专利名称：中药左归颗粒包衣方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂，具体涉及中药左归颗粒(左归浓缩丸、左归浓缩片)的颗粒包衣技术。
背景技术：
左归颗粒如果不经包衣的话，则随着贮存时间的延长，会有吸潮、结块、溶化的现象。
现用的包衣材料为聚丙烯酸树脂II和聚乙二醇，用量是每1000g颗粒需要聚丙烯酸树脂II1g～100g、聚乙二醇1g～10g。
不足之处是对某些成分的检测有干扰。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种方法简便，包衣效果好的颗粒包衣技术。
本发明提供了一种中药左归颗粒，包括左归浓缩丸和左归浓缩片的颗粒包衣方法，该方法包括下列步骤
配方
熟地104～416g 山茱萸52～208g 山药52～208g 枸杞52～208g
菟丝子52～208g 牛膝39～156g鹿角胶52～208g 龟甲胶52～208g
制成250～1000g
(1)制粒前的中药原料加工取山茱萸、牛膝以8倍量80％乙醇回流提取两次，每次1小时，药液回收乙醇，备用；残渣加入熟地、山药、枸杞、菟丝子加10倍量水，水煎两次，每次1小时，合并二次水煎液，加入山茱萸、牛膝提取液，浓缩，相对密度(1.15，75℃)，真空干燥(80℃、-0.09Pa)，得干浸膏，粉碎备用；另取鹿角胶、龟甲胶(1∶1)经两次粉碎至80目以上备用；
该步骤是将山茱萸、牛膝先用醇提取二次，然后与熟地黄等药材合并用水提取二次，确保了有效成分被充分提取出来。
(2)颗粒包衣取经两次粉碎地鹿角胶、龟甲胶粗粉(十分之六)；与熟地等干浸膏粉混合(十分之六)，制颗粒，包衣。(以下步骤为左归浓缩丸生产工艺)加入适量的硬脂酸镁压制成0.15～0.16g丸芯；再将细粉碎至100目的(十分之四)鹿角胶、龟甲胶细粉(1∶1)及余下的熟地等干浸膏粉(十分之四)，以50％乙醇泛丸，制成10000丸。
颗粒包衣是在流化床内进行的，由于该工艺是将制颗粒与颗粒干燥放在流化床内同时进行的，所以又称“一步法制粒”。
本发明的中药左归颗粒包衣方法可适用于左归浓缩丸和左归片的制备中。
(一)醇提取工艺研究
1.正交设计
本方中山茱萸所含活性成分熊果酸溶于乙醇，因此本方采用部分醇提，而后残渣与中药再一起水煎提取，为摸索最合适的醇提取工艺，采用正交试验法对其醇浓度，提取时间，加入溶剂量等因素进行优选，每一样品根据传统方法提取2次。试验条件见表1
表1.试验因素水平表
水平A乙醇浓度 B回流时间 C乙醇量
1 60％ 0.5hr 6倍
2 70％ 1.0hr 8倍
3 80％ 1.5hr 10倍
根据正交设计表L9(34)设计了九种工艺，分别制备得九个样品，测定熊果酸含量，经统计分析，提出最合适的提取条件，结果见表2
表2.醇提工艺正交表
编号ABCD熊果酸含量(mg/g)
1 11110.12
2 12220.27
3 13330.38
4 21230.27
5 22310.28
6 23120.19
7 31320.55
8 32230.43
9 33110.27
K1 0.77 0.94 0.58 0.67
K2 0.74 0.98 0.97 1.01
K3 1.25 0.84 1.21 1.08
K1/30.2567 0.3133 0.1933 0.2233
K2/3 0.24670.3267 0.32330.3367
K3/3 0.41670.28 0.40330.36
R 0.16 0.0467 0.21 0.1367
方差分析
IA＝1/3(0.772+0.742+1.252)-0.8464＝0.0546
IB＝1/3(0.942+0.982+0.842)-0.8464＝0.003467
IC＝1/3(0.582+0.972+1.212)-0.8464＝0.0674
Ie＝ID＝1/3(0.672+1.012+1.082)-0.8464＝0.0321
方差来源 离差平方和 自由度 均方差 F比
A 0.0546 20.0273 1.7009
B 0.003467 20.001734 0.1080
C 0.0674 20.0337 2.0997
误差(D) 0.0321 20.01605
F(-0.10)(2，2)＝9.0、F(-005)(2，2)＝19.0、F(-0.01)(2，2)＝99.0、F＜9.0P＜0.10
由上表分析可见，因素A、B、C均无显著性差异，综合考虑正交分析结果及生产实际的费用，故采用最佳提取条件为A3B2C2。即采用80％乙醇提取；加8倍量的溶媒；提取1小时。
2.最佳条件验证试验
按优选条件进行提取实验，三次实验结果如下
实验次数熊果酸含量(mg/g)
1 0.43
2 0.43
3 0.45
(二)水提取工艺研究
1.正交实验
将醇提后的残渣与其余药材一起水煎，为摸索其最合适的水提取工艺，采用正交试验法对其加水量，提取时间，提取次数等因素进行优选，再采用正丁醇提取总黄酮类物质为指标，优选最佳方案。试验条件见表3
表3试验因素水平表
水平A加水量煎煮时间C次数
1 8倍量 0.5小时 1
2 10倍量 1.0小时 2
3 12倍量 1.5小时 3
根据正交设计表L9(34)设计了九种工艺，制备了样品，按上述因素进行各项实验及测定，结果见表4
表4工艺正交表
采用直观分析法中各因素对水提得膏率的影响分别进行分析，结果见表5
表5水提得膏率直观分析表
编号 A BCD
K1139.3 158.78 127.35 120.07
K2132.35 119.34 141.48 132.35
K3127.25 120.78 130.07 146.48
K1/3 46.43 52.9342.4540.02
K2/3 44.12 39.7847.1644.12
K3/3 42.42 40.2643.3648.83
R 4.0112.672.7 8.81
方差分析
IA＝1/3(46.432+44.432+42.422)-17681.02＝-15713.76
IB＝1/3(52.932+39.782+40.262)-17681.02＝-15679.39
IC＝1/3(42.452+47.162+43.362)-17681.02＝-15712.30
ID＝1/3(40.022+44.122+48.832)-17681.02＝-15703.51
方差来源 离差平方和 自由度 均方差F比
A -15713.76 2-7856.88 1.000
B -15679.392-7839.690.999
C -15712.302-7856.151.000
误差 -15703.512-7851.75
F(-0.10)(2，2)＝9.0、F(-005)(2，2)＝19.0、F(-0.01)(2，2)＝99.0、F＜9.0P＜0.10
由上表分析可见，因素A、B、C均无显著性差异，综合考虑正交分析结果和实际生产情况，故采用正丁醇提取总黄酮类物质的指标进行直观分析，结果见表6.
表6.黄酮总量直观分析表
编号 A B C D
K1 5.644.474.934.50
K2 4.015.155.525.35
K3 4.054.083.253.85
K1/2 1.881.491.641.50
K2/3 1.371.721.901.78
K3/3 1.351.361.081.28
R 0.530.360.820.50
方差分析
IA＝1/3(1.882+1.372+1.352)-21.16＝-18.75
IB＝1/3(1.492+1.722+1.362)-21.16＝-18.54
IC＝1/3(1.642+1.902+1.082)-21.16＝-18.82
ID＝1/3(1.502+1.782+1.282)-21.16＝-18.44
方差来源 离差平方和 自由度 均方差F比
A -18.75 29.37 1.02
B -18.54 29.27 1.01
C -18.82 29.23 1.00
误差 -18.44 29.22
F(-0.10)(2，2)＝9.0、F(-005)(2，2)＝19.0、F(-0.01)(2，2)＝99.0、F＜9.0P＜0.10
计算结果表明三因素的差异均不明显。
通过上述试验，本提取工艺基本合理，醇提取已提出不溶于水的熊果酸，水提取正交实验表明无显著性差异，因此按照中医中药的传统工艺，二次提取，每次煎煮时间为1小时，加水量为药材的10倍量.通过最佳条件验证试验及中放实验，含量测定基本上符合要求。
2.最佳条件验证试验
按优化条件采用A2B2C2进行水煎浸膏再用正丁醇提取实验，结果如下
实验次数干浸膏(g)总黄酮含量(g)
1 17.721.14
2 -21.08 1.44
3 17.071.0
图1本发明工艺流程图。
具体实施例方式
实例一、左归颗粒
配方熟地416g 山茱萸208g 山药208g 枸杞208g 菟丝子208g牛膝156g 鹿角胶208g 龟甲胶208g 制成1000g
三批中试样品(001106、001107、001108)均称取十倍的配方量投料。
(1)[提取浓缩]取山茱萸、牛膝以8倍量80％乙醇回流提取两次，每次1小时，药液回收乙醇，备用；残渣加入熟地、山药、枸杞、菟丝子加10倍量水，水煎两次，每次1小时，合并二次水煎液，加入山茱萸、牛膝提取液，浓缩，相对密度(1.15，75℃)，真空干燥(80℃、-0.09Pa)，得干浸膏，粉碎备用(6.6kg)；另取鹿角胶、龟甲胶经两次粉碎至80目以上备用(4.0kg)；
(2)[制粒包衣]取经两次粉碎的鹿角胶、龟甲胶粗粉；与熟地等干浸膏粉混合，制颗粒并包衣，包装，即得。
按中国药典2000年版附录颗粒剂项下规定，对本品三批样品实验的水分、装量差异、溶化性、微生物限度等进行了检查，结果均符合药典规定。
(1)水分
批号 001106 001108 001110
水分≤5％ 3.2 3.5 3.2
(2)装量差异
批号 001106 001108 001110
装量差异≤±7％ 3 3 3
(3)溶化性
批号 001106001108001110
溶化性全部溶化 全部溶化 全部溶化
(4)卫生学检查
批号001106001108001110
杂菌20个/g10个/g10个/g
霉菌＜10个/g ＜10个/g ＜10个/g
大肠杆菌未检出未检出未检出
实例之二、左归浓缩丸
处方熟地104g 山茱萸52g 山药52g 枸杞52g 菟丝子52g牛膝39g 鹿角胶52g 龟甲胶52g
制成1000丸
三批中试样品(021001、021002、021003)均称取十倍的处方量投料。
(1)[提取浓缩]取山茱萸、牛膝以8倍量80％乙醇回流提取两次，每次1小时，药液回收乙醇，备用；残渣加入熟地、山药、枸杞、菟丝子加10倍量水，水煎两次，每次1小时，合并二次水煎液，加入山茱萸、牛膝提取液，浓缩，相对密度(1.15，75℃)，真空干燥(80℃、-0.09Pa)，得干浸膏，粉碎备用(2.2kg)；另取鹿角胶、龟甲胶经两次粉碎至80目以上备用(0.5kg)；
(2)[制粒包衣]取经两次粉碎的鹿角胶、龟甲胶粗粉；与熟地等干浸膏粉混合，制颗粒并包衣后，加入适量的硬脂酸镁压制成0.15～0.16g丸芯；再将细粉碎至100目的鹿角胶、龟甲胶细粉及余下的熟地等干浸膏粉，以50％乙醇泛丸，制成10000丸。
用本发明制得的左归浓缩丸按中国药典2000年版附录丸剂项下规定，对本品三批样品实验的水分、重量差异、装量差异、溶散时限、微生物限度进行了检查，结果均符合药典规定。
(1)水分
批号021001021002021003
水分≤9％ 合格 合格 合格
(2)重量差异
批号021001 021002 021003
重量差异≤±10 8 8 8
％
(3)装量差异
批号 021001 021002 021003
装量差异≤±6％ 2 2 2
(4)溶散时限
批号 021001021002021003
溶散时限≤2小时35分钟35分钟35分钟
(5)卫生学检查
批号021001021002021003
杂菌20个/g10个/g10个/g
霉菌＜10个/g ＜10个/g ＜10个/g
大肠杆菌未检出未检出未检出
实例之三、左归片
处方熟地104g 山茱萸52g 山药52g 枸杞52g 菟丝子52g牛膝39g 鹿角胶52g 龟甲胶52g
制成1000片
三批中试样品(030901、030902、030903)均称取十倍的处方量投料。
(1)[提取浓缩]取山茱萸、牛膝以8倍量80％乙醇回流提取两次，每次1小时，药液回收乙醇，备用；残渣加入熟地、山药、枸杞、菟丝子加10倍量水，水煎两次，每次1小时，合并二次水煎液，加入山茱萸、牛膝提取液，浓缩，相对密度(1.15，75℃)，真空干燥(80℃、-0.09Pa)，得干浸膏，粉碎备用(2.2kg)；另取鹿角胶、龟甲胶经两次粉碎至80目以上备用(0.5kg)；
(2)[制粒包衣]取经两次粉碎的鹿角胶、龟甲胶粗粉；与熟地等干浸膏粉混合，制颗粒并包衣后，加入适量的硬脂酸镁压制成0.25g的片芯；薄膜包衣，制成10000片，即得。
用本发明制得的左归片按中国药典2000年版附录片剂项下规定，对本品三批样品实验的水分、重量差异、溶散时限、微生物限度进行了检查，结果均符合药典规定。
(1)水分
批号 030901030902030903
水分≤5％ 3.2 3.2 3.2
(2)重量差异
批号 030901 030902 030903
重量差异≤±7.5 5 5 5
％
(3)溶散时限
批号 030901030902030903
溶散时限≤1小时35分钟35分钟35分钟
(5)卫生学检查
批号 030901030902030903
杂菌 10个/g10个/g10个/g
霉菌 ＜10个/g ＜10个/g ＜10个/g
大肠杆菌 未检出未检出未检出
本发明方法与现有的包衣相比，具有以下的效果
(1)可压性好；
(2)抗湿性好；
(3)流动性好。
权利要求
1、一种中药左归颗粒包衣方法，其特征在于该方法包括下列步骤
(1)制粒前的中药原料加工取山茱萸、牛膝以8倍量80％乙醇回流提取两次，每次1小时，药液回收乙醇，备用；残渣加入熟地、山药、枸杞、菟丝子加10倍量水，水煎两次，每次1小时，合并二次水煎液，加入山茱萸、牛膝提取液，浓缩，相对密度1.15，750C，真空干燥80℃、-0.09Pa，得干浸膏，粉碎备用；另取鹿角胶、龟甲胶经两次粉碎至80目-100目备用；
(2)颗粒包衣取步骤(1)鹿角胶、龟甲胶的二胶粉和浸膏粉混匀，加适量的硬脂酸镁，干法制粒，包衣，每1000g颗粒需要聚丙烯酸树脂II 1g～100g、聚乙二醇1g～10g，即可；
(3)浓缩丸的制备取经两次粉碎的十分之六量的鹿角胶、龟甲胶1∶1；与步骤(1)的熟地、山药、枸杞、菟丝子水提取与山茱萸、牛膝醇提取的混合干浸膏粉十分之六量，经制颗粒并包衣后，加入适量的硬脂酸镁压制成0.15～0.16g丸芯；再将细粉碎至100目的十分之四量的鹿角胶、龟甲胶细粉1∶1及余下的十分之四量混合干浸膏粉，以50％乙醇泛丸，制成丸。
全文摘要
本发明提供了中药左归颗粒包衣方法。本发明的方法是分别将山茱萸、牛膝经醇提后，将药渣与熟地、山药、枸杞、菟丝子等合并水提，然后干燥成浸膏，再与已经粉碎成细粉的鹿角胶和龟甲胶细粉一步法制颗粒并包衣。本发明的方法操作简便，效果好，宜于工业化生产。
文档编号A61K36/21GK1739660SQ20051002755
公开日2006年3月1日 申请日期2005年7月6日 优先权日2005年7月6日
发明者徐福莺, 邵宝平, 陈竞青, 杨祉雯 申请人:上海雷允上药业有限公司