专利名称：血竭软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，尤其是一种软胶囊剂型的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
血竭作为传统名贵中药材，在我国已有一千五百多年的药用历史，具有活血散淤，止痛、止血、生肌敛疮等功效。内服主治淤血肿痛、经闭、痛经，外用主治外伤出血，溃疡不敛，痔漏肿痛。我国血竭的基源主要来自百合科多种龙血树属植物的树脂加工制成，主要含黄酮类、皂苷类、甾醇类、萜类等成分，药理作用表明血竭具有抗氧化、消炎止痛、活血化淤、抗真菌、细菌，抑制血小板聚集、抗血栓，促进表皮修复作用，抑制α-葡萄糖苷酶。现代医学研究证实，血竭具有改善机体微循环，调整机体新陈代谢，改善机体免疫力功能等作用，在治疗“血症”方面具有双向调节作用。
中国专利申请号03119194.0公开了一种“正红花油”，是一种活血驱风，舒筋止痛，用于风湿骨痛，肢体麻木，跌打损伤，蚊叮虫咬的药物。该药物是由桂叶油、肉桂油、丁香油、香茅油、松节油，血竭，水杨酸甲酯制成；血竭研成细粉，加水杨酸甲酯适量，搅拌使溶解，静置，滤过加入桂叶油、肉桂油、丁香油、香茅油、松节油，加水杨酸甲酯使成1000ml，搅拌均匀，静置使沉淀完全，滤过，即得。并且本品含α-蒎烯(α-C#-[10]H#-[16])应为28.0％-42.0％(g/g)；含水杨酸甲酯(C#-[8]H#-[8]O#-[3])应为33.0％-50.0％(g/g)。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低，具有显著提高生物利用度，无毒副作用的血竭软胶囊。
本发明的另一目的是提供这种血竭软胶囊的制备方法。
本发明所述的血竭软胶囊由药液和囊壳组成，所述的药液主要为血竭和食用植物油。
在本发明中，血竭为唯一的药用活性成分，食用植物油为稀释剂，所以，血竭的含量为能分散在稀释剂中为度，一般其含量可在重量百分比15-85％之间。并且在药液中还可含有重量百分比为0.01-0.1％抗氧剂、0.2-1％助悬剂、0.01-0.1％防腐剂等辅料。
上述的血竭来源于百合科植物剑叶龙血树Dracaena cochinchienesis(Lour)S.C chen的含脂木材经提取得到的树脂，在甲醇、乙醇和稀碱液溶解，在水、乙醚和稀酸溶液不溶。由于血竭的溶解特性，只能在食用植物油中混悬分散，根据试验表明，当食用植物油的用量是血竭固体粉末的1倍时，混悬效果均好，为了达到混悬的效果，必须把血竭微粉化，当能通过180目筛的粉末占95％以上时，可以很稳定的混悬于食用植物油中；当血竭未经包合或者使用血竭包合物时，并且不能很好的满足细度要求时，需要加适量的药用辅料助悬剂以使其药液稳定。根据工艺要求，还可添加适量抗氧剂、防腐剂等。
上述的稀释剂可以是花生油、菜籽油、精炼油、紫苏油、大豆油、玉米油中的一种或几种的混合。
本发明所述软胶囊具有活血散瘀，定痛止血，敛疮生肌的功效，主要用于跌打损伤、淤血作痛，妇女气血凝滞，以及心血瘀阻所致胸痹心痛，胸闷刺痛，降血脂的作用。
药效学研究
1、血竭软胶囊抗血小板作用和抗血栓作用血竭软胶囊灌胃对家兔血小板凝集功能的影响试验，表明本发明经灌胃能明显抑制ADP和PAF诱导的血小板聚集，与等剂量的血竭相比，本发明的抗血小板作用较单独使用血竭，作用显著增强，试验同时表明高、中剂量的血竭软胶囊明显延长大鼠颈动脉闭塞时间，降低ADP引起的小鼠死亡数，1.25g/kg的血竭软胶囊即有明显的抗栓作用。
2、血竭软胶囊对凝血系统的影响试验结果表明，血竭软胶囊具有较血竭更显著的缩短小鼠尾尖出血时间和缩短凝血时间作用，收敛止血作用较血竭强，对凝血系统的表现出双向调节作用，提示血竭软胶囊不会引起明显的出血倾向。
本发明所述的血竭软胶囊的制备方法由以下步骤组成二、胶液制备将明胶和水按重量配比100∶90～120的比例加入溶胶罐中，缓缓升温到40～50℃，加入明胶、甘油重量配比为100∶30～60的甘油和总重量为0.5～5％的崩解剂，升温到70-80℃，搅拌30～60分钟，停止加温，开始抽真空，待温度降到45-50℃时，放入稳胶桶中，45～50℃保温备用；二、药液制备取粉碎好的龙血竭和食用植物油，搅拌均匀，用胶体磨研磨混合20-60分钟，放出，过180目筛备用；或者取龙血竭包合物与食用植物油，搅拌均匀，用胶体磨研磨混合20-50分钟备用；或者取粉碎好的龙血竭和食用植物油，加入0.2-1％的助悬剂，搅拌均匀，用胶体磨研磨混合20-40分钟备用；
四、胶囊制备将步骤一所得物在压丸机上制成胶板，通过压丸机喷入步骤二所得药液，制成胶丸，经滚桶定型干燥2-4小时，送入干燥室中，30℃以下干燥48-52小时，选去异形胶丸，继续干燥，抛光，即得。
上述步骤一中所述的崩解剂为聚乙二醇400、环糊精、山梨醇、枸橼酸、山梨酸中的一种或几种；步骤一中还可加入适量色素或遮光剂，如可可壳色素、铁棕、铁红、二氧化钛中的一种或几种，其加入量为明胶重量的0.2-0.8％；步骤二中所述的助悬剂为蜂蜡、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、羟丙基甲基纤维素、黄原胶中的一种或几种；在步骤二中还可加入抗氧剂，其加入量为0.01-0.1％，抗氧剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、二丁基羟基甲苯、甘氨酸、肌醇、抗坏血酸、抗坏血酸钠、卵磷脂、苹果酸、氢醌、枸橼酸、琥珀酸、焦亚硫酸钠中的一种或几种；在步骤二中还可加入防腐剂，其加入量为0.01-0.1％，防腐剂为山梨酸、山梨酸甲酯、对经基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、苯甲酸、苯甲醇中的一种或几种。
上述步骤一中所使用的血竭为以下鉴别方法鉴别的血竭(1)取软胶囊内药液5g，加石油醚(60～90℃)25ml，超声处理15分钟，过滤，弃去滤液，残渣挥干加氯仿25ml，超声处理15分钟，滤过，滤液浓缩至适量，加硅胶2g，拌匀，挥干溶剂，移入硅胶柱(内径10mm，100～200目硅胶3g，干法装柱)中，用石油醚(60～90℃)-氯仿(10∶1)混合液20ml洗脱，弃去洗脱液，再用石油醚(60～90℃)-氯仿(5∶1)混合液30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加氯仿0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取剑叶龙血素C对照品，加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2000版一部年附录VI B)试验，吸取上述供试品溶液20μl，对照品溶液10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60～90℃)-氯仿(20∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色斑点；(2)取软胶囊内药液1g，加石油醚(60～90℃)25ml，超声处理15分钟，滤过，残渣备用，滤液蒸至近干，残渣加甲醇1ml轻轻晃动，取甲醇层作为供试品溶液，另取龙血竭对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板，以氯仿-甲醇(99∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇液，加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在以对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)取鉴别(2)项下的药渣，挥尽石油醚，加醋酸乙酯25ml，超声处理15分钟，滤过，滤液浓缩至适量，加聚酰胺2g，拌匀，移入聚酰胺柱(内径10mm，14～30目聚酰胺5g，湿法装柱)中，用50％乙醇100ml洗脱(1.5ml/min)，弃去洗脱液，继用乙醇50ml洗脱(1.5ml/min)，收集洗脱液，水浴蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液，另取龙血竭对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在以对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
上述步骤三中所制得软胶囊每粒含血竭以龙血素A(C17H18O4)计算不得少于3.0mg，龙血素B(C18H20O5)计算不得少于1.2mg，其含量测定方法为色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；冰醋酸溶液(1→90)-乙腈(63∶37)为流动相；检测波长为279nm，理论板数按龙血素B计算应不低于5000；对照品溶液的制备 取龙血素A、龙血素B对照品适量，精密称定，加流动相溶解并制成每1ml含龙血素A 0.2mg，龙血素B 0.06mg的混合对照品溶液，即得；供试品溶液的制备 取软胶囊装量差异项下的内容物药液1g，精密称定，置100ml烧瓶中，加氯仿50ml，回流提取6小时，放冷，用滤纸过滤，滤液置于蒸发皿中，用氯仿15ml分三次洗涤烧瓶，洗液经滤纸转入蒸发皿中，蒸发皿置水浴上挥尽氯仿，放冷，加石油醚10ml于蒸发皿中轻轻摇动，用滤纸过滤，弃去石油醚液，蒸发皿置于水浴上加热1分钟，加石油醚10ml重复两次上述操作，挥干滤纸，用乙腈10ml分两次浸洗滤纸，洗液转入蒸发皿中，将残渣溶解后转于25ml量瓶中，用乙腈洗涤蒸发皿，洗液转入量瓶中，加乙腈至刻度，摇匀，以0.45μm滤膜滤过，作为供试品溶液；测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，以外标法计算，即得。
具体实施例方式
实施例1
一、药液制备取186重量份血竭、414重量份大豆油，搅拌均匀，用胶体磨研磨混合30分钟，放出，过180目筛备用。
二、胶液制备将明胶和水按1∶1.1的比例加入溶胶罐中，缓缓升温到40～50℃，加入明胶量45％的甘油和0.02％聚乙二醇400，升温到80℃，加入色素或遮光剂，搅拌30～60min，停止加温，开始抽真空，待温度降到50℃时，放入稳胶桶中，45～50℃保温备用。
三、软胶囊制备将胶液在压丸机上制成胶板，通过压丸机喷入药液制成胶丸，经滚桶定型干燥2h，送入干燥室中，30℃以下干燥48h，选去异形胶丸，继续干燥，抛光，内包，检验，成品入库。
实施例2取300重量份血竭、300重量份大豆油，血竭粉碎，加入40重量份蜂蜡搅拌均匀，其余按实施例1。
制得的软胶囊成品在市售包装下室温贮藏1年质量稳定，各项指标检验合格，中国药典要求检查的各种微生物均未检出。说明本发明是可行的。以上实施例仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。
权利要求
1.一种血竭软胶囊，由药液和囊壳组成，其特征在于所述的药液主要为血竭和食用植物油。
2.按照权利要求1所述的血竭软胶囊，其特征在于药液中血竭的重量百分比为15-85％。
3.按照权利要求1所述的血竭软胶囊，其特征在于所述的食用植物油为花生油、菜籽油、精炼油、紫苏油、大豆油、玉米油中的一种或几种的混合。
4.按照权利要求1所述的血竭软胶囊，其特征在于药液中含有重量百分比为0.01-0.1％的抗氧剂、0.2-1％的助悬剂、0.01-0.1％的防腐剂。
5.按照权利要求1所述的血竭软胶囊的制备方法，其特征在于由以下步骤组成一、胶液制备将明胶和水按重量配比100∶90～120的比例加入溶胶罐中，缓缓升温到40～50℃，加入明胶、甘油重量配比为100∶30～60的甘油和总重量为0.5～5％的崩解剂，升温到70-80℃，搅拌30～60分钟，停止加温，开始抽真空，待温度降到45-50℃时，放入稳胶桶中，45～50℃保温备用；二、药液制备取粉碎好的血竭和食用植物油，搅拌均匀，用胶体磨研磨混合20-60分钟，放出，过180目筛备用；或者取血竭包合物与食用植物油，搅拌均匀，用胶体磨研磨20-50分钟备用；或者取粉碎好的血竭和食用植物油，加入0.2-1％的助悬剂，搅拌均匀，用胶体磨研磨20-40分钟备用；三、胶囊制备将步骤一所得物在压丸机上制成胶板，通过压丸机喷入步骤二所得药液，制成胶丸，经滚桶定型干燥2-4小时，送入干燥室中，30℃以下干燥48-52小时，选去异形胶丸，继续干燥，抛光，即得。
6.按照权利要求5所述的血竭软胶囊的制备方法，其特征在于步骤一中所述的崩解剂为聚乙二醇400、环糊精、山梨醇、枸橼酸、山梨酸中的一种或几种。
7.按照权利要求5所述的血竭软胶囊的制备方法，其特征在于步骤一中加入色素或遮光剂，所述的色素或遮光剂为可可壳色素、铁棕、铁红、二氧化钛中的一种或几种，其加入量为明胶重量的0.2-0.8％。
8.按照权利要求5所述的血竭软胶囊的制备方法，其特征在于步骤二中所述的助悬剂为蜂蜡、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、羟丙基甲基纤维素、黄原胶中的一种或几种。
9.按照权利要求5所述的血竭软胶囊的制备方法，其特征在于步骤一中所使用的血竭为以下鉴别方法鉴别的血竭(1)取软胶囊内药液5g，加石油醚(60～90℃)25ml，超声处理15分钟，过滤，弃去滤液，残渣挥干加氯仿25ml，超声处理15分钟，滤过，滤液浓缩至适量，加硅胶2g，拌匀，挥干溶剂，移入硅胶柱(内径10mm，100～200目硅胶3g，干法装柱)中，用石油醚(60～90℃)-氯仿(10∶1)混合液20ml洗脱，弃去洗脱液，再用石油醚(60～90℃)-氯仿(5∶1)混合液30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加氯仿0.5ml使溶解，作为供试品溶液，另取剑叶龙血素C对照品，加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2000版一部年附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液20μl，对照品溶液10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60～90℃)-氯仿(20∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色斑点；(2)取软胶囊内药液1g，加石油醚(60～90℃)25ml，超声处理15分钟，滤过，残渣备用，滤液蒸至近干，残渣加甲醇1ml轻轻晃动，取甲醇层作为供试品溶液，另取龙血竭对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板，以氯仿-甲醇(99∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇液，加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在以对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)取鉴别(2)项下的药渣，挥尽石油醚，加醋酸乙酯25ml，超声处理15分钟，滤过，滤液浓缩至适量，加聚酰胺2g，拌匀，移入聚酰胺柱(内径10mm，14～30目聚酰胺5g，湿法装柱)中，用50％乙醇100ml洗脱(1.5ml/min)，弃去洗脱液，继用乙醇50ml洗脱(1.5ml/min)，收集洗脱液，水浴蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液，另取龙血竭对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在以对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
10.按照权利要求5所述的血竭软胶囊的制备方法，其特征在于步骤三中所制得软胶囊每粒含血竭以龙血素A(C17H18O4)计算不得少于3.0mg，龙血素B(C18H20O5)计算不得少于1.2mg，其含量测定方法为色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；冰醋酸溶液(1→90)-乙腈(63∶37)为流动相；检测波长为279nm，理论板数按龙血素B计算应不低于5000；对照品溶液的制备取龙血素A、龙血素B对照品适量，精密称定，加流动相溶解并制成每1ml含龙血素A 0.2mg，龙血素B 0.06mg的混合对照品溶液，即得；供试品溶液的制备取软胶囊装量差异项下的内容物药液1g，精密称定，置100ml烧瓶中，加氯仿50ml，回流提取6小时，放冷，用滤纸过滤，滤液置于蒸发皿中，用氯仿15ml分三次洗涤烧瓶，洗液经滤纸转入蒸发皿中，蒸发皿置水浴上挥尽氯仿，放冷，加石油醚10ml于蒸发皿中轻轻摇动，用滤纸过滤，弃去石油醚液，蒸发皿置于水浴上加热1分钟，加石油醚10ml重复两次上述操作，挥干滤纸，用乙腈10ml分两次浸洗滤纸，洗液转入蒸发皿中，将残渣溶解后转于25ml量瓶中，用乙腈洗涤蒸发皿，洗液转入量瓶中，加乙腈至刻度，摇匀，以0.45μm滤膜滤过，作为供试品溶液；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，以外标法计算，即得。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，尤其是一种软胶囊剂型的中药制剂及其制备方法。本发明所述的血竭软胶囊由药液和囊壳组成，所述的药液主要为血竭和食用植物油。本发明所述软胶囊具有活血散瘀，定痛止血，敛疮生肌的功效，主要用于跌打损伤、瘀血作痛，妇女气血凝滞，以及心血瘀阻所致胸痹心痛，胸闷刺痛，降血脂的作用。所述的血竭软胶囊的制备方法由以下步骤组成一、胶液制备；二、药液制备；三、胶囊制备。
文档编号A61P17/00GK1788769SQ20041007962
公开日2006年6月21日 申请日期2004年12月14日 优先权日2004年12月14日
发明者张丽玲, 苏天水 申请人:云南龙升医药科技有限公司