专利名称：含海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统及其制备方法
技术领域：
本发明属于药品技术领域，是一种含海藻糖(英文trehalose)和透明质酸(英文hyaluronic acid，又称玻璃酸)的烧伤(burn)用药传递系统(delivery system)及其制备方法。
背景技术：
烧伤(burn)是指由热能、化学物质、电能以及放射线等所致的组织损伤，主要指皮肤、黏膜、软组织，深部包括骨骼、内脏等的损伤。其中热能，包括热液(水、汤、油等)、蒸气、高温气体、火焰、炽热金属等所引起的损害，称为热伤(thermal injury)；而将热液和蒸气所致的热伤，称为烫伤(scald)，故烧伤包括热伤(含烫伤)、化学烧伤(chemical burn)、电烧伤(electric burn)和放射性烧伤(ratiation burn)。烧伤在人们生活中极为常见，据估计，我国烧伤年发病率约为2％，即每年约有2000多万人遭受不同程度的烧伤。烧伤严重威胁着人类的健康，其可破坏皮肤屏障功能，除引起局部组织结构损伤外，同时还导致局部代谢和功能等一系列的变化，如局部变性、坏死组织产生多种蛋白酶和炎性介质等物质可引起创面感染、体液外渗、引发败血症、休克等，甚至危及生命。不仅如此，创面愈合后的瘢痕还给患者带来了心理上和精神上的痛苦。
因此，人们对防治烧伤的产品给予了很大的希望。目前临床上治疗烧伤的局部外用药物有多种，主要是抗菌的外用药，诸如金属盐类、抗生素类及磺胺类制剂等。但这些药物存在很多不足，例如药物不能快速缓解疼痛、药物刺激性大、不良反应大、对预后瘢痕束手无策等，另外，创面的干燥常导致结痂的形成，严重影响药物的吸收，甚至加重病情。例如0.5％的硝酸银在创面湿敷，可缓解疼痛，但不能穿透结痂；1％硝酸嘧啶银乳膏可少量渗入结痂，但易引起白细胞降低等不良反应。使药物在发挥疗效的同时，尽可能避免上述不足的最可行的解决办法就是创新烧伤用药的传递系统(delivery system)，使传递系统同时具备以下特点一方面能从根本上提高创面细胞的抗干燥能力，使创面始终保持新鲜和生理性湿润、利于药物的吸收和药效的发挥；另一方面能缓解疼痛、减少感染、加速创面愈合、减少瘢痕形成等。目前的烧伤用药传递系统多局限于如何提高药物的吸收上，还没有很好的办法同时解决上述问题。
海藻糖广泛存在于整个生物界，包括细菌、真菌、昆虫、其它植物及动物，其对生物分子有特殊的保护作用。
抗干燥特性(“水替代”作用)海藻糖是一种在脱水作用中起关键保护作用的双糖，它能使许多生物在异常条件下，如高温、脱水、冷冻、干燥时仍能保持原有活性，提高细胞的抗干燥能力。而实验中的透明质酸和纤维素醚类化合物等均未表现出抗干燥的特性。
稳定生物膜的作用人的皮肤、细胞膜等均为生物膜，海藻糖可通过降低相变温度，使在脱水条件下的膜脂仍处于液晶状态，从而起到保护生物膜的作用。
对蛋白质等生物分子的保护作用海藻糖对脱水干燥的生命物质有明显的保护作用，即使在极度干燥等恶劣环境中，其还能很好地稳定蛋白质等生物分子，使其不受破坏。
制剂稳定剂和保鲜剂的作用海藻糖作为制剂稳定剂和保鲜剂已有广泛应用，这是其它糖类物质所不能比拟的。
由上可以看出，海藻糖可进入细胞内，直接作用于细胞，发挥其独特的水替代应激因子作用，提高细胞的抗干燥、抗冷冻等恶劣环境的能力，从而提高细胞适应环境的能力，保持细胞的新鲜与活力；可维持生物膜、蛋白质等生物分子及受损组织的稳定，减轻药物对创面组织的毒性及全身毒性；可作为制剂的稳定剂和产品的保鲜剂，用以延长保质期；具有良好的生物相容性等。
透明质酸(英文hyaluronic acid，又称玻璃酸)天然存在于人体，透明质酸多以其钠盐即透明质酸钠(英文sodium hyaluronate)的形式存在和应用。本发明所涉及的透明质酸，包括透明质酸的盐，即透明质酸钠或其它透明质酸的盐。透明质酸基本为一化学惰性物质，其具有独特的黏弹性和非牛顿流体的特性，并具有重要的药理作用和生理功能。
智能保湿作用透明质酸被称为理想的天然保湿因子，其分子中的羧基和其它极性基团可以与水形成氢键而结合大量的水。而且，透明质酸还可根据环境的湿度，自动调节吸水量。这种智能保湿作用可使创面保持适宜湿度。
润滑作用透明质酸溶液具有良好的黏弹性，在低撞击频率即低切变速率下，溶液呈黏性，可减少组织间的摩擦，在高撞击频率即高切变速率下，溶液呈弹性，可避免组织损伤。
修复、促进愈合作用透明质酸是创伤无瘢痕修复中不可或缺的物质，其可抑制炎症反应，加速愈合，修复损伤。
增黏作用在一定范围内药物的生物利用度与药液的黏度呈正相关，保持适当的黏度是药物发挥高效作用的重要前提。透明质酸作为天然的生物大分子黏多糖，可提高制剂的黏度，从而延长药物在创面的存留时间。
生物黏附性透明质酸与其它高分子聚合物相比，相同的溶液黏度甚至较低的黏度却能使药物获得较高的生物利用度，其原因在于透明质酸与黏蛋白相互作用、生物黏附，从而延缓药物的消除。
铺展润湿能力透明质酸作为一种黏多糖，在增加药物黏度的同时，还可使药液在创面均匀地铺展，增强药物的作用。
缓释作用透明质酸具有使药物缓释的作用，是由其分子特异性所决定的。药物可通过非共价键方式镶嵌在透明质酸的大分子网状结构中，透明质酸分子犹如一个动态的分子筛，连同药物较长时间附着于创面。
缓解疼痛作用透明质酸可掩盖疼痛受体，缓解创面部位的疼痛。
由上可以看出透明质酸是人体固有的一种成分，其可作用于细胞间隙和结缔组织，提高补水、保湿、润滑等作用，改善细胞的生存环境，可使创面组织始终保持生理性湿润；具有抗炎和缓解疼痛的作用；可通过其增黏、生物黏附、铺展润湿、缓释作用和良好的生物相容性，延长药物在创面的存留时间，提高药物的生物利用度，减小药物的毒副作用，降低药物的刺激性等。
发明内容
本发明提供了一种新型的可用于烧伤的药物传递系统，该系统的主要成分是海藻糖和透明质酸。该传递系统不仅具有了海藻糖抗干燥、生物保鲜等的特性，而且同时具有透明质酸智能保湿、抗炎、缓解疼痛、加速无瘢痕愈合等特点，两者联合应用，互补增效，弥补了目前烧伤用药传递系统的不足，具有明显的优势，为一种理想的新型烧伤用药传递系统。
本发明的目的是提供一种新型的烧伤用药传递系统，其特征在于该烧伤用药传递系统中含有海藻糖和透明质酸。
本发明烧伤用药传递系统的配方及用药范围是以100毫升或100克烧伤用药传递系统计，其中海藻糖0.01～80克，透明质酸0.01～80克，烧伤用药活性成分和常规的药用制剂辅料适量。
在本发明烧伤用药传递系统加入烧伤用药活性成分，可用于传递活性成分，用于治疗烧伤及减少愈合瘢痕的形成等。其中烧伤用药活性成分包括抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、局部麻醉药、消毒防腐药、软化瘢痕药、促进愈合药、基因工程药或其它活性成分等。抗微生物药中的抗生素类药如莫匹罗星、两性霉素B、杆菌肽、硫酸新霉素等；抗微生物药中的喹诺酮类药如依诺沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、培氟沙星等；抗微生物药中的磺胺类药如磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌等；抗微生物药中的硝基咪唑类药可以为甲硝唑、替硝唑等；抗微生物药中的抗病毒类药如阿昔洛韦、利巴韦林等；抗微生物药中的抗真菌类药如布替萘芬、特比萘芬、氟康唑等；非甾体消炎药如双氯芬酸钠、吡罗昔康等；肾上腺皮质激素类药如地塞米松、氢化可的松、曲安奈德等；抗变态反应药如色甘酸钠等；血管收缩药如去甲肾上腺素、盐酸塞洛唑啉、茚咪唑啉、盐酸麻黄碱等；局部麻醉药如盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等；消毒防腐药如硫酸锌、聚维酮碘、甲紫、氯己定、苯扎溴铵、硼砂等；软化瘢痕药如肝素、低分子肝素等；促进愈合药如尿囊素、壳聚糖及其衍生物、硫酸软骨素等；基因工程药如碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子等；其它活性成分如氨基酸类、肽类、磷脂、维生素类以及多种中药等。
本发明传递系统不添加其它活性成分，其基本构成也可直接用于烧伤的治疗及减少愈后瘢痕的形成等。
本发明海藻糖是指任何来源的海藻糖，包括由植物、动物组织提取分离而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得，等。本发明海藻糖是指任何存在形式的海藻糖，包括不含结晶水的海藻糖和含结晶水的海藻糖，等。
本发明透明质酸是指任何来源的透明质酸，包括由动物组织提取分离而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得，等。本发明透明质酸包括透明质酸及其盐如透明质酸钠(又称玻璃酸钠)、透明质酸锌(又称玻璃酸锌)等。本发明透明质酸是指任何相对分子质量大小的透明质酸。
本发明烧伤用药传递系统可根据需要制备成任何适合烧伤治疗的剂型，包括液体制剂(liquid preparation)，例如溶液剂(solution)、混悬剂(suspension)、乳剂(emulsion)；固体制剂(solid preparation)，例如散剂(powder)、膜剂(pillicle)；凝胶剂(gel)；软膏剂(ointment)；硬膏剂(plaster)；乳膏剂(cream，俗称霜剂)、糊剂(paste)、脂质体(liposome)等。
本发明烧伤用药传递系统的制备方法为如果配方中所有成分均溶于水，按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和透明质酸置入适量水中，使其溶解后备用；取药剂辅料适量溶解，根据需要，可加入烧伤用药活性成分适量溶解，溶解液冷却后，加入海藻糖和透明质酸溶液，然后补加纯化水至体积，得到含海藻糖和透明质酸的溶液剂或凝胶剂等剂型，分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统。
本发明烧伤用药传递系统的制备方法为如果配方中有水不溶性成分，按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和透明质酸以及其它成分(可包括烧伤用药活性成分)，按常规制备混悬剂、乳剂等液体制剂或软膏剂或硬膏剂等剂型的方法进行配制，得到相关剂型，过滤除菌或干热灭菌或湿热灭菌或化学灭菌，分装后封口，即得本发明烧伤用药传递系统。
发明烧伤用药传递系统的制备方法为如果制成散剂等固体制剂，按本发明的配方及用量，将海藻糖和透明质酸以及其它成分(可包括烧伤用药活性成分)按常规粉碎过筛或乳化干燥等方法，得到散剂等固体制剂，干热灭菌或化学灭菌后分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统。
含海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统具有以下显著优势①海藻糖作为生物保鲜剂，可进入细胞内，直接作用于细胞，发挥其独特的水替代应激因子作用，提高细胞的抗干燥、抗冷冻能力，从而提高细胞适应环境的能力，使细胞始终保持新鲜活力；可维持生物膜、蛋白质等生物分子及创面组织的稳定，减轻药物对创面组织的毒性及全身毒性；可作为制剂的稳定剂和产品的保鲜剂，用以延长保质期；其具有良好的生物相容性等。②透明质酸作为智能保湿剂，可作用于细胞间隙和结缔组织，提高补水、保湿、润滑等作用，改善细胞的生存环境；作为创面无瘢痕愈合的重要成分，透明质酸可促进创面的无瘢痕愈合；透明质酸具有抗炎作用，并可掩盖疼痛受体，减轻创面疼痛；还可通过其增黏、生物黏附、铺展润湿和缓释作用和良好的生物相容性，延长药物在创面的存留时间，提高药物的生物利用度，减小药物的毒副作用，降低药物的刺激性等。③海藻糖和透明质酸联合使用，生物保鲜、智能保湿、祛腐生肌，从而起到相互补充和相互增效的目的；用于烧伤用药传递系统，可显著提高创面组织对抗外部干燥、冷冻等恶劣环境的能力；为创面提供生理性湿润的环境；可在创面形成保护膜，有效的封闭、覆盖、保护创面，防止体液外渗，抑制细菌入侵感染，促进肉芽组织生长及创面愈合，可使皮肤不留或少留瘢痕；利于创面的愈合；利于药物的吸收；延长药物的保质期；延长药物在创面的存留时间，提高药物的生物利用度，起到长效和缓释作用；并可减小药物的毒副作用；降低药物的刺激性。④海藻糖为化学惰性物质，透明质酸基本为化学惰性物质，几乎可用于各种治疗烧伤用药活性成分的传递，用于防治烧伤及减少愈后瘢痕的形成等。
图1为海藻糖的分子结构，海藻糖(英文trehalose)的分子是由两个葡萄糖分子通过半缩醛羟基缩合而成。海藻糖最常见的是二水合晶体，其失去结晶水，则变为无水晶体。不论是以何种形式存在的海藻糖，其理化性质都很稳定，为化学惰性物质。
图2为透明质酸的分子结构，是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的直链黏多糖。
具体实施例方式本发明实施例1(一种可用于烧伤的乳膏剂)本发明烧伤用药传递系统，以100克计，海藻糖6.5克，透明质酸钠1.5克，磺胺嘧啶银2.0克，十六醇9克，液体石蜡6克、白凡士林14克、十二烷基硫酸钠1g，甘油适量，氯化钠适量，羟苯乙酯适量，其余为纯化水。按常规方法制成乳膏。
本发明实施例2(一种可用于烧伤的溶液剂)本发明烧伤用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.5克，透明质酸钠0.30克，氯化钠0.70克，羟苯乙酯适量，其余为纯化水。按常规方法配制成溶液。
本发明实施例3((一种可用于烧伤的溶液剂)本发明烧伤用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.5克，透明质酸钠0.10克，两性霉素B3克，氯化钠适量，其余为纯化水。按常规方法配制成溶液。
本发明实施例4(一种可用于烧伤的溶液剂)
本发明烧伤用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.5克，透明质酸钠0.10克，聚维酮碘5克，氯化钠适量，其余为纯化水。按常规方法配制成溶液。
本发明实施例5(一种可用于烧伤的脂质体混悬液)本发明烧伤用药传递系统，以100毫升计，海藻糖1.5克，透明质酸钠0.10克，卵磷脂1.0克，维生素E0.5克，氯化钠适量，抑菌剂适量，其余为纯化水。按常规方法制成脂质体混悬液。
本发明实施例6(一种可用于烧伤的散剂)本发明烧伤用药传递系统，以100克计，海藻糖20.0克，透明质酸钠20.0克，氯己定0.05克，其余为脱乙酰甲壳质。按常规方法制成散剂。
本发明实施例7(一种可用于烧伤的凝胶剂)本发明烧伤用药传递系统，以100克计，海藻糖5.0克，透明质酸钠1.0克，吡罗昔康0.5克，卡波姆0.5克，三乙醇胺适量，抑菌剂适量，其余为纯化水。按常规方法制成凝胶。
本发明实施例8(一种可用于烧伤的凝胶剂)本发明烧伤用药传递系统，以100克计，海藻糖5.0克，透明质酸钠0.3克，低分子肝素30000IU，卡波姆0.8克，三乙醇胺适量，抑菌剂适量，其余为纯化水。按常规方法制成凝胶。
本发明实施例9(一种可用于烧伤的凝胶剂)本发明烧伤用药传递系统，以100克计，海藻糖2.0克，透明质酸钠0.05克，重组人表皮生长因子1.2mg，卡波姆2.00克，甘油5.00克，三乙醇胺适量，抑菌剂适量，其余为纯化水。按常规方法制成凝胶。
本发明实施例10(一种可用于烧伤的软膏剂)本发明烧伤用药传递系统，以100克计，海藻糖5.0克，透明质酸钠1.0克，莫匹罗星2克，聚乙二醇适量，硬脂醇，白矿脂适量，抑菌剂适量，其余为纯化水。按常规方法制成软膏。
本发明实施例11(一种可用于烧伤的软膏剂)本发明烧伤用药传递系统，以100克计，海藻糖5.0克，透明质酸钠1.0克，新霉素200000u，杆菌肽25 000u，丙二醇适量，硬脂醇适量，白矿脂适量，抑菌剂适量，其余为纯化水。按常规方法制成软膏。
本发明实施例12(一种可用于烧伤的软膏剂)
本发明烧伤用药传递系统，以100克计，海藻糖5.0克，透明质酸钠1.0克，盐酸洛美沙星0.3克，单硬脂酸甘油酯适量，石蜡适量，液体石蜡适量，聚山梨酯80适量，抑菌剂适量，其余为纯化水。按常规方法制成软膏。
本发明试验研究数据二度烧伤患者120例，进行随机临床试验。治疗组患者(60例)给予本发明实施例1涂布，用无菌纱布包扎或暴露，2次/d。对照组60例)给予磺胺嘧啶银糊剂湿敷治疗，2次/d。用药前，治疗组和对照组均以苯扎溴铵溶液清洁消毒创面。疗效评价采用自身对照法，评价标准按治愈、好转、无效3级标准评定。治愈创面愈合90％以上；无需植皮。好转创面愈合70％～90％；无全身症状化验结果无重要项目异常。无效创面愈合50％以下或未愈；并发症(如败血症)等未好转；多处创面瘢痕形成，影响功能还需植皮。实验结果见表1。
表1 本发明实施例1对二度烧伤的疗效评价
由此可见，本发明实施例1较普通的制剂，可显著提高疗效，这主要归功于海藻糖和透明质酸的传递系统。
权利要求
1.一种含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于以100毫升或100克该烧伤用药传递系统计，含海藻糖0.01~80克，透明质酸0.01~80克，烧伤用药活性成分和常规药用制剂辅料适量。
2.一种如权利要求1所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含烧伤用药活性成分为抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、血管收缩药、局部麻醉药、消毒防腐药、软化瘢痕药、促进愈合药和基因工程药。
3.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含抗微生物药中的抗生素类药为莫匹罗星、两性霉素B、杆菌肽和硫酸新霉素。
4.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含抗微生物药中的喹诺酮类药为依诺沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星和培氟沙星。
5.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含抗微生物药中的磺胺类药为磺胺嘧啶银和磺胺嘧啶锌。
6.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含抗微生物药中的硝基咪唑类药为甲硝唑和替硝唑。
7.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含抗微生物药中的抗病毒类药为阿昔洛韦和利巴韦林。
8.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含抗微生物药中的抗真菌类药为布替萘芬、特比萘芬和氟康唑。
9.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含非甾体消炎药为双氯芬酸钠和吡罗昔康。
10.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含肾上腺皮质激素类药为地塞米松、氢化可的松和曲安奈德。
11.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含抗变态反应药为色甘酸钠。
12.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含血管收缩药为去甲肾上腺素、盐酸塞洛唑啉、茚咪唑啉和盐酸麻黄碱。
13.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含局部麻醉药为盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因。
14.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含消毒防腐药为硫酸锌、聚维酮碘、甲紫、氯己定、苯扎溴铵和硼砂。
15.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含软化瘢痕药为肝素和低分子肝素。
16.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含促进愈合药为尿囊素、壳聚糖及其衍生物和硫酸软骨素。
17.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含基因工程药为碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子。
18.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于所含其它活性成分为氨基酸类、肽类、磷脂、维生素类和多种中药。
19.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于烧伤用药活性成分为一种或同一类别的多种或不同类别的多种。
20.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于其制备方法为如果配方中所有成分均溶于水，按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和透明质酸置入适量水中，使其溶解后备用；取药剂辅料适量溶解，加入烧伤用药活性成分适量溶解，溶解液冷却后，加入海藻糖和透明质酸溶液，然后补加纯化水至体积，得到含海藻糖和透明质酸的溶液剂或凝胶剂剂型，分装封口，即得本发明烧伤用药传递系统。
21.一种如权利要求1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于其制备方法为如果配方中有水不溶性成分，按本发明烧伤用药传递系统的配方及用量，将海藻糖和透明质酸以及其它成分，按常规制备混悬剂、乳剂液体制剂或软膏剂或硬膏剂剂型的方法进行配制，得到相关剂型，过滤除菌或干热灭菌或湿热灭菌或化学灭菌，分装后封口，即得本发明烧伤用药传递系统。
22.一种如权利要求书1至2中所述的含有海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统，其特征在于其制备方法为如果制成散剂等固体制剂，按本发明的配方及用量，将海藻糖和透明质酸以及其它成分按常规粉碎过筛或乳化干燥方法，得到散剂固体制剂，干热灭菌或化学灭菌后分装后封口，即得本发明烧伤用药传递系统。
全文摘要
本发明属于药品技术领域，是一种含海藻糖(英文trehalose)和透明质酸(英文hyaluronic acid，又称玻璃酸)的烧伤(burn)用药传递系统(delivery system)及其制备方法。本发明烧伤用药传递系统的主要成分是海藻糖和透明质酸，烧伤用药活性成分和常规的药用制剂辅料适量。该传递系统弥补了目前烧伤用药传递系统的不足，具有显著的特点和优势。
文档编号A61K47/36GK1660442SQ20041007583
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月29日 优先权日2004年12月29日
发明者凌沛学, 管华诗 申请人:中国海洋大学, 山东省生物药物研究院