专利名称：：一种丹参酮ⅱa磺酸钠小容量注射剂的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗心绞痛药物的制备方法，具体地说，涉及一种以丹参酮IIA磺酸钠为主要成份的小容量注射剂，经过水沉、冷藏、超滤技术处理后，再经避光配制，充氮灌装，最后灭菌、灯检、包装，制成小容量注射剂，属于化学药品制剂领域。该产品可静脉滴注，能够扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积。主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死及室性期前收缩的治疗。
背景技术：
：丹参是治疗心血管病的重要中草药，别名红根、紫丹参、血参根等，具有良好的抗冠心病作用，其有效成分是丹参酮和丹参素。丹参酮IIA磺酸钠是从丹参中提取丹参酮IIA，经磺化而得，其水溶性得到增强，疗效更好。丹参酮IIA磺酸钠能够扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，增强心肌收缩力。目前，丹参酮IIA磺酸钠的制剂仅有注射剂，但因其制备方法不同，产品质量有较大差别。主要存在产品质量稳定性差，澄明度不合格率高，药液刺激性强，PH值下降，含量下降，颜色加深等问题。其主要原因在于丹参酮IIA磺酸钠在制备过程中部分杂质如蛋白质、鞣质、草酸盐等未完全去除，再加上丹参酮IIA磺酸钠本身的不稳定性造成。新的制备方法通过特殊处理，较好地解决了产品质量稳定性问题。
发明内容本发明的目的在于提供一种抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液的制备方法。本发明所述的制备方法包括如下步骤将丹参酮IIA磺酸钠、依地酸二钠分别经水沉、冷藏、超滤技术处理后，得超滤液，然后将两种超滤液在避光条件下配制，充氮灌装，经灭菌灯检后包装，制成丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。本发明所述的制备方法具体过程如下A)取配制量10％～30％60℃～80℃的新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，0℃～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I。B)取配制量10％～30％60℃～80℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值3.8～5.0，放置至室温，0℃～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II。C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值3.8～5.0，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。更为优选的制备方法包括如下步骤A)取配制量20％70℃的新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，4℃～8℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I。B)取配制量15％70℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值4.0～4.5，放置至室温，4℃～8℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II。C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值4.0～4.5，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。上述制备方法中，为使产品质量稳定，所用注射用水的温度为70℃，冷藏温度为4～8℃，冷藏时间为24小时，PH值严格控制在4.0～5.0。上述制备方法中，采用截流分子量为1万的超滤膜超滤，是所配制药液中无效成分的控制步骤，所用超滤膜为市售产品。其生产商应为行业认可的生产单位。上述制备方法中，避光条件及药液充氮灌装是药液配制过程的关键步骤。本发明所述之抗心绞痛药丹参酮IIA磺酸钠注射液临床应用时肌内注射，1次40～80mg，一日1次；静脉注射，1次40～80mg，以25％葡萄糖注射液20ml稀释；静脉滴注，1次40～80mg，以5％葡萄糖注射液250～500ml稀释，一日1次。本发明所述之抗心绞痛药丹参酮IIA磺酸钠注射液，能够扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积。主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死及室性期前收缩的治疗。本发明采用水沉、冷藏、超滤技术处理，并采取避光、充氮等保护措施，确保了无效成分被完全去除，避免了丹参酮IIA磺酸钠的降解，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂稳定性增加，刺激性减小，改善了澄明度，疗效更加稳定。具体实施例方式下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。实施例1A)取配制量25％80℃的新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，8℃冷藏12小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I。B)取配制量10％80℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值3.8，放置至室温，6℃冷藏12小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II。C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值3.8，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。实施例2A)取配制量15％60℃的新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，4℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I。B)取配制量20％60℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值5.0，放置至室温，4℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II。C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值5.0，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。实施例3A)取配制量10％70℃的新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，6℃冷藏36小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I。B)取配制量30％70℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值4.5，放置至室温，10℃冷藏36小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II。C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值4.5，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。实施例4A)取配制量30％75℃的新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，8℃冷藏48小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I。B)取配制量25％75℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值5.3，放置至室温，8℃冷藏48小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II。C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值5.3，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。实施例5A)取配制量10％65℃的新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，6℃冷藏12小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I。B)取配制量10％65℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值4.2，放置至室温，6℃冷藏12小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II。C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值4.2，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。实验例1本实验例为本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液的性状、PH值及注射剂项下有关的各项规定项目的检测。性状本品为红色的澄明液体，符合规定。PH值取本品，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，PH值为3.5～5.5，符合规定。其他符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。实验例2本实验例为本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液的定性测定。(1)取本品0.1ml，置水浴上蒸干后，加硫酸1～2滴，即显深蓝色，并渐变深绿色。(2)取本品1ml，置水浴上蒸干后，炽灼使灰化，加1mol/l盐酸溶液5ml。滤过，滤液加氯化钡试液5ml，即生成白色沉淀。(3)取含量测定项下的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在波长226nm与271nm处有最大吸收，符合规定。(4)本品显钠盐的鉴别反应(中国药典2000年版二部附录III)，符合规定。以上的实验说明本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液中含有确定的组分。实验例3本实验例为本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液的含量测定。含量测定精密量取本品适量，用水稀释制成每1ml中含丹参酮IIA磺酸钠5ug的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在波长271nm处测定吸收度，按C19H17NaO6S的吸收系数(E)为767计算，即得。标准规定含丹参酮IIA磺酸钠(C19H17NaO6S)应为标示量的90.0％～110.0％，通过三批的含量测定，结果见下表<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="502">批号标示量(％)20040501100.320040502101.22004050399.8</table></tables>实验例4本实验例为本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液的安全性检查。无菌按中国药典2000年版二部附录XIE检查，符合规定。热原按中国药典2000年版二部附录XID检查，符合规定。长期毒性测定连续给药三个月观察血尿检查、病理检查均未见异常。通过以上实验说明本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液的安全性符合注射剂要求，无任何毒性作用，应用人体安全。比较例1本比较例说明本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液的澄明度优于用常规制备方法生产的。澄明度判断标准(1)未发现有异物或仅带微量白点者，作合格论。(2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，作合格论。(3)不合格率未超过5％，该批产品作合格论。有关概念白块系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。白点不能辨清平面或棱角的按白点计。微量白点在规定的时间内仅见到3个或3个以下白点者。异物包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。检查方法分别取采用本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液和采用常规工艺制备的产品各200支，按《澄明度检查细则和判断标准》和以上标准检查，结果见下表。<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="730">组别微量白点白点白块异物不合格数不合格率合格率结论发明组6瓶2瓶超5个002瓶1％99％合格常规组52瓶5瓶超5个5瓶超5个010瓶5％95％合格</table></tables>通过以上实验说明本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液的澄明度明显优于用常规制备方法生产的。比较例2本比较例说明本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液在临床应用时刺激性较小。<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="811">组别发明组常规组用法用量肌内注射，1次40～80mg，一日1次；静脉注射，1次40～80mg，以25％葡萄糖注射液20ml稀释；静脉滴注，1次40～80mg，以5％葡萄糖注射液250～500ml稀释，一日1次。肌内注射，1次40～80mg，一日1次；静脉注射，1次40～80mg，以25％葡萄糖注射液20ml稀释；静脉滴注，1次40～80mg，以5％葡萄糖注射液250～500ml稀释，一日1次。临床应用治疗55例心绞痛治疗48例心绞痛刺激性观察无疼痛现象20例注射部位有疼痛现象，5例出现皮疹反应</table></tables>比较例3本比较例说明采用本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液与采用常规制备方法生产的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液通过六个月加速实验的稳性比较，结果见下表。标准规定含量本品含丹参酮IIA磺酸钠(C19H17NaO6S)应为标示量的90.0％～110.0％PH值应为3.5～5.5澄明度合格率应不低于95％颜色应为红色的澄明液体通过以上实验可以看出，发明组在经过加速实验六个月后，其含量、PH值、澄明度、颜色并未发生明显变化，而常规组的含量、PH值均有明显降低，澄明度、颜色均不符合规定，表明本发明所制备的抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液明显优于采用常规制备方法生产的。权利要求1.一种抗心绞痛药物丹参酮IIA磺酸钠注射液的制备方法，所述的制备方法具体过程如下A)取新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠溶解，密闭，冷藏，超滤，得超滤液I；B)取新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值，冷藏，超滤，得超滤液II；C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)取配制量10％～30％60℃～80℃的新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，0℃～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I；B)取配制量10％～30％60℃～80℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值3.8～5.0，放置至室温，0℃～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II；C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值3.8～5.0，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。3.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)取配制量20％70℃的新鲜注射用水，避光加入处方中的丹参酮IIA磺酸钠，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，4℃～8℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I；B)取配制量15％70℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，调节PH值4.0～4.5，放置至室温，4℃～8℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II；C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调PH值4.0～4.5，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得丹参酮IIA磺酸钠注射液成品。4.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制产品所用注射用水的温度为60℃～80℃。5.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于冷藏温度为0℃～10℃，冷藏时间为12～48小时。6.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于超滤所使用的超滤膜为截留分子量为1万的超滤膜。7.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制、灌装过程中的条件为避光，充氮。8.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于所用PH值调节剂为10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液，PH值控制在4.0～4.5。全文摘要本发明公开了一种抗心绞痛药物丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的制备方法。本方法将丹参酮ⅡA磺酸钠经水沉、冷藏、超滤技术处理后，得到丹参酮ⅡA磺酸钠超滤液，在避光条件下配制，充氮灌装，经过灭菌、灯检、包装后，制成丹参酮ⅡA磺酸钠小容量注射剂成品。本工艺过程中丹参酮ⅡA磺酸钠经过所述方法处理，确保了无效成分被完全去除，避免了丹参酮ⅡA磺酸钠的降解，使制剂稳定性增强，刺激性减小，澄明度提高。临床试验证明，可静脉滴注，能够扩张冠状动脉，增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成。主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死及室性期前收缩的治疗。文档编号A61P9/10GK1830433SQ200510051478公开日2006年9月13日申请日期2005年3月8日优先权日2005年3月8日发明者郭智华申请人:巴里莫尔制药(通化)有限公司