专利名称：中和/或低分子量硫酸软骨素的粉针制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种硫酸软骨素的粉针制剂，特别涉及一种平均分子量在2,000-30,000道尔顿范围内的硫酸软骨素的粉针制剂。
背景技术：
硫酸软骨素是一种以猪、牛、羊等动物的软骨组织和鲨鱼等水产品的软骨为原材料，利用生化提取工艺技术制得的大分子的酸性粘多糖类。硫酸软骨素的钠盐、钾盐、钙盐、锌盐等广泛应用于医药、保健产品、食品、化妆品、宠物饲料等。硫酸软骨素具有多种生理功能，在维持组织和免疫机能上起着重要作用，可以用于防治关节炎、防治冠心病、治疗偏头痛等神经性疼痛、改善老年性关节功能退化等，尤其是在防治关节炎方面的效果显著。硫酸软骨素可以和氨基葡萄糖、抗坏血酸锰等药物联用，起到良好的防治关节炎的作用。
硫酸软骨素产品通常是以一种平均分子量约40,000-50,000道尔顿的水溶性聚合物形式存在，其中，硫酸以醚键连接在重复结合起来的二糖上。硫酸软骨素产品通常为硫酸软骨素A和硫酸软骨素C这两种主要构型的混合物。普通的硫酸软骨素存在分子量波动大、生物利用度低、疗效不稳定等缺点。例如，《国家药品标准》WS-10001-(HD-0892)-2002、WS-10001-(HD-0893)-2002中收载的硫酸软骨素和《国家药品标准》WS-10001-(HD-0894)-2002、WS-10001-(HD-0895)-2002中收载的硫酸软骨素A钠，均为用于降血脂的注射剂，其重均分子量范围为35,000-50,000。
但硫酸软骨素的生物活性随分子量不同而各异，其药理活性与分子量有着密切的关系。普通的硫酸软骨素由于分子量波动大，因而生物利用度低、疗效不稳定。美国专利US3,405,120中披露了当硫酸软骨素的平均分子量在2,000-6,000道尔顿时，其药理活性最强，对防治动脉粥样硬化、风湿性炎症和伤口愈合等方面具有更好的疗效。低分子量的硫酸软骨素比普通分子量的硫酸软骨素具有更好的临床疗效。
本发明的发明人在申请号为CN03114375.X和03152772.8的专利申请中，针对软骨素的分子量不明确导致的口服吸收差、生物利用度低、疗效不稳定等缺点做了改进，提出了一种制备中和/或低分子量硫酸软骨素的方法，该方法包括酸解、超滤膜分离、钠滤膜浓缩等步骤，可以制得平均分子量在2,000-30,000道尔顿的硫酸软骨素。
本发明的发明人在申请号为CN 03114374.1的专利申请中则公开了一种低分子量硫酸软骨素注射剂及其制备方法。该注射剂是以低分子量硫酸软骨素为主药的灭菌水溶液。但是，考虑到在注射液中硫酸软骨素容易发生变质等现象，从而影响药物的质量，并可能导致用药过程中的不良反应。
因此，有必要研制中和/或低分子量硫酸软骨素的粉针，这种粉针剂型可以大大提高保质期限，从而彻底地解决其在贮运过程中所产生的变质或降低功效的隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种平均分子量在2,000-30,000道尔顿范围内的硫酸软骨素的粉针制剂。
在本发明的中和/或低分子量硫酸软骨素粉针制剂中，所含的中分子量硫酸软骨素是平均分子量在10,000-30,000道尔顿，所含的低分子量硫酸软骨素的平均分子量是2,000-10,000道尔顿，优选为2,000-8,000道尔顿；中和/或低分子量的硫酸软骨素可以选自于中和/或低分子量的硫酸软骨素A、硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素A的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软骨素A的锌盐、硫酸软骨素A的铁盐、硫酸软骨素A的镁盐、硫酸软骨素A的铝盐、硫酸软骨素C、硫酸软骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐、硫酸软骨素C的钙盐、硫酸软骨素C的锌盐、硫酸软骨素C的铁盐、硫酸软骨素C的镁盐和硫酸软骨素C中的一种或几种；而且，本发明的粉针制剂中还可以含有粉针制剂中能够接受的辅料。
优选地，上述的中和/或低分子量硫酸软骨素是选自于硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素A的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐和硫酸软骨素C的钙盐中的一种或几种；更优选地，是选自于硫酸软骨素A的钠盐和硫酸软骨素C的钠盐中的一种或几种。
本发明的中和/或低分子量硫酸软骨素粉针制剂中，既可以只含有平均分子量在10,000-30,000道尔顿之间的中分子量硫酸软骨素，也可以只含有平均分子量在2,000-10,000道尔顿之间的低分子量硫酸软骨素，当然，也可以同时含有中分子量硫酸软骨素和低分子量硫酸软骨素。
上述的中和/或低分子量硫酸软骨素粉针制剂可以包括中和/或低分子量的硫酸软骨素B等对发挥药效没有太大作用但不会产生毒副作用的物质，优选不含此类物质。
本发明的中和/或低分子量硫酸软骨素粉针制剂中，除中和/或低分子量硫酸软骨素本身外，可以只含有粉针制剂中可以接受的辅料，也可以还含有起辅助治疗效果的其他药物；采用的辅料可以为填充剂(或叫成形剂、赋形剂)和/或等渗调节剂。
根据具体的配方，可以加入不同的辅料，例如填充剂、抗氧剂、增溶剂、局麻剂、缓冲剂等。填充剂既可以是甘露醇、果糖、乳糖、核糖、阿糖、葡萄糖等单糖，也可以是单糖的衍生物等；用于静脉注射的粉针可以加入等渗调节剂，等渗调节剂可以选自于氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷中的一种或几种物质；配方中含有对血管有刺激的物质，可以加入局麻剂；粉针制剂中还可以含有易氧化的物质作抗氧剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等。
在本发明粉针制剂中，可以添加的、对治疗起辅助作用的药物例如氯化钠、葡萄糖等。
本发明的粉针制剂既可以是经过冷冻干燥的工序制备，也可以是注射用原料粉末在无菌操作条件下分装于灭菌容器内密封而成的粉针制剂。
由于本发明粉针制剂中所采用的硫酸软骨素是中和/或低分子量的硫酸软骨素，其分子量明显低于硫酸软骨素的国家标准，因而克服了普通的硫酸软骨素产品的分子量波动大的缺点，具有更显著的药理作用，更利于人体吸收；而且粉针制剂可以大大提高保质期限，从而彻底地解决在贮运过程中所产生的变质或降低功效的隐患。
本发明粉针制剂中所使用的中和/或低分子量硫酸软骨素可采用包括酸水解、碱中和、分离、超滤、纳滤等工序的方法予以制备，硫酸软骨素分子量能稳定地控制在中、低分子量的范围内(平均分子量2,000-30,000道尔顿)。具体地讲，本发明的粉针制剂中所使用的中和/或低分子量硫酸软骨素可采用如下步骤的方法制备(1)将普通分子量的硫酸软骨素进行酸水解；(2)上述酸水解后的产物进行碱中和，调节至pH＝8-11的碱性条件下，然后进行离心分离，除去杂蛋白的沉淀；(3)将上述步骤(2)所得的上清液调pH至中性，然后进行超滤，截留除去大分子量的硫酸软骨素和杂质；(4)将步骤(3)所得的滤液进行纳滤浓缩，脱除无机盐和小分子杂质。
本发明的冻干型粉针制剂可以采用如下步骤的方法制备(1)称取配方量的中和/或低分子量硫酸软骨素钠盐以及填充剂；(2)加入适量的注射用水使之充分溶解；(3)加入0.1％-0.5％的活性炭，煮沸数分钟至数十分钟，过滤脱碳；(4)将在步骤(3)得到的溶液用微孔滤膜过滤；(5)将中和/或低分子量硫酸软骨素钠盐溶液灌装至管制玻瓶中；(6)置冷冻干燥机内，经过预冻、反复冷冻升华、再干燥工艺过程，即得中和/或低分子量硫酸软骨素钠盐的冻干粉针。
以下结合实施例，来进一步说明本发明，但本发明不局限于这些实施例，任何在本发明基本精神上的改进或替代，仍属于本发明权利要求书中所要求保护的范围。
具体实施例方式
实施例1本实施例所用的配方为平均分子量为8,000的低分子量硫酸软骨素钠盐3,000g注射用甘露醇 1,500g注射用水 加至300,000mL本实施例采用制备步骤如下(1)称取配方量的低分子量硫酸软骨素钠盐和注射用甘露醇；(2)溶解于注射用水中；
(3)加入0.2％的活性炭，煮沸5分钟，过滤脱碳；(4)将在步骤(4)得到的溶液用0.22μm微孔滤膜过滤；(5)将3mL滤液灌装于10mL管制玻瓶中；(6)冻干燥，封口，贴标签，包装，质检，得到低分子量硫酸软骨素钠盐注射用冻干粉针。
实施例2本实施例所用的配方为平均分子量为12,000的中分子量硫酸软骨素钾盐 3,000g注射用氯化钠2,700g注射用水 加至300,000mL本实施例的方法基本上与实施例1的方法相同，只是在步骤(1)中称取配方量的中分子量硫酸软骨素钾盐，填充剂氯化钠；最终制得中分子量硫酸软骨素钾盐的静脉注射用冻干粉针。
实施例3本实施例所用的配方为平均分子量为6,000的低分子量硫酸软骨素钙盐 1,000g本实施例采用的制备步骤如下(1)将500mg低分子量硫酸软骨素钙盐分装于10mL管制玻瓶中；(2)封口，贴标签，包装，质检，得到低分子量硫酸软骨素钙盐注射用粉针。
实施例4本实施例所用的配方为平均分子量为16,000的中分子量硫酸软骨素锌盐 5,000g本实施例采用的制备方法与实施例3的方法基本上相同，得到中分子量硫酸软骨素锌盐的肌肉注射用粉针。
权利要求
1.一种中和/或低分子量硫酸软骨素的粉针制剂，所述的中分子量硫酸软骨素是平均分子量在10,000-30,000道尔顿范围内的硫酸软骨素，所述的低分子量硫酸软骨素是平均分子量2,000-10,000道尔顿范围内的硫酸软骨素；所述的中和/或低分子量硫酸软骨素是经过酸水解、碱中和、超滤、纳滤的工序制备的，其特征在于，所述的中和/或低分子量硫酸软骨素是选自于中和/或低分子量的硫酸软骨素A、硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素A的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软骨素A的锌盐、硫酸软骨素A的铁盐、硫酸软骨素A的镁盐、硫酸软骨素A的铝盐、硫酸软骨素C、硫酸软骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐、硫酸软骨素C的钙盐、硫酸软骨素C的锌盐、硫酸软骨素C的铁盐、硫酸软骨素C的镁盐和硫酸软骨素C中的一种或几种；所述的粉针制剂中含有粉针制剂中药学上能够接受的辅料。
2.如权利要求1所述的粉针制剂，其特征在于，所述的中和/或低分子量硫酸软骨素是选自于中和/或低分子量的硫酸软骨素A的钠盐、硫酸软骨素A的钾盐、硫酸软骨素A的钙盐、硫酸软骨素C的钠盐、硫酸软骨素C的钾盐和硫酸软骨素C的钙盐中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的粉针制剂，其特征在于，所述的粉针制剂中只含有低分子量硫酸软骨素或者只含有中分子量硫酸软骨素。
4.如权利要求1所述的粉针制剂，其特征在于，所述的粉针制剂中同时含有低分子量硫酸软骨素和中分子量硫酸软骨素。
5.如权利要求1所述的粉针制剂，其特征在于，所述的辅料为填充剂和/或等渗调节剂。
6.如权利要求5所述的粉针制剂，其特征在于，所述的填充剂是单糖、单糖的衍生物中的一种或几种；所述的单糖是选自于甘露醇、果糖、乳糖、核糖、阿糖和葡萄糖中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的粉针制剂，其特征在于，所述的粉针制剂中还含有对治疗起辅助作用的药物。
8.如权利要求7所述的粉针制剂，其特征在于，所述的对治疗起辅助作用的药物选自于氯化钠、葡萄糖、氨基葡萄糖、氨基葡萄糖的药用盐、抗坏血酸锰、维生素C和维生素B12中的一种或几种。
9.如权利要求8所述的粉针制剂，其特征在于，所述的氨基葡萄糖的药用盐是其硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐、碘化盐中的一种或几种。
10.如权利要求1所述的粉针制剂，其特征在于，所述的粉针制剂是冻干粉针或粉末粉针。
全文摘要
本发明公开了一种中和/或低分子量硫酸软骨素的粉针制剂，该粉针制剂中所采用的硫酸软骨素的平均分子量在2,000－30,000道尔顿范围内，可以是中和/或低分子量的硫酸软骨素A、C或两者的药用盐，而且，粉针制剂中还可以含有药学上能够接受的辅料。由于本发明的粉针制剂中的中和/或低分子量硫酸软骨素分子量明显低于硫酸软骨素的国家标准，因而克服了普通的硫酸软骨素产品的分子量波动大的缺点，具有更显著的药理作用，更利于人体吸收，而且这种粉针剂型可以大大提高保质期限，从而彻底地解决其在贮运过程中所产生的变质或降低功效的隐患。
文档编号A61P19/02GK1562072SQ20041003675
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月29日 优先权日2003年5月7日
发明者汤毅 申请人:汤毅