专利名称：治疗乳腺增生性疾病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗乳腺疾病的药物组合物，尤其涉及一种以中草药为原料制备成的治疗乳腺增生性疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
乳腺增生及乳房胀痛属中医乳癖范畴，多由思虑伤脾，郁怒伤肝以致气滞痰凝而成。症见乳房中生肿块，形如梅李、鸡卵或呈结节状，质硬或胀痛，推之可移，不发热，可随喜怒消长，其治疗多以疏肝理气，活血化瘀，消散乳块为宜。市场上常见的治疗乳腺增生类疾病的药物主要有乳康片、乳块消片、乳疾灵颗粒、乳核散结片等，这些药物均不同程度的存在疗效不够显著等缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种能够有效治疗乳腺增生性疾病的药物组合物。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的本发明的治疗乳腺疾病的药物组合物，由以下重量份的原料药制成橘叶10～103份、丹参10～103份、皂角刺6.8～69份、王不留行6.8～69份、川楝子6.8～69份、地龙6.8～69份。
优选为橘叶41.25份、丹参41.25份、皂角刺27.5份、王不留行27.5份、川楝子27.5份、地龙27.5份。
本发明药物组合物的配伍依据中医理论认为乳房胀痛、乳腺增生是肝经气血运行不畅所致。《丹溪心法》说“气血冲和，万病不生，一有怫郁，则诸病生，古人身之病，多生于郁。”肝，喜条达，恶抑郁，主疏泄而藏血。平素情志抑郁，木失条达，肝失疏泄，而致肝气郁结；气为血帅，气行则血行，气滞则血瘀，气血周流失度，蕴结于乳房胃络，乳络经脉阻塞不通，不通则痛而引起乳房疼痛；肝气横逆犯胃，脾失健运，痰浊内生，气滞血瘀挟痰结聚为核，循经留聚乳中，故乳中结块。治当宜疏肝理气，活血化瘀，消肿散结以止痛。本发明药物组合物中橘叶和丹参为君药，橘叶性苦、辛、性平、入足劂阴肝经气分，具有疏肝、行气、化痰、消肿毒之功效。为治疗乳癖、乳痈之要药。《本草汇言》“橘叶，疏肝、散逆气、定胁痛之药也，…病为胁痛、为乳痈…”。《本草经疏》“橘叶，妇人妒乳，内外吹，乳岩，乳痈，用之皆效…”。丹参，性苦，微温，入心、肝经，具有活血祛瘀，排脓，止痛的作用，与橘叶合用，共奏疏肝理气，活血化瘀之功，共为该处方的君药。皂角刺消肿，排脓，《纲目》称皂角刺“治痈肿，妒乳”，王不留行，行血通经，消肿敛疮，二药合用共助君药化瘀通络散结之功，共为臣药。川楝子性味苦寒，助君药清肝火，止疼痛，为方中佐药。地龙性咸、寒、入肝经，既具有平肝通络，软坚散结之功，又引诸药入肝经，为方中使药。以上六味药合用，共奏疏肝理气，活血化瘀，消散乳块之功效，能够有效治疗由于肝气郁结，气滞血瘀所致乳腺增生、乳房胀痛等乳房疾病。
本发明所用的原料均可从普通中医药商店购买得到，其规格符合国家中医药标准。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法加入辅料制备成任何一种适宜临床制剂，例如可以是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、混悬剂、合剂、口服液等，优选为颗粒剂、丸剂。
所述的辅料是指常规的赋形剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘和剂等。
制备本发明药物组合物的一种方法，步骤如下1)按下述重量份称取各原料橘叶10～103份、丹参10～103份、皂角刺6.8～69份、王不留行6.8～69份、川楝子6.8～69份、地龙6.8～69份，2)将橘叶、丹参、皂角刺和川楝子加水煎煮，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(85℃)，放冷，将所得浓缩液备用，3)将地龙和王不留行用60％～90％乙醇回流提取，滤过，将所得滤液备用，4)将步骤2)所得的浓缩液和步骤3)所得的滤液合并，调整乙醇量至60％～80％，搅拌均匀，静置，回收乙醇并浓缩成稠膏，加入辅料制剂成型即得。
上述制备方法中，步骤2)中将橘叶、丹参、皂角刺和川楝子加水煎煮二次，每次1小时；步骤3)中将地龙、王不留行用70％乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时；步骤4)中将浓缩液和滤液所得的合并液中乙醇含量调整至70％。
用法与用量本发明药物的用药量取决于具体剂型、病人的年龄、健康状况等因素。作为指导参考颗粒剂用法，每次一袋(10g)，每日3次，30天为一疗程。
以下通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
具体实施例方式颗粒剂的制备按下述重量称取各原料橘叶412.5g、丹参412.5g、皂角刺275g、王不留行275g、川楝子275g、地龙275g。
将橘叶、丹参、皂角刺和川楝子加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.28(85℃)，放冷，备用；将地龙和王不留行用70％乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，备用；将上述步骤所得的浓缩液和滤液合并，调整乙醇量达70％，搅拌均匀，静置，回收乙醇并浓缩成稠膏，加蔗糖500g与淀粉、糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥即得。
颗粒剂的制备按下述重量称取各原料橘叶104g、丹参104g、皂角刺70g、王不留行70g、川楝子70g、地龙70g。
将橘叶、丹参、皂角刺和川楝子加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25(85℃)，放冷，备用；将地龙、王不留行用70％乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，备用；将上述步骤所得的浓缩液和滤液合并，调整乙醇量达70％，搅拌均匀，静置，回收乙醇并浓缩成稠膏，加蔗糖125g与淀粉、糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥即得。
颗粒剂的制备按下述重量称取各原料橘叶1,030g、丹参1,030g、皂角刺687g、王不留行687g、川楝子687g、地龙687g。
将橘叶、丹参、皂角刺和川楝子加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(85℃)，放冷，备用；将地龙、王不留行用70％乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，备用；将上述步骤所得的浓缩液和滤液合并，调整乙醇量达70％，搅拌均匀，静置，回收乙醇并浓缩成稠膏，加蔗糖1250g与淀粉、糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥即得。
丸剂的制备按下述重量称取各原料橘叶412.5g、丹参412.5g、皂角刺275g、王不留行275g、川楝子275g、地龙275g。
将橘叶、丹参、皂角刺和川楝子加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25(85℃)，放冷，备用；将地龙、王不留行用70％乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，备用；将上述步骤所得的浓缩液和滤液合并，调整乙醇量达70％，搅拌均匀，静置，回收乙醇并浓缩成稠膏，加蔗糖500g与淀粉、糊精适量，混匀，制成颗粒，水泛丸，包衣，干燥即得。
本发明药物组合物的药效学试验试验材料供试药物本发明实施例1所制备的颗粒剂。
阳性对照药物乳块消片，陕西安康中药厂生产，生产批号8600202。
空白对照生理盐水。
实验动物昆明种小鼠60只，雌雄各半，平均体重20±2g，大鼠70只，雌雄兼用，平均体重240±20g，各组动物数小鼠每组20只，大鼠每组10～16只。(由中国医科大学实验动物中心提供)剂量设置试验一、三设二个剂量组，分别为人体等效剂量的1.0、1.67倍；试验二组设一个人体等效剂量组。
给药方法各项试验均采用与临床一致的给药途径，即灌胃给药，每日二次。
试验一、本发明药物组合物对巴豆油致小鼠耳肿胀的治疗效果试验试验方法取80只昆明种小鼠，雌雄各半，体重平均20±2g，随机分为生理盐水对照，供试药物I组(用量为3g/kg)，供试药物II组(用量为5g/kg)和乳块消片阳性药对照组。各组在致炎试验前连续给药5天，末次给药30分钟后，用巴豆油混合致炎液(巴豆油5ml，乙醇2ml，乙醚2ml，水1ml)浸泡的小圆棉球涂抹小鼠左耳，4小时后，脱臼处死，剪下双耳，用打孔器(内径7mm，外径7.5mm)从双耳相同部位打下同样大小的耳片，用上海产JN-A型精密扭力天平称重。用耳肿胀度(左耳重-右耳重)和肿胀率(肿胀度/右耳重)作为判定炎性反应轻重的指标，作组间比较。
结果肉眼可见致炎后对照组小鼠耳肿胀较用药组严重，打孔时渗出液多，耳片色红。测定的小鼠耳肿胀度及肿胀率见表1。
结果表明，供试药物对巴豆油混合致炎液所致小鼠耳肿胀有明显抑制作用。
表1 本发明药物组合物对致炎液所致小鼠耳肿胀的影响
注*与生理盐水组比较；*P＜0.05；**P＜0.01
试验二、本发明药物组合物对塑料环所致大鼠肉芽组织增生的治疗效果试验取Wistar大鼠24只，雌雄各半，体重平均240±20g，按性别随机分为三组，试验前三日各组分别给子生理盐水，受试药和阳性对照药，第四日乙醚麻醉，在大鼠背部上下各埋一个塑料环(外9mm内7mm，高3mm)，术后前三日肌注氨苄青霉素防止刀口感染，同时各组继续给于相应药物。12天后断头处死，取环剥离肉芽组织称重。以肉芽组织平均重量评价药物对肉芽组织增生的抑制作用。
结果显示，供试药物组和阳性对照组的肉芽组织的平均重量明显低于盐水对照组(见表2)。说明本发明药物具有抑制肉芽组织增生的作用。
表2本发明药物组合物对塑料环所致大鼠肉芽组织增生的作用
注*与生理盐水比较料 **P＜0.01试验三、本发明药物组合物对大鼠静脉血栓形成的影响试验取Wistar大鼠40只，雌雄各半随机分为四组，分别灌胃给予生理盐水、供试药物和阳性对照药物，三天后，戊巴比妥钠腹腔麻醉，于腹正中切口，暴露腹腔，分离下腔静脉，于左肾静脉分支下方用零号丝线结扎下腔静脉，准确记录结扎时间，2小时后剖腹用小剪刀于结扎线上端剪断静脉，手提丝线向下尽可能地剪下已分离的静脉，放于硫酸纸上摆好，用尺准确量取结所线以下1.2cm长的血管，用小镊子挤出血栓条于硫酸纸上，用滤纸吸去血水后，用虹膜镊子将血栓移至预先称重的硫酸纸片上。用上海JN-A型精密扭力天平称取血栓湿重。各组血栓湿重见表3。
结果显示，供试药物各组血栓湿重明显低于盐水对照组，供试药物和阳性对照药物相同剂量下，作用无明显差异，剂量为3.3g/kg的供试药物作用更强。
表3本发明药物组合物对大鼠静脉血栓形成的影响
注*与生理盐水比较，*P＜0.05，***＜0.001实验结果本发明药物组合物能明显减轻致炎液所致小鼠耳肿胀度和肿胀率，抑制异物引起的肉芽组织增生，抑制静脉血栓形成，表明本发明药物组合物具有明显的活血和抗炎作用。
本发明药物组合物的急性毒性试验一、试验材料供试药物本发明实施例2所制备的颗粒剂。
实验动物昆明种小鼠20只，雌雄各半，平均体重20±2g(中国医科大学实验动物中心提供)二、试验方法试验用药液最大浓度为2.3g/ml(生药)，小鼠被禁食12小时后，动物灌胃给予供试药物，最大给药体积为0.8ml/20g体重。给药后观察动物的变化并记录一周内动物存亡数。
试验结果本组试验观察到动物灌胃后比较安静，活动减少，约半小时后恢复正常，未见胃肠道反应。测得最大耐受量，结果见表4。
表4本发明药物组合物的急性毒性试验结果
试验结论小鼠灌胃给药后不能测出LD50值。小鼠灌胃供试药物一日最大耐受量为276g/kg，相当于人(70kg计)临床一日用药量的335倍，表明本发明药物组合物临床用药是安全的。
本发明药物组合物的临床疗效观察试验一、一般资料共收治病例405例，随机分为治疗组(本发明药物组)302例，和对照组(阳性对照组)103例。
(1)治疗病例302例，女性，年龄从20岁～54岁平均年龄33.6岁，病程最长12年，最短20天；对照组103例，女性，年龄22岁～52岁，平均年龄34.1岁，病程最长11年，最短1个月。两组年龄分布对比见表5。
表5病例年龄分布与年龄表
注治疗组与对照组比较p＞0.05该表显示治疗组对照组的病例年龄分布与年龄无显著性差异，两者具可比性。
(2)病情程度轻度乳房疼痛以隐痛、窜痛为主，单侧或双侧乳房肿块为单一肿块或呈颗粒状而范围小，或呈条索状而较软，局限于1个象限。
中度乳房胀痛明显、肿块较大，累及双乳，范围在两个象限。
重度乳房刺痛或呈坠痛、触痛明显，肿块大，累及双乳，范围在两个象限。
轻度、中度、重度情况如表6表6病人病情程度比较表
两组比较治疗组病情略重，但无显著差异(P＞0.05)
二、治疗方法全部病例为门诊病人，共405例，随机分为治疗组(本发明药物治疗)302例，对照组(阳性药物治疗对照组)103例，观察时间3个疗程。
1、治疗组服用实施例1所制备的颗粒剂，每次一袋(10g)，每日3次，30天为一疗程。
2、阳性对照组服用乳块消片(陕西安康中药厂生产， 生产批号8600202。)，每次5片，每日3次，30天为一疗程。
三、疗效评定标准参照国家中医药管理局颁布的《中医病症诊断疗效标准》(1)痊愈乳房疼痛及肿块消失，结合X线钼钯乳房摄片或近红外线乳腺检查仪检查证实。
(2)显效乳房疼痛减轻，肿块缩小1/2以上，结合X线钼钯乳房摄片或近红外线检查仪检查证实。
(3)有效乳房疼痛减轻，肿块缩小不及1/2，辅助检查基本与临床症状符合。
(4)无效乳房疼痛不减，肿块未见缩小，症状与治疗前相同。
四、治疗结果治疗结果见表7。
表7临床疗效试验结果
两组综合疗效比较治疗组的痊愈率与总有效率均显著高于阳性对照组(P＜0.05)，二者有显著差异，表明治疗组疗效优于对照组。
治疗组和对照组两组病性与疗效比较见表8。
表8两组病性与疗效比较
由表8可见病情与疗效关系在治疗组内无明显差异，对轻、中、重度的乳腺增生均有显著疗效，治疗组疗效均显著高于对照组(p＜0.05)四、典型病例1、患者孙某某，女性，34岁，会计，已婚。
因“双乳疼痛，肿块三年余”于1999年5月14日初诊。
患者三年前开始双乳时有疼痛，有肿块每于月经疼痛加重，肿块变大，经后疼痛略减但不消失，近几月来疼痛加重，曾多种药物治疗，疗效不明显，现症双乳疼痛，性质为刺痛，不易缓解，偶有心烦易怒，失眠多梦，长期月经量少色暗。
查体一般情况好，双乳呈人型，乳房皮肤红肿，乳头乳晕无畸形、无异常分泌物，双乳外上及外下可触及多处片块状肿物最大4cm×4cm，压痛(一)，舌质暗红，舌边有瘀斑点、苔白、脉滑。近红外线扫描检查，双乳透光性较差。中医诊断乳癖(气滞血瘀型)；西医诊断双乳腺增生证。查血RT，尿RT，心电图，肝、肾功能均正常。
治疗方法服用本发明实施例1所制备的颗粒剂，每次1袋(10g)，每日3次，十日后复诊，右乳块及所在范围减小。嘱继续服药，十日后复诊，左乳疼痛消失，右乳疼痛明显减轻，肿块范围减小，舌质转为淡红，未见明显瘀斑；再服十日除仍有烦躁外诸症皆消。疗效判定为临床痊愈。
近红外线扫描检查双乳阴性复查血RT，尿RT，心电图，肝肾功能均正常。停药后随访二月，双乳疼痛肿块未复发。
2、张某，女性，41岁，工人，已婚。
因双乳肿块疼痛20天于1999年9月17日初诊。
患者20天前双乳房疼痛，性质为胀痛、窜痛，疼痛程度可耐受，可自行缓解，自己触双乳有肿块。并感烦躁易怒、口苦、胸胁胀满，长期月经量少色暗，月经周期紊乱，先后不定。
查体一般情况尚可，双乳呈人型，皮肤无红肿，乳头乳晕无畸形。右乳一个象限内可触及3cm×3cm的两肿块，质中，边界清楚，活动度好与皮肤无粘连，左乳一个象限内可触及4cm×4cm的肿块，质中边界清楚，活动度好与皮肤无粘连，舌质暗红，脉弦涩。
中医诊断乳癖(气滞血瘀型)西医诊断双乳增生症近红外线扫描检查双乳散在浅灰色斑片影。查血RT，尿RT，心电图均正常并查肝、肾功能。
服用本发明实施例1所制备的颗粒剂，一次1袋(10g)，一日3次，服药十日后复诊，乳房疼痛减轻，肿块缩小，烦躁易怒及胸胁胀闷消失，月经未来潮，舌质暗红，脉弦涩，又服本发明药物3盒，十日后复诊，舌脉改善余证同前。再服十日，其月经来潮经量已增多，颜色变浅。共用药30日，获得临床痊愈。
近红外线检查双乳阴性复查血RT，尿RT，心电图，肝、肾功能正常。
停药后随访二月，疗效保持。
综合上述结果表明本发明药物组合物总疗效要优于阳性对照药物，能够有效治疗乳腺增生、乳房胀疼等乳房疾病，且临床用药安全。
权利要求
1.一种治疗乳腺增生性疾病的药物组合物，由以下重量份的原料药制成橘叶10～103份、丹参10～103份、皂角刺6.8～69份、王不留行6.8～69份、川楝子6.8～69份、地龙6.8～69份。
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征是各原料药的重量份是橘叶41.25份、丹参41.25份、皂角刺27.5份、王不留行27.5份、川楝子27.5份、地龙27.5份。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是按本领域常规制剂方法制备成任何一种适宜的临床制剂。
4.按照权利要求3所述的药物组合物，其特征是所述的制剂是颗粒剂、丸剂。
5.制备权利要求1或2所述药物组合物的方法，步骤如下1)按下述重量份称取各原料橘叶10～103份、丹参10～103份、皂角刺6.8～69份、王不留行6.8～69份、川楝子6.8～69份、地龙6.8～69份，2)将橘叶、丹参、皂角刺、川楝子加水煎煮，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30，温度为85℃，放冷，将所得浓缩液备用，3)地龙和王不留行用60％～90％乙醇回流提取，滤过，将所得滤液备用，4)将步骤2)所得的浓缩液和步骤3)所得的滤液合并，调整乙醇量至60％～80％，回收乙醇并浓缩成稠膏，加入辅料制剂成型即得。
6.按照权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤2)中将橘叶、丹参、皂角刺和川楝子加水煎煮二次，每次1小时。
7.按照权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤3)中将地龙和王不留行用70％乙醇回流提取二次，第一次2小时，第二次1小时。
8.按照权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤4)中将浓缩液和滤液所得合并液中的乙醇含量调整至70％。
9.权利要求1或2所述药物组合物在制备治疗乳腺增生、乳房胀痛疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种新的治疗乳腺增生、乳房胀痛的药物组合物，该药物组合物由以下重量份的原料药制成橘叶10～103份、丹参10～103份、皂角刺6.8～69份、王不留行6.8～69份、川楝子6.8～69份、地龙6.8～69份。本发明药物组合物可按中药制剂常规方法制备成任何一种适宜的临床制剂，优选为颗粒剂和丸剂。试验证明，本发明药物对于乳腺增生、乳房胀痛等乳房疾病有显著疗效。
文档编号A61P15/14GK1660344SQ200510000429
公开日2005年8月31日 申请日期2005年1月11日 优先权日2005年1月11日
发明者付立家 申请人:北京亚东生物制药有限公司