专利名称：灯盏细辛有效成分提取物分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以灯盏细辛有效成分提取物为主要药用成分的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
灯盏细辛，为菊科飞蓬属植物灯盏花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民间习称灯盏花、灯盏细辛、土细辛，已收载于国家标准。原来的灯盏细辛提取物产品有益脉康、灯盏细辛胶囊，均以测定灯盏细辛总黄酮。灯盏细辛总黄酮是从灯盏细辛中分离提取出来的以黄酮类化物为主，主要成分为灯盏花乙素(野黄芩苷)、灯盏花甲素、芹菜素、木犀草素、黄芩素等。从灯盏细辛中提取分离出的产品有执行标准为WS3-B-3823-98的灯盏细辛注射液，执行标准为WS3-B-2410-97的益脉康片，灯盏细辛胶囊，执行标准为WS3-B-3823-98的灯盏花素及其注射液、片剂、执行标准为WS3-B-3879-98的粉针剂等品种均已为国家标准。灯盏细辛是一种植物药。经过三十多年的开发应用，该产品已被社会认可。目前已有或正在开发的有片剂、胶囊剂、水针剂、粉针剂等。有关灯盏细辛及其提取物的专利申请也是近年医药领域的一个热点，已有数十项专利申请，公开号为CN02153445.4的“灯盏花素分散片”着重提高生物利用度和产品稳定性及外观，但仍存在以下缺陷①没有将灯盏花素微粉化，不能从根本上解决生物利用度问题；②制备方法所用的技术相对比较落后；③由于灯盏花素的黄色及粒度不够使产品外观较差；④产品技术含量低，仅只是做了简单的剂型改变。该专利使用的原料药灯盏花素与灯盏细辛提取物有本质的不同①灯盏花素成分清楚，而灯盏细辛提取物成分复杂；②两者理化性质差异极大，导致制剂技术，尤其是高新制剂技术完全不同；③两者药理、临床适应症差异大等。迄今尚未发现有灯盏细辛分散片及其制备方法方面的研究报道。灯盏花黄酮由于其溶解性能差、又是苷类化合物，人体口服后的生物利用度较差，仅为10％左右，因此提高灯盏细辛提取物制剂口服后的生物利用度是其口服制剂的一个重要难题。在这方面，国内外均有很多的研究，但是像灯盏细辛黄酮类化合物消化道吸收差，一直阻碍了灯盏细辛提取物，主要活性成分黄酮类化合物的临床应用，同时也制约着其最佳功效的发挥，因而也一直是药学研究要攻克的难关。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术的缺陷，提供一种药品稳定性好、口感和外观好、使用方便且口服后生物利用度好的灯盏细辛有效成分提取物分散片。
本发明的另一目的是提供这种灯盏细辛有效成分提取物分散片的制备方法。
本发明所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片由灯盏细辛有效成分提取物微粉和药用辅料组成，所含灯盏细辛有效成分提取物微粉的重量百分比为10-80％，余量为药用辅料。
上述的灯盏细辛有效成分提取物为灯盏细辛的醇提取物；所述的微粉为粒径小于150μm的超细化微粉。所述的微粉中含灯盏细辛总黄酮30％～70％。
本发明所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片的药用辅料为崩解剂、填充剂、改善生物利用度的辅料、润滑剂和助流剂，系为常规的分散片药用辅料。
所述的崩解剂类有海藻酸钠、聚山梨酯-80、胶体硅酸镁铝、羟丙基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙等。
所述的填充剂有甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、微晶纤维素、α-环糊精、β-环糊精、预胶化淀粉、淀粉等。
所述的改善生物利用度的辅料有磷脂、亚油酸、多不饱和脂肪酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸等植物食用或药用油等。
所述的润滑剂有聚乙二醇、十二烷基硫酸镁(钠)、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠等。
所述的助流剂有微粉硅胶、滑石粉等。
本发明所述的灯盏细辛提取物分散片中可以根据需要加入药用矫味剂、色素、调香剂等有利于产品稳定和外观嗅觉口感等辅料。
本发明所述的灯盏细辛提取物分散片，灯盏细辛有效成分提取物以总黄酮为主，尚含有咖啡酰奎宁酸等多种酚类化合物等。灯盏细辛提取物中总黄酮主要含有灯盏花乙素(野黄芩苷)、灯盏花甲素、芹菜素、木犀草素、黄芩素等灯盏花黄酮。
本发明所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片的制备方法由以下步骤组成一、取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清剂澄清，过滤，60℃以下温度浓缩，回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥，超细化处理，得到粒径小于150μm的灯盏细辛提取物微粉；或在澄清过滤后，浓缩回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速滤纸过滤一次，再用中空纤维柱过滤一次，又用0.4μm的膜过滤一次，将滤液浓缩至含固量在10％以下，控制进液量下进行喷雾干燥，控制进口温度为75℃～95℃、出口温度66℃～85℃，直接得微粉化的粒径小于150μm的提取物微粉；三、按常规工艺加入药用辅料，得到分散剂。
上述步骤一中乙醇的加入量为灯盏细辛的4-7倍(重量)，提取次数可为多次，如三次；所加入乙醇的更佳浓度为50～70％；所述的澄清剂为甲壳素、明胶、ZTC天然澄清剂的一种或几种。
本发明所述的灯盏细辛提取物分散片除具有佳好的外观和稳定性外，具有溶出快、生物利用度好的优点。灯盏细辛有效成分为苷类化合物，具有苷类化合物生物利用度普遍不好的缺陷，本方案采用超细化技术，增加其体表面积，增加药物与消化系统黏膜(肠壁)的接触，改善药物在溶液中的分散状况，有利于提高生物利用度。本发明具有活血化瘀、改善心脑血液循环提高缺氧耐受能力，主要适用于心脑血管疾病及其后遗症、眼底视网膜静脉阻塞、血管炎性皮肤病、风湿病。
药学研究及部分药理研究1、本分散片的稳定性取10个灯盏细辛提取物分散片样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12、24个月，按时检查，每片外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为本分散片的均可达到2年左右的保质期。
稳定性试验结果质量标准中含量测定和鉴别等参照国标益脉康片执行标准为WS3-B-2410-97及《中国药典》2000版二部分散片的相关通则。结果如下
结果表明本发明制备产品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达2年以上。
2、本分散片的感官评价取10个灯盏细辛提取物分散片样品，经过感官评价，结果如下表
产品色泽均匀，外观好，各感官指标均可。
3、活血化瘀作用(1)对大鼠血液粘度的影响雄性SD大鼠60只，体重320～360g，随机分为5组，每组12只。正常对照组给予0.5％CMC-Na10ml/kg，阳性对照给予益脉康片40mg/kg，分别给予实施例1～10分散片0.15、0.3、0.6g/kg。各组动物按剂量每日灌胃给药一次，连续6天，给药容积均为10ml/kg。于末次给药后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠麻醉动物，颈动脉取血，用2.7％EDTA抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。部份抗凝血用于测定全血粘度，部份以2000rpm离心后分离血浆测定血浆粘度。
实验结果表明大鼠给予实施例1～10分散片0.15、0.3、0.6g/kg，可显著降低200-30S-1切变率下的全血粘度和全血还原粘度，并能明显缩短红细胞电泳时间，但对红细胞压积和血浆粘度无明显影响，其作用强度有剂量依赖性。结果比益脉康好。
(2)对大鼠血凝及血小板聚集的影响雄性SD大鼠75只，295～360g，随机分为5组，每组15只。剂量分组及给药方法同前。于末次给药后1h，腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉后，颈动脉插管取血，用3.8％枸椽酸钠抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。1000rpm离心5min制备富血小板血浆(PRP)，3500rpm离心10min制备贫血小板血浆(PPP)。按比浊法测定ADP-2Na诱导的血小板聚集率，ADP的终浓度为6mol/l；按试剂盒方法分别测定TT、PT、APTT及FIB。
实验结果表明试验样品能明显延长TT及APTT时间，作用呈剂量依赖关系；对由ADP诱导的血小板聚集，具有明显抑制作用，且在一定范围内呈量效关系。结果较益脉康片要好。
4、本分散片的动物生物利用度试验按照药典规定的方法，用大白鼠进行灯盏细辛分散片(含量为40mg/片)和益脉康片(含量为40mg/片)生物利用度初步试验，用野黄芩苷(灯盏花乙素)作为测定指标，结果表明灯盏细辛分散片的生物利用度与益脉康片相比，本品的生物利用度可提高18～27.6％。
本发明所述的灯盏细辛提取物分散片经实验表明一、稳定性在常温下灯盏细辛分散片剂放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合口服制剂及分散片剂的要求；二、色香味感官检验表明，灯盏细辛分散片剂，色彩好、气味香；三、活血化瘀作用比益脉康效果好；四、提高生物利用度与益脉康片相比，本品的生物利用度可提高18～27.6％。
具体实施例方式
实施例1、灯盏细辛提取物微粉100g甘露醇90g淀粉 130g微晶纤维素189g海藻酸钠 23g磷脂 1g聚乙二醇(2000～6000) 2g微粉硅胶 2g
取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用6、5、5倍量40％的乙醇分别提取3次，合并提取液，用甲壳素等澄清剂澄清，过滤，＜60℃浓缩，回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥，用气流粉碎、球磨粉碎等超细化处理，得含粒径小于150μm的灯盏细辛提取物微粉。
分散片的制备方法1、料的处理辅料粉碎细度要求过80目，提取物超细化后粒径小于150μm。
2、制颗粒(1)制软材 用30％～90％的乙醇作润湿剂，用混合机制备软材。
(2)制湿颗粒 用颗粒机制粒。
(3)湿颗粒的干燥 选用50～65℃的温度干燥。
(4)流化喷雾制粒法(一步法)或用该法一步制粒。
(5)湿法混合制粒法(一步法)或用该法一步制粒。
3、压片(1)压片前干颗粒的整理 要进行过筛整粒，过12～20。
(2)片重计算 根据要求计算好片重。
(3)压片机调整 按SOP要求调整好压片机。
4、压片操作 确认系统完好后，先进行试压，调节、正式压片。
5、检验合格后，分装、包装即得成品。
实施例2灯盏细辛提取物微粉50g山梨醇98g预胶化淀粉100g微晶纤维素180g胶体硅酸镁铝 23g紫苏油1g十二烷基硫酸镁1g
微粉硅胶 2g取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用6、5、5倍量的70％分别提取3次，合并提取液，用甲壳素等澄清剂澄清，过滤，浓缩回收乙醇至含醇量＜20％，先用中速滤纸过滤一次，再用中空纤维柱过滤一次，又用0.4μm的膜过滤一次，将滤液浓缩至含固量在10％以下，控制进液量下进行喷雾干燥，控制进口温度为75℃～95℃、出口温度66℃～85℃。可直接得微粉化的提取物，其粒径小于150μm。按常规方法或上述工艺制成分散片。
实施例3灯盏细辛提取物微粉 180g木糖醇 77g乳糖150g微晶纤维素 171g交联聚乙烯吡咯烷酮 28gα-亚麻酸 1g按实施例1制得分散片成品。
实施例4灯盏细辛提取物微粉 300g甘露醇 30g乳糖180g微晶纤维素 190gβ-环糊精 46g海藻酸钠21g磷脂1g微粉硅胶2gγ-亚麻酸 1g香兰素 0.5g按实施例1制得分散片成品。
实施例5灯盏细辛提取物微粉 400g乳糖50g淀粉90g微晶纤维素 200g海藻酸钠28g磷脂1g微粉硅胶2g按实施例1制得分散片成品。
实施例6灯盏细辛提取物微粉 400g预胶化淀粉 100g微晶纤维素 192g低取代羟丙基纤维素 13gγ-亚麻酸 5g苹果香精0.1ml按实施例2制得分散片成品。
实施例7灯盏细辛提取物微粉 500g甘露醇 50gβ-环糊精 150g微晶纤维素 100g交联羧甲基淀粉钠48g磷脂1g沙棘油 5g按实施例2制得分散片成品。
实施例8
灯盏细辛提取物微粉 200g乳糖 240g微晶纤维素 248g海藻酸钠 38g磷脂 1g亚油酸 0.5g柠檬香精 0.05g按实施例2制得分散片成品。
实施例9灯盏细辛提取物微粉 400g甘露醇 190g乳糖 80g微晶纤维素 220g羟丙基淀粉 32g月见草油 1g微粉硅胶 2g按实施例2制得分散片成品。
实施例10灯盏细辛提取物微粉 100g乳糖 180g淀粉 70g微晶纤维素 100g羧甲基淀粉钙 19g磷脂 10g微粉硅胶 2g按实施例2制得分散片成品。
本
发明内容
并不局限于实施例。
权利要求
1.一种灯盏细辛有效成分提取物分散片，其特征在于由灯盏细辛有效成分提取物微粉和药用辅料组成，所含灯盏细辛有效成分提取物微粉的重量百分比为10-80％，余量为药用辅料。
2.如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的灯盏细辛有效成分提取物为灯盏细辛的醇提取物。
3.如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的微粉为粒径小于150μm的超细化微粉。
4.如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的药用辅料为崩解剂、填充剂、改善生物利用度的辅料、润滑剂和助流剂中的一种或者几种。
5.如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的崩解剂类有海藻酸钠、聚山梨酯-80、胶体硅酸镁铝、羟丙基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙；所述的填充剂有甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、微晶纤维素、α-环糊精、β-环糊精、预胶化淀粉、淀粉；所述的改善生物利用度的辅料有磷脂、亚油酸、多不饱和脂肪酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸等植物食用或药用油；所述的润滑剂有聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠；所述的助流剂有微粉硅胶、滑石粉。
6.如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成一、取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清剂澄清，过滤，60℃以下温度浓缩，回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥，超细化处理，得到粒径小于150μm的灯盏细辛提取物微粉；三、按常规工艺加入药用辅料，得到分散剂。
7.如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成一、取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清剂澄清，过滤，浓缩回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速滤纸过滤一次，再用中空纤维柱过滤一次，又用0.4μm的膜过滤一次，将滤液浓缩至含固量在10％以下，控制进液量下进行喷雾干燥，控制进口温度为75℃～95℃、出口温度66℃～85℃，直接得微粉化的粒径小于150μm的提取物微粉；三、按常规工艺加入药用辅料，得到分散剂。
8.如权利要求6或7所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片的制备方法，其特征在于步骤一中乙醇的加入量为灯盏细辛的4-7倍。
9.如权利要求6或7所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片的制备方法，其特征在于步骤一中所加入乙醇的浓度为50～70％。
10.如权利要求6或7所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片的制备方法，其特征在于步骤二中所述的澄清剂为甲壳素、明胶、ZTC天然澄清剂的一种或几种。
全文摘要
本发明涉及一种以灯盏细辛有效成分提取物为主要药用成分的药物制剂及其制备方法。本发明所述的灯盏细辛有效成分提取物分散片由灯盏细辛有效成分提取物微粉和药用辅料组成，所含灯盏细辛有效成分提取物微粉的重量百分比为10－80％，余量为药用辅料。本发明具有溶出快、生物利用度好的优点。本方案采用超细化技术，增加其体表面积，增加药物与消化系统黏膜(肠壁)的接触，改善药物在溶液中的分散状况，有利于提高生物利用度。本发明具有活血化瘀、改善心脑血液循环提高缺氧耐受能力，主要适用于心脑血管疾病及其后遗症、眼底视网膜静脉阻塞、血管炎性皮肤病、风湿病。
文档编号A61P29/00GK1762402SQ20041007952
公开日2006年4月26日 申请日期2004年10月22日 优先权日2004年10月22日
发明者郭晋洲, 孙冰, 刘建康 申请人:云南白药集团大理药业有限责任公司