专利名称：灯盏细辛有效成分提取物软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以灯盏细辛为原料提取灯盏细辛有效成分提取物制备的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
灯盏细辛，为菊科飞蓬属植物灯盏花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民间习称灯盏花、灯盏细辛、土细辛，已收载于国家标准。原来的灯盏细辛提取物产品有益脉康、灯盏细辛胶囊，均以测定灯盏细辛总黄酮。灯盏细辛总黄酮是从灯盏细辛中分离提取出来的以黄酮类化物为主，主要成分为灯盏花乙素(野黄芩苷)、灯盏花甲素、芹菜素、木犀草素、黄芩素等。从灯盏细辛中提取分离出的产品有执行标准为WS3-B-3823-98的灯盏细辛注射液，执行标准为WS3-B-2410-97的益脉康片，灯盏细辛胶囊，执行标准为WS3-B-3823-98的灯盏花素及其注射液、片剂、执行标准为WS3-B-3879-98的粉针剂等品种均已为国家标准。灯盏细辛是植物药，经过三十多年的开发应用，该产品已被社会认可。目前已有或正在开发的有片剂、胶囊剂、水针剂、粉针剂等。有关灯盏细辛及其提取物的专利申请也是近年医药领域的一个热点，已有数十项专利申请，以上专利申请着重提高生物利用度和产品稳定性及外观，但是，按ZL98106599.6制备的灯盏花素软胶囊稳定性差，外观也不好。该专利制备的软胶囊放置一段时间后，灯盏花素沉淀出来，并与胶皮黏结在一起，很难分离，导致测定含量下降。迄今尚未发现有灯盏细辛软胶囊及其制备方法方面的研究报道。灯盏花黄酮由于其溶解性能差、又是苷类化合物，人体口服后的生物利用度较差，其生物利用度仅为10％左右，因此提高灯盏细辛提取物制剂口服后的生物利用度是其口服制剂的一个重要难题。在这方面，国内外均有很多的研究，但是像灯盏细辛黄酮类化合物消化道吸收差，一直阻碍了黄酮类化合物的临床应用，同时也制约着其最佳功效的发挥，因而也一直是药学研究要攻克的难关。
发明内容
本发明的目的是为解决灯盏细辛现有制剂存在的问题，提供一种药品稳定性好、生物利用较好的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊。
本发明的另一目的是提供这种灯盏细辛有效成分提取物软胶囊的制备方法。
本发明所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊，由灯盏细辛有效成分提取物微粉和溶剂基质组成，所含灯盏细辛有效成分提取物微粉的重量百分比为10-80％，余量为溶剂基质。
上述的灯盏细辛有效成分提取物为灯盏细辛的醇提取物；所述的微粉为粒径小于200μm的超细化微粉。
上述的溶剂基质为精炼米糠油、红花油、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、多不饱和脂肪酸、小麦胚芽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、亚麻籽油、深海鱼油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿子油、核桃油、大豆油、花生油等植物食用或药用油中的一种或几种组成。所述基质为常规基质。
本发明所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊的制备方法由以下步骤组成一、取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清剂澄清，过滤，60℃以下温度浓缩，回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥，超细化处理，得到粒径小于200μm的灯盏细辛提取物微粉；或在澄清过滤后，浓缩回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速滤纸过滤一次，再用中空纤维柱过滤一次，又用0.4μm的膜过滤一次，将滤液浓缩至含固量在10％以下，控制进液量下进行喷雾干燥，控制进口温度为75℃～95℃、出口温度66℃～85℃，直接得微粉化的粒径小于200μm的提取物微粉；三、按常规工艺加入溶剂基质，得到软胶囊。
上述步骤一中乙醇的加入量为灯盏细辛的4-7倍(重量)，提取次数可为多次，如三次；所加入乙醇的更佳浓度为50～70％；所述的澄清剂为甲壳素、明胶、ZTC天然澄清剂的一种或几种。所述的超细化处理可为气流粉碎、球磨粉碎等。
所得到的灯盏细辛有效成分提取物经检测以总黄酮为主，尚含有咖啡酰奎宁酸等多种酚类化合物等。灯盏细辛有效成分提取物总黄酮主要含有灯盏花乙素(野黄芩苷)、灯盏花甲素、芹菜素、木犀草素、黄芩素等灯盏花黄酮。
本发明所述的含有灯盏细辛有效成分提取物的软胶囊的药液里或胶皮中可以根据需要加入药用色素、调香剂、遮光剂等有利于产品稳定和外观嗅觉等辅料。
本发明的药学研究及部分药理研究1、灯盏细辛提取物软胶囊的稳定性选取灯盏细辛提取物软胶囊10个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12、24个月，按时检查，每粒外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为本灯盏细辛提取物软胶囊均可达到2年左右的保质期。
稳定性试验结果质量标准中含量测定和鉴别等参照国标益脉康片执行标准为WS3-B-2410-97及《中国药典》2000版二部软胶囊的相关通则。结果如下
结果表明本发明制备的产品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达2年以上。
2、灯盏细辛提取物软胶囊的感官评价选取灯盏细辛提取物软胶囊10个样品，经过感官评价，结果如下表
3、活血化瘀作用对大鼠血液粘度的影响雄性SD大鼠60只，体重320～360g，随机分为5组，每组12只。正常对照组给予0.5％CMC-Na10ml/kg，阳性对照给予益脉康片40mg/kg，分别给予实施例1～10软胶囊内容物0.15、0.3、0.6g/kg。各组动物按剂量每日灌胃给药一次，连续6天，给药容积均为10ml/kg。于末次给药后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠麻醉动物，颈动脉取血，用2.7％EDTA抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。部份抗凝血用于测定全血粘度，部份以2000rpm离心后分离血浆测定血浆粘度。
实验结果表明大鼠给予实施例1～10软胶囊0.15、0.3、0.6g/kg，可显著降低200-30S-1切变率下的全血粘度和全血还原粘度，并能明显缩短红细胞电泳时间，但对红细胞压积和血浆粘度无明显影响，其作用强度有剂量依赖性。结果比益脉康好。
4、灯盏细辛软胶囊的动物生物利用度试验按照药典规定的方法，用大白鼠进行灯盏细辛软胶囊，含量为40mg/粒和益脉康片，含量为40mg/粒进行生物利用度初步试验，灯盏细辛软胶囊的含量为40mg/粒，益脉康片的含量为40mg/粒，用灯盏花素作为测定指标，结果表明灯盏细辛软胶囊的生物利用度比益脉康片高10％～25％。
本发明所述的灯盏细辛软胶囊剂经实验表明一、稳定性在常温下灯盏细辛软胶囊剂放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合口服制剂及软胶囊剂的要求；二、色香味感官检验表明，灯盏细辛软胶囊剂，色彩好、气味香；三、活血化瘀作用比益脉康效果好；四、提高生物利用度与普通片剂相比，本品的生物利用度可提高10～30％。
本发明具有很好的外观和稳定性外，具有溶出快、生物利用度好的优点。灯盏细辛有效成分为苷类化合物，具有苷类化合物生物利用度普遍不好的缺陷，本方案采用超细化技术，粒径小于200μm，增加其体表面积，易与肠壁接触，有利于提高生物利用度，本发明具有活血化瘀、改善心脑血液循环提高缺氧耐受能力，主要适用于心脑血管疾病及其后遗症、眼底视网膜静脉阻塞、血管炎性皮肤病、风湿病的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊及其制备方法。
本发明为口服制剂，服用量为常规服用量或稍低。
具体实施例方式
实施例1
灯盏细辛提取物微粉 100g大豆油 350g灯盏细辛有效成分提取物软胶囊的制备方法为取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为50％的乙醇提取，按6、5、5倍量的乙醇分别提取三次，合并提取液；用甲壳素澄清剂澄清，过滤，60℃以下温度浓缩，回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥，将灯盏细辛提取物用气流粉碎、球磨粉碎等超细化处理，得到粒径小于200μm的超细化微粉；将超细化的灯盏细辛提取物加入溶剂基质大豆油中，充分搅拌、溶解、过滤、脱气，送至填充机上方的罐内，待用；同时准备好软胶囊充填机上方保温明胶罐中的胶皮用的明胶溶液，待用；在10万级、21℃～25℃、RH％39～41％的条件下，开动旋转模压机压丸，把制成的软胶囊洗净，在28±2℃下干燥19～25小时，分装、包装即得软胶囊成品。
实施例2灯盏细辛提取物微粉 70gPEG-400 50g花生油 350g紫苏油 25g灯盏细辛有效成分提取物软胶囊的制备方法为取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为70％的乙醇提取，按7、6、5倍量的乙醇分别提取三次，合并提取液；用甲壳素澄清剂澄清，过滤，浓缩回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速滤纸过滤一次，再用中空纤维柱过滤一次，又用0.4μm的膜过滤一次，将滤液浓缩至含固量在10％以下，控制进液量下进行喷雾干燥，控制进口温度为75℃～95℃、出口温度66℃～85℃，直接得微粉化的粒径小于200μm的提取物将灯盏细辛提取物微粉，按照常规方法加入上述溶剂基质内，制得软胶囊成品。
实施例3灯盏细辛提取物微粉 200g
α-亚麻酸99g红花油 310g按实施例1的方法制得软胶囊成品。
实施例4灯盏细辛提取物微粉 350g精炼米糠油 400g羟苯乙酯 2g香兰素 1g按实施例1的方法制得软胶囊成品。
实施例5灯盏细辛提取物微粉 400gγ-亚麻酸100g沙棘油 300g香兰素 2g按实施例1的方法制得软胶囊成品。
实施例6灯盏细辛提取物微粉 500gγ-亚麻酸400g香兰素 2g按实施例2的方法制得软胶囊成品。
实施例7灯盏细辛提取物微粉 600g沙棘油 330g香兰素 1g按实施例2的方法制得软胶囊成品。
实施例8灯盏细辛提取物微粉 200g
玉米油580g香兰素1g维生素E 1g按实施例2的方法制得软胶囊成品。
实施例9灯盏细辛提取物微粉300g月见草油 590g香兰素1g维生素E 1g按实施例2的方法制得软胶囊成品。
实施例10灯盏细辛提取物微粉50g精炼米糠油400g香兰素1g按实施例2的方法制得软胶囊成品。
以上实施例中可用钛白粉(TiO2)等遮光剂及色素加入胶皮中，则可得具有遮光和有色的软胶囊剂；胶皮可用苋菜红和亮黑调制成紫红色则可得紫红色的软胶囊，也可用绿色、黄色等颜色调色。
本
发明内容
并不局限于实施例。
权利要求
1.一种灯盏细辛有效成分提取物软胶囊，其特征在于由灯盏细辛有效成分提取物微粉和溶剂基质组成，所含灯盏细辛提取物微粉的重量百分比为10-80％，余量为溶剂基质。
2.根据权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊，其特征在于所述的灯盏细辛有效成分提取物为灯盏细辛的醇提取物。
3.根据权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊，其特征在于所述的灯盏细辛有效成分提取物微粉为粒径小于200μm的超细化微粉。
4.根据权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊，其特征在于所述的溶剂基质为精炼米糠油、红花油、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、多不饱和脂肪酸、小麦胚芽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、亚麻籽油、深海鱼油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿子油、核桃油、大豆油、花生油等植物食用或药用油中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊的制备方法，其特征在于由以下步骤组成一、取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清剂澄清，过滤，60℃以下温度浓缩，回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥，超细化处理，得到粒径小于200μm的灯盏细辛提取物微粉；三、按常规工艺加入溶剂基质，得到软胶囊。
6.如权利要求1所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊的制备方法，其特征在于由以下步骤组成一、取符合药品标准的灯盏细辛，打成粗粉，过10～20目筛，用体积浓度为40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清剂澄清，过滤，浓缩回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速滤纸过滤一次，再用中空纤维柱过滤一次，又用0.4μm的膜过滤一次，将滤液浓缩至含固量在10％以下，控制进液量下进行喷雾干燥，控制进口温度为75℃～95℃、出口温度66℃～85℃，直接得微粉化的粒径小于200μm的提取物；三、按常规工艺加入溶剂基质，得到软胶囊。
7.根据权利要求5或6所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊的制备方法，其特征在于在上述步骤一中乙醇的加入量为灯盏细辛的4-7倍。
8.根据权利要求5或6所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊的制备方法，其特征在于步骤一中所加入乙醇的浓度为50～70％。
9.根据权利要求5或6所述的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊的制备方法，其特征在于步骤二中所述的澄清剂为甲壳素、明胶、ZTC天然澄清剂的一种或几种。
全文摘要
本发明涉及一种以灯盏细辛为原料提取灯盏细辛有效成分提取物制备的药物制剂及其制备方法。本发明由灯盏细辛有效成分提取物微粉和溶剂基质组成，所含灯盏细辛提取物微粉的重量百分比为10－80％，余量为溶剂基质。本发明除具有很好的外观和稳定性外，具有溶出快、生物利用度好的优点。灯盏细辛有效成分为苷类化合物，具有苷类化合物生物利用度普遍不好的缺陷，本方案采用超细化技术，粒径小于 200μm，增加其体表面积，易与肠壁接触，有利于提高生物利用度。本发明具有活血化瘀、改善心脑血液循环提高缺氧耐受能力，主要适用于心脑血管疾病及其后遗症、眼底视网膜静脉阻塞、血管炎性皮肤病、风湿病的灯盏细辛有效成分提取物软胶囊及其制备方法。
文档编号A61K9/48GK1762403SQ20041007952
公开日2006年4月26日 申请日期2004年10月22日 优先权日2004年10月22日
发明者郭晋洲, 孙冰, 刘建康 申请人:云南白药集团大理药业有限责任公司