素C钠、维生素C、和碱性调节剂重量之和计算为0-15％，所述注射用无菌粉针组合物使用注射用溶剂溶解后溶液的pH值为4-7。
2.如权利要求1所述的注射用无菌粉针组合物，其中维生素C钠与维生素C的重量比为50-99.8∶0.2-50。
3.如权利要求2所述的注射用无菌粉针组合物，其中维生素C钠与维生素C的重量比为80-90∶10-20。
4.如权利要求1-3任意一项权利要求所述的无菌注射用粉针组合物，其中所述碱性调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。
5.如权利要求1-3任意一项权利要求所述的注射用无菌粉针组合物，其中碱性调节剂的含量为0-10.0％。
6.如权利要求1所述的注射用无菌粉针组合物，其中维生素C钠∶维生素C∶碱性调节剂的重量比10-99.5∶0.5-80.5∶0-10.5。
7.如权利要求6所述的注射用无菌粉针组合物，其中维生素C钠∶维生素C∶碱性调节剂的重量比30-90.0∶5-60.5∶0-10.5。
8.权利要求1-7所述的注射用无菌粉针组合物的制备方法，其特征在于将药物制剂中各组分原料混合后直接分装到容器内。
9.权利要求1-7所述的注射用无菌粉针组合物的制备方法，其特征在于将药物制剂中各组分原料溶解后，灌装到容器内进行冷冻干燥。
10.权利要求1-7所述的注射用无菌粉针组合物在生产用于预防或治疗疾病的药物中的应用，所述药物用于需要注射维生素C进行治疗的患者使用。
全文摘要
一种注射用无菌粉针组合物，其中含有维生素C钠和维生素C，组合物中任选含有碱性调节剂，其中碱性调节剂的含量以组合物中存在的维生素C钠、维生素C、和碱性调节剂重量之和计算为0－15％，该组合物可显著改善维生素C粉针的用药安全性。
文档编号A61K31/375GK1689564SQ20041003395
公开日2005年11月2日 申请日期2004年4月21日 优先权日2004年4月21日
发明者陈定, 刘烽, 戴俊东 申请人:北京京卫信康医药科技发展有限公司