专利名称：一种可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药制药领域，特别涉及一种中药颗粒的生产工艺。
背景技术：
在我国中药制药工业中，对中药提取液的纯化工艺常用醇沉法。中药颗粒剂的传统制备工艺为药材(全部生药或部分生药)→提取→前期浓缩→醇沉→后期浓缩→制颗粒→干燥→包装→成品。多年来，人们发现醇沉工艺的一些不足如成本较高、乙醇用量大、损耗也大(乙醇损耗量一般在30％以上)，成品稳定性较差(易吸潮结块)，生产周期长、劳动强度高，有效成分损失严重，易造成环境污染等。例如一些多糖类成分已被证明对提高人体免疫功能有重要作用，但在醇沉过程中，大部分多糖易沉淀除去，故难以保证制剂的有效性。
近年来，一些新材料、新技术(絮凝澄清技术)开始应用于中药提取液的精制以取代传统的醇沉工艺，以期降低生产成本、缩短生产周期，特别在制剂生产和贮存期间对提高产品的防潮性能方面具有很好的效果，保证制剂稳定性及有效成分的含量。
絮凝剂的种类很多，有鞣酸、明胶、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。壳聚糖(一种絮凝澄清剂)是甲壳素的部分脱乙酰产物，也是迄今发现的唯一天然碱性的多糖，是含氨基多糖的天然高分子物质，带正电荷，可沉降药液中带负电荷的悬浮物(如纤维素、色素、鞣质、细菌等)。且生物相容性好，且能被生物降解，降解产物无毒性，目前在中药制药领域中的研究应用十分活跃，用于中药浸提液的絮凝澄清，能起到一定的分离纯化作用，可取代中药制剂生产中的醇沉工艺，同时减少环境的污染。
目前薄膜包衣技术在片剂生产工艺中已得到广泛应用，其主要特点包括①包衣后片重增加极少，基本上减少或不用滑石粉等辅料(如有的产品采用薄膜包衣后，不仅方便了患者服用，而且减少了服用剂量)；②生产周期短，操作简便，干燥速度快，药物受湿热影响小，有利于提高产品质量；③薄膜包衣材料品种繁多，具有广泛的选择性，而且可以利用设计不同的包衣处方，使形成的剂型能在一定的pH值范围内溶解或崩解，也可通过控制膜的通透性，达到定时、定位释放药物，使药物更有效地发挥作用；④由于薄膜包衣形成的薄膜在20～40μm，因此，药品可保持原制作形状，原来在制剂表面的标记也可以不受影响。
影响薄膜包衣材料防潮性能的因素包括包衣材料的配方组成以及材料的制备工艺两个方面。科学合理的制备工艺是使材料性能充分体现的保证，如材料颜色的稳定均匀和真实重现。在薄膜包衣材料的制备过程中，如何保证各组分充分、合适的分散是关键。包衣材料是一个复合型的配方，其中有不溶性的颗粒，如何使这些不溶性的颗粒均匀分散到胶体溶液中，形成一个稳定的混悬液，而又不影响颗粒剂制剂的溶化性，都是配方和薄膜包衣技术具体工艺需要考虑的。另外，如何通过喷雾、干燥的过程形成一层均匀致密的连续薄膜，也是影响到产品最终防潮作用的关键因素。
目前，薄膜包衣技术在中药颗粒防潮中还没有得到的应用。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种有效成分含量较高的可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，本发明的第二目的是提供一种有效成分含量较高、防潮能力较强的中药颗粒的生产工艺，本发明的第三目的是提供一种防潮能力较强的中药颗粒的生产工艺。
本发明的总的技术构思是对已有的制备中药颗粒(包括颗粒剂和片剂)的方法进行改进，去掉醇沉步骤并增加絮凝澄清的步骤使中药颗粒的有效成分含量较高以及使其防潮性能得到改善，或者增加薄膜包衣的步骤使中药颗粒的防潮性能大大加强，或者同时增加絮凝澄清的步骤和薄膜包衣步骤，不仅使中药颗粒的有效成分含量较高，还使中药颗粒的防潮性能大大加强。
实现本发明第一目的的技术方案是本生产工艺包括如下步骤(a)药材提取也即对全部生药或部分生药进行提取得到提取液；(b)使提取液絮凝澄清，然后过滤得到滤液；(c)将滤液浓缩得到浓缩液或清膏；(d)将浓缩液或清膏用常规方法制成中药颗粒；其中步骤(b)通过采用壳聚糖胶体溶液作为絮凝剂来实现提取液的絮凝澄清，其中包括调提取液pH为4-8，搅拌下在物料温度为30-90℃时加入壳聚糖胶体溶液，以全部生药的量计按每克生药对应于0.001-0.1g壳聚糖的量加入壳聚糖胶体溶液；继续搅拌使整个体系成为絮凝体系，然后对物料静置；静置24-48小时而澄清后，取上清液过滤而得到滤液。或者步骤(b)通过采用ZTC1+1-II型天然澄清剂作为絮凝剂来实现提取液的絮凝澄清，其中包括搅拌下在物料温度为40-60℃时加入重量百分比浓度为1％的ZTC1+1-II A组份粘胶液，加入量为每100ml提取液加7-9ml，搅拌均匀后对物料第一次静置；静置1-3小时后，搅拌下在物料温度为40-80℃时加入重量百分比浓度为1％的ZTC1+1-II B组份粘胶液，加入量为每100ml提取液加2-5ml，搅拌均匀后对物料进行保温；保温5-30min后，继续搅拌使整个体系成为絮凝体系，然后对物料第二次静置；静置5-8小时后，离心分离得到澄清液，对澄清液过滤而得到滤液。或者步骤(b)通过采用ZTC1+1-III型天然澄清剂作为絮凝剂来实现提取液的絮凝澄清，其中包括搅拌下在物料温度为40-60℃下加入重量百分比浓度为1％的ZTC1+1-IIIA组份粘胶液，加入量为每100ml提取液加2-6ml，搅拌均匀后对物料第一次静置；静置1-3小时后，搅拌下在物料温度为40-80℃时加入重量百分比浓度为1％的ZTC1+1-IIIB组份粘胶液，加入量为每100ml提取液加2-12ml，搅拌均匀后对物料进行保温；保温5-30min后，继续搅拌使整个体系成为絮凝体系，然后对物料第二次静置；静置5-8小时后，离心分离得到澄清液，对澄清液过滤而得到滤液。
上述步骤(b)中，在采用壳聚糖胶体溶液作为絮凝剂的情况下在对提取液调pH值之前，先将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为2-8∶1；再调提取液pH为6-7；所加入的壳聚糖胶体溶液的重量百分比浓度为1％，并以全部生药的量计按每克生药加入0.6-1.2ml的量加入壳聚糖胶体溶液，加入时的物料温度为40-80℃，加入时的搅拌速度为200-1000转/分，继续搅拌的时间为10-30分钟，速度为200-1000转/分，静置时间为24-36小时。或者步骤(b)中，在采用ZTC1+1-II型天然澄清剂作为絮凝剂的情况下在加入ZTC1+1-IIA组份粘胶液之前，先将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为5-7∶1；ZTC1+1-IIA组份粘胶液的加入量为每100ml提取液加8ml，加入时的搅拌速度为50-200r/min，加入后的搅拌时间为3-10min，加入后的搅拌速度为50-200r/min，第一次静置时间为2小时；ZTC1+1-II B组份粘胶液的加入量为每100ml提取液加4ml，加入时的搅拌速度为50-200r/min，加入后的搅拌时间为3-10min，加入后的搅拌速度为50-200r/min；进行保温前先将物料加热至50-80℃，然后再保温；继续搅拌的时间为2-10min，搅拌速度为50-200r/min，第二次静置的时间为6h。或者步骤(b)中，在采用ZTC1+1-III型天然澄清剂作为絮凝剂的情况下在加入ZTC1+1-IIIA组份粘胶液之前，先将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为5-7∶1；ZTC1+1-IIIA组份粘胶液的加入量为每100ml提取液加6ml，加入后的搅拌时间为3-10min，加入后的搅拌速度为350r/min，第一次静置的时间为2小时；ZTC1+1-IIIB组份粘胶液的加入量为每100ml提取液加3ml，加入后的搅拌时间为5-20min，加入后的搅拌速度350r/min；进行保温前先将物料加热至50-80℃，然后再进行保温；继续搅拌的时间为2-10min，搅拌速度为50-200r/min，第二次静置的时间为6h。
上述步骤(b)中，在采用壳聚糖胶体溶液作为絮凝剂的情况下将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为4∶1；调pH为6，壳以全部生药的量计按每克生药加入0.6-1.0ml的量加入加入壳聚糖胶体溶液，加入时的物料温度为70℃，加入时的搅拌速度为300-400转/分，继续搅拌的时间为20-30分钟，搅拌速度为300-400转/分，静置时间为24小时。或者步骤(b)中，在采用ZTC1+1-II型天然澄清剂作为絮凝剂的情况下将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为7∶1；加入ZTC1+1-IIA组份粘胶液后的搅拌时间为5min，加入后的搅拌速度为200r/min；加入ZTC1+1-IIB组份粘胶液后的搅拌时间为10min，加入后的搅拌速度为200r/min，保温时间为30min，继续搅拌的时间为3min，搅拌速度为200r/min。或者步骤(b)中，在采用ZTC1+1-III型天然澄清剂作为絮凝剂的情况下将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为5∶1；加入ZTC1+1-IIIA组份粘胶液后的搅拌时间为5min，加入ZTC1+1-IIIB组份粘胶液后的搅拌时间为10min，保温的时间为30min，继续搅拌的时间为3min；上述步骤(c)包括浓缩液或清膏的相对密度为1-1.5(20℃测)；上述步骤(d)包括所制得的中药颗粒的大小为10-40目。
实现本发明第二目的的技术方案是在上述各种技术方案的基础上，还包括如下步骤(e)在中药颗粒上包薄膜衣，即是在中药片剂或颗粒剂上包薄膜衣；其中包括将中药颗粒置于流化床中，开动机器，使成沸腾状态，调整蒸汽压力，使温度平衡到所需温度，将包衣液由喷枪喷入，使其覆盖于中药颗粒上而对中药颗粒进行包合，包衣液喷完后，干燥10-20分钟，关闭蒸汽阀门使温度降低，停机取出物料即得；硫化床的进风温度为70-90℃、优选70-80℃、进一步优选70℃，使温度平衡到所需温度时，物料温度为55-75℃、优选65-70℃、进一步优选70℃；上述包衣液组成以重量份计为HPMC为40-80份、优选50-60份、进一步优选60份，PEG为20-40份、优选25-30份、进一步优选30份，吐温-80为20-40份、优选25-30份、进一步优选30份，乳糖为10-30份、优选15-20份、进一步优选20份，用重量百分比浓度为60-70％的乙醇2500-3500重量份将上述包衣液的组分溶解而得到包衣液；所用乙醇的重量百分比浓度优选60％，用量优选3000-3500重量份、进一步优选3000重量份。
实现本发明第三目的的技术方案是用常规方法对药材进行处理制得中药颗粒；其特征在于在中药颗粒上包薄膜衣；其中包括将中药颗粒置于流化床中，开动机器，使成沸腾状态，调整蒸汽压力，使温度平衡到所需温度，将包衣液由喷枪喷入，使其覆盖于中药颗粒上而对中药颗粒进行包合，包衣液喷完后，干燥10-20分钟，关闭蒸汽阀门使温度降低，停机取出物料即得；硫化床的进风温度为70-90℃、优选70-80℃、进一步优选70℃，使温度平衡到所需温度时，物料温度为55-75℃、优选65-70℃、进一步优选70℃；上述包衣液组成以重量份计为HPMC为40-80份、优选50-60份、进一步优选60份，PEG为20-40份、优选25-30份、进一步优选30份，吐温-80为20-40份、优选25-30份、进一步优选30份，乳糖为10-30份、优选15-20份、进一步优选20份，用重量百分比浓度为60-70％的乙醇2500-3500重量份将上述包衣液的组分溶解而得到包衣液；所用乙醇的重量百分比浓度优选60％，用量优选3000-3500重量份、进一步优选3000重量份。在上述中药颗粒上包薄膜衣是在中药片剂或颗粒剂上包薄膜衣。
本发明具有积极的效果(1)当本发明采用增加絮凝澄清步骤的技术方案时，取消了原有的醇沉步骤，其絮凝剂的用量和浓度的选用合理，不仅避免了醇沉工艺中药物的有效成分损失较大而造成制剂成品有效成分含量偏低的问题，同时也改善了中药颗粒制剂因在贮存期间的吸湿结块而影响颗粒制剂的质量的问题；同时因为取消醇沉，就不必再消耗乙醇，并进行后续的分离乙醇的步骤，因而降低生产成本、缩短生产周期，减少了能量消耗，有利于环境保护。(2)当本发明采用增加薄膜包衣的步骤的技术方案时，其中的包衣液的配方以及包薄膜衣的条件经过精心选择，制得的中药颗粒具有更强的防潮能力，采用防潮性能较好的薄膜包衣材料对中药颗粒进行包衣，可有效防止中药颗粒在生产和贮存期间的吸湿问题，保证中药颗粒的稳定性，有利于提高产品质量。(3)当本发明在取消醇沉步骤后，既增加絮凝澄清步骤，又增加薄膜包衣的步骤后，既能在絮凝澄清过程中除去中药提取液中较多的吸湿性成分，又能较好地保留有效成分；所选用的颗粒薄膜包衣液配方及其工艺条件，既能有效地防止中药颗粒剂吸潮，又不影响其溶化性等，相关的药效学研究验证，原工艺与新工艺药效相当，故新工艺很好的解决了中药颗粒剂的防潮问题而又不影响原颗粒剂的质量及药物疗效。还具有成本低、节能、周期短和环保的特点。
具体实施例方式
(实施例1、乙肝宁颗粒制备工艺)处方本实施例的药材有13味生药，它们的名称及用量是黄芪606g，白花蛇舌草408g，茵陈606g，金钱草408g，党参490g，蒲公英408g，制何首乌490g，牡丹皮408g，丹参490g，茯苓408g，白芍408g，白术408g，川楝子408g。
制法在以上十三味生药中，将黄芪加水煎煮两次，每次两2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.30(相对于水，20℃时测量得到)而成为清膏待用；将茵陈提取挥发油，用β-环糊精(或称倍他环糊精，英文名Betacvclodextrin)290g包合，得到茵陈挥发油包合物备用；再进行如下步骤(a)其余生药的提取将黄芪和菌陈的药渣与党参等其余十一味加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，得到提取液。
(b)使提取液絮凝澄清、然后过滤得到滤液将提取液加热至70℃，减压蒸馏使其浓缩至16000ml(浓缩后的提取液的毫升数∶全部生药的克数＝3∶1)；常压下调pH为7，趁热在70℃时加入重量百分比浓度为1％的壳聚糖胶体溶液6408ml(以全部生药的量计按每克生药加入1.2ml的量加入重量百分比浓度为1％壳聚糖胶体溶液)，边加入边搅拌，搅拌速度为300r/min；加完后再以300r/min的速度继续搅拌20分钟，使整个体系成为絮凝体系，然后对物料进行静置；静置24小时而澄清后，取上清液过滤而得到滤液。
(c)将滤液浓缩得到清膏搅拌下向滤液中加入上述黄芪清膏，加热至70℃，减压蒸馏使其浓缩至得到相对密度为1.25(相对于水，20℃时测量得到)的清膏。
(d)将清膏用常规方法制成中药颗粒在搅拌下向清膏中加入明胶150g、甜菊素1.0g、乳糖160g及上述茵陈挥发油包合物，由制粒机将物料制成颗粒，然后在60℃以下干燥，得到1000g(无蔗糖)中药颗粒。
(e)在中药颗粒上包薄膜衣取60g的HPMC、30g的PEG、30g的吐温-80、15g的乳糖，用60％的乙醇3kg溶解得到包衣液。将中药颗粒置于流化床中，开动机器，使成沸腾状态，调整蒸汽压力，使温度平衡到所需温度，将包衣液由喷枪喷入，使其覆盖于中药颗粒上而对中药颗粒进行包合，包衣液喷完后，干燥10-20分钟，关闭蒸汽阀门使温度降低，停机取出物料即得；硫化床的进风温度为80℃，使温度平衡到所需温度时、物料温度为65℃。
(实施例2、驴胶补血颗粒制备工艺)处方本实施例的药材有6味生药，它们的名称及用量是阿胶216g，黄芪180g，党参180g，熟地黄120g，白术90g，当归60g。
制法以上六味，取当归、白术进行蒸馏，收集蒸馏液备用；再进行如下步骤(a)其余生药的提取将当归和白术的残渣与黄芪、党参、熟地黄加水煎煮三次，第一次2.0小时，第二、三次各1.0小时，合并煎液，滤过，得到提取液。
(b)使提取液絮凝澄清、然后过滤得到滤液将提取液加热至70℃，减压蒸馏使其浓缩至2500ml(浓缩后的提取液的毫升数∶全部生药的克数＝4∶1)；常压下调pH为6，趁热在70℃时加入重量百分比浓度为1％的壳聚糖胶体溶液500ml(以全部生药的量计按每克生药加入0.8ml的量加入重量百分比浓度为1％壳聚糖胶体溶液)，边加入边搅拌，搅拌速度为300r/min；加完后再以300r/min的速度继续搅拌15分钟，使整个体系成为絮凝体系，然后对物料进行静置；静置48小时而澄清后，取上清液过滤而得到滤液。
(c)将滤液浓缩得到浓缩液将滤液加热至70℃，减压蒸馏使其浓缩至成为相对密度为1.25的浓缩液。
(d)将浓缩液用常规方法制成中药颗粒将阿胶粉碎成细粉，与蔗糖粉1800g混匀，加入上述浓缩液、蒸馏液，混匀，由制粒机将物料制成颗粒，干燥，过筛，得到2000g中药颗粒。
(e)在中药颗粒上包薄膜衣取120g的HPMC、60g的PEG、60g的吐温-80、30g的乳糖，用70％的乙醇6kg溶解得到包衣液。硫化床的进风温度为70℃、物料温度为75℃。其余与实施例1相同。
(实施例3、乙肝宁颗粒制备工艺)处方本实施例的药材有13味生药，它们的名称及用量是黄芪606g，白花蛇舌草408g，茵陈606g，金钱草408g，党参490g，蒲公英408g，制何首乌490g，牡丹皮408g，丹参490g，茯苓408g，白芍408g，白术408g，川楝子408g。
制法其余与实施例1相同，不同之处在于步骤(b)中，将提取液加热至90℃后进行浓缩，浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为8∶1，调pH为4，趁热在90℃时加入重量百分比浓度为1％的壳聚糖胶体溶液，并以全部生药的量计按每克生药加入1.0ml的量加入重量百分比浓度为1％壳聚糖胶体溶液，继续搅拌的时间为10分钟，静置的时间为36小时。步骤(e)中，物料温度为70℃。
(实施例4、乙肝宁颗粒制备工艺)处方本实施例的药材有13味生药，它们的名称及用量是黄芪606g，白花蛇舌草408g，茵陈606g，金钱草408g，党参490g，蒲公英408g，制何首乌490g，牡丹皮408g，丹参490g，茯苓408g，白芍408g，白术408g，川楝子408g。
制法其余与实施例1相同，不同之处在于步骤(b)中的减压蒸馏的温度为30℃，将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为2∶1，调pH为8，在30℃时加入重量百分比浓度为1％的壳聚糖胶体溶液，并以全部生药的量计按每克生药加入0.6ml的量加入重量百分比浓度为1％壳聚糖胶体溶液，继续搅拌的时间为30分钟，静置的时间为24小时。步骤(e)中，物料的温度为65℃。
(实施例5、驴胶补血颗粒制备工艺)处方本实施例的药材有6味生药，它们的名称及用量是阿胶216g，黄芪180g，党参180g，熟地黄120g，白术90g，当归60g。
制法其余与实施例2相同，不同之处在于步骤(b)中，将提取液加热至90℃后进行浓缩，浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为8∶1，调pH为4，趁热在90℃时加入重量百分比浓度为1％的壳聚糖胶体溶液，并以全部生药的量计按每克生药加入0.8ml的量加入重量百分比浓度为1％壳聚糖胶体溶液，继续搅拌的时间为15分钟，静置的时间为48小时。步骤(e)中，包衣液中的HPMC为100g、PEG为50g、吐温-80为50g、乳糖为40g，所用的溶剂为60％的乙醇，用量为6kg；硫化床的进风温度为80℃、物料温度为55℃。
(实施例6、驴胶补血颗粒制备工艺)处方本实施例的药材有6味生药，它们的名称及用量是阿胶216g，黄芪180g，党参180g，熟地黄120g，白术90g，当归60g。
制法其余与实施例2相同，不同之处在于步骤(b)中的减压蒸馏的温度为30℃，将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为2∶1，调pH为8，在30℃时加入重量百分比浓度为1％的壳聚糖胶体溶液，并以全部生药的量计按每克生药加入0.6ml的量加入重量百分比浓度为1％壳聚糖胶体溶液，继续搅拌的时间为10分钟，静置的时间为24小时。
(实施例7)处方与实施例1相同。
制法其余与实施例1相同，不同之处在于步骤(b)中，采用ZTC1+1-II型天然澄清剂(天津正天成澄清技术有限公司制造)作为絮凝剂先将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为7∶1；在搅拌下、物料温度为60℃时加入重量百分比浓度为1％ZTC1+1-II A组份粘胶液，加入量为每100ml浓缩后的提取液加8ml，加入时的搅拌速度为200r/min，加入后再搅拌5min使物料混合均匀，加入后的搅拌速度为200r/min，然后对物料第一次静置，静置时间为2小时。然后，在搅拌下、物料温度为80℃时加入重量百分比浓度为1％ZTC1+1-II B组份粘胶液，加入量为每100ml浓缩后的提取液加4ml，加入时的搅拌速度为200r/min，加入后再搅拌10min而使物料混合均匀，加入后的再搅拌速度为200r/min；然后进行保温，保温时间为30min；再以200r/min速度继续搅拌3min而使整个体系成为絮凝体系，然后对物料第二次静置；静置6h而澄清后，离心分离得到澄清液，对澄清液过滤而得到滤液。
(实施例8)处方与实施例2相同。
制法其余与实施例2相同，不同之处在于步骤(b)中，采用ZTC1+1-III型天然澄清剂(天津正天成澄清技术有限公司销售)作为絮凝剂先将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为5∶1；在搅拌下、物料温度为50℃时加入重量百分比浓度为1％ZTC1+1-IIIA组份粘胶液，加入量为每100ml浓缩后的提取液加6ml，加入时的搅拌速度为200r/min，加入后再搅拌5min使物料混合均匀，加入后的搅拌速度为200r/min，然后对物料第一次静置，静置时间为2小时。然后，在搅拌下、物料温度为70℃时加入重量百分比浓度为1％ZTC1+1-IIIB组份粘胶液，加入量为每100ml浓缩后的提取液加3ml，加入时的搅拌速度350r/min，加入后再搅拌10min而使物料混合均匀，加入后的再搅拌速度为350r/min；然后加热至70℃进行保温，保温时间为30min；再以200r/min速度继续搅拌3min而使整个体系成为絮凝体系，然后对物料第二次静置；静置6h而澄清后，离心分离得到澄清液，对澄清液过滤而得到滤液。
(实施例9、乙肝宁颗粒制备工艺)处方本实施例的药材有13味生药，它们的名称及用量是黄芪606g，白花蛇舌草408g，茵陈606g，金钱草408g，党参490g，蒲公英408g，制何首乌490g，牡丹皮408g，丹参490g，茯苓408g，白芍408g，白术408g，川楝子408g。
制法在以上十三味生药中，将黄芪加水煎煮两次，每次两2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25(相对于水，20℃时测量得到)的清膏；将茵陈提取挥发油，用倍他环糊精290g包合，得到茵陈挥发油包合物备用；再进行如下步骤(a)其余生药的提取将黄芪和菌陈的药渣与党参等其余十一味加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，得到提取液。
(b)醇沉将提取液浓缩至相对密度约为1.25(相对于水，20℃时测量得到)而成为清膏，放冷，加乙醇使含醇量为55％，静置24小时，上清液中回收乙醇至无醇味后得到醇沉物料。
(c)将醇沉所得物料浓缩得到清膏向醇沉所得物料加入上述黄芪清膏，浓缩至相对密度为1.26(20℃)而得到清膏。
(d)将清膏用常规方法制成中药颗粒在搅拌下向清膏中加入明胶145g、甜菊素1.2g、乳糖162g及上述茵陈挥发油包合物，由制粒机将物料制成颗粒，60℃以下干燥，制成1000g(无蔗糖)中药颗粒。
(e)在中药颗粒上包薄膜衣取60g的HPMC、30g的PEG、30g的吐温-80、15g的乳糖，用60％的乙醇3kg溶解得到包衣液。将中药颗粒置于流化床中，开动机器，使成沸腾状态，调整蒸汽压力，使温度平衡到所需温度，将包衣液由喷枪喷入，使其覆盖于中药颗粒上而对中药颗粒进行包合，包衣液喷完后，干燥10-20分钟，关闭蒸汽阀门使温度降低，停机取出物料即得；硫化床的进风温度为80℃，使温度平衡到所需温度时、物料温度为65℃。
(实施例10、乙肝宁颗粒制备工艺)其余与实施例9相同，不同之处在于步骤(d)中，取步骤(c)所得清膏浓缩至稠膏，加入上述茵陈挥发油包合物及蔗糖5270g制成颗粒，60℃以下干燥，制成5670g，即得。
(实施例11)处方本实施例的药材有6味生药，它们的名称及用量是阿胶216g，黄芪180g，党参180g，熟地黄120g，白术90g，当归60g。
制法以上六味，取当归、白术进行蒸馏，收集蒸馏液备用；再进行如下步骤(a)其余生药的提取将当归和白术的残渣与黄芪、党参、熟地黄加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，得到提取液。
(b)醇沉将提取液加热至75～80℃，减压蒸馏使其浓缩至相对密度为1.08～1.10而成为清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为50～55％，搅匀，冷却，静置，滤过，滤液回收乙醇后得到醇沉物料。
(c)将醇沉所得物料浓缩得到浓缩液醇沉所得物料浓缩至相对密度为1.25而得到浓缩液。
(d)将浓缩液用常规方法制成中药颗粒将阿胶粉碎成细粉，与蔗糖粉1800g混匀，加入上述浓缩液、蒸馏液，混匀，由制粒机将物料制成颗粒，干燥，过筛，得到2000g中药颗粒。
(e)在中药颗粒上包薄膜衣取120g的HPMC、60g的PEG、60g的吐温-80、30g的乳糖，用70％的乙醇6kg溶解得到包衣液。硫化床的进风温度为70℃、物料温度为75℃。其余与实施例9相同。
实施例1、实施例2、实施例7、实施例8与已有的醇沉工艺的具体对比结果如下(1)提取液中固形物与有效成分保留情况的比较见表1和表2。
表1乙肝宁颗粒不同纯化工艺的比较
表2驴胶补血颗粒不同纯化工艺的比较
(2)所得干膏粉吸湿性的比较见表3。
表3絮凝与醇沉对干膏粉吸湿性的影响
(3)絮凝与醇沉工艺中试样品有关性能的比较见表4。
表4驴胶颗粒絮凝与醇沉工艺中试样品的比较
*指絮凝或醇沉处理后，相当于100g生药的样品(不含驴胶)所测得的含量。
由以上数据可以看出①采用本发明絮凝澄清工艺对乙肝宁颗粒、驴胶补血颗粒提取液进行纯化，其固形物与有效成分保留率均明显优于醇沉工艺。
②采用本发明絮凝澄清工艺对乙肝宁颗粒进行纯化，所得干膏粉的吸湿性与醇沉工艺相比有明的下降。
(对比例1)其余与实施例1相同，不同之处在于步骤(e)中的包衣液用表5中的配方为HPMC4％，70％乙醇适量。
(对比例2)其余与实施例2相同，不同之处在于步骤(e)中的包衣液用表5中的配方为HPMC2％，PEG1％，95％乙醇适量。
对比试验结果见表5。
表5不同包衣液配方对颗粒吸湿性与溶化性的影响
评价指标①吸湿百分率取已干燥至恒重的样品适量，置于25℃、相对湿度为75％的环境中，考察放置不同时间后的吸湿百分率。
②溶化性取颗粒10g，加入80～100℃的热水200ml，搅拌，观察溶化情况。
由上可以看出本发明的包衣液配方，可明显降低颗粒的吸湿性，又不影响其溶化性。
本发明中所用主要生产设备如下
所用絮凝澄清剂均为市售产品。
权利要求
1.一种可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，包括如下步骤(a)药材提取也即对全部生药或部分生药进行提取得到提取液；(b)使提取液絮凝澄清，然后过滤得到滤液；(c)将滤液浓缩得到浓缩液或清膏；(d)将浓缩液或清膏用常规方法制成中药颗粒；其中步骤(b)通过采用壳聚糖胶体溶液作为絮凝剂来实现提取液的絮凝澄清，其中包括调提取液pH为4-8，搅拌下在物料温度为30-90℃时加入壳聚糖胶体溶液，以全部生药的量计按每克生药对应于0.001-0.1g壳聚糖的量加入壳聚糖胶体溶液；继续搅拌使整个体系成为絮凝体系，然后对物料静置；静置24-48小时而澄清后，取上清液过滤而得到滤液；或步骤(b)通过采用ZTC1+1-II型天然澄清剂作为絮凝剂来实现提取液的絮凝澄清，其中包括搅拌下在物料温度为40-60℃时加入重量百分比浓度为1％的ZTC1+1-II A组份粘胶液，加入量为每100ml提取液加7-9ml，搅拌均匀后对物料第一次静置；静置1-3小时后，搅拌下在物料温度为40-80℃时加入重量百分比浓度为1％的ZTC1+1-II B组份粘胶液，加入量为每100ml提取液加2-5ml，搅拌均匀后对物料进行保温；保温5-30min后，继续搅拌使整个体系成为絮凝体系，然后对物料第二次静置；静置5-8小时后，离心分离得到澄清液，对澄清液过滤而得到滤液；或步骤(b)通过采用ZTC1+1-III型天然澄清剂作为絮凝剂来实现提取液的絮凝澄清，其中包括搅拌下在物料温度为40-60℃下加入重量百分比浓度为1％的ZTC1+1-IIIA组份粘胶液，加入量为每100ml提取液加2-6ml，搅拌均匀后对物料第一次静置；静置1-3小时后，搅拌下在物料温度为40-80℃时加入重量百分比浓度为1％的ZTC1+1-IIIB组份粘胶液，加入量为每100ml提取液加2-12ml，搅拌均匀后对物料进行保温；保温5-30min后，继续搅拌使整个体系成为絮凝体系，然后对物料第二次静置；静置5-8小时后，离心分离得到澄清液，对澄清液过滤而得到滤液。
2.根据权利要求1所述的可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，其特征在于步骤(b)中，在采用壳聚糖胶体溶液作为絮凝剂的情况下在对提取液调pH值之前，先将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为2-8∶1；再调提取液pH为6-7；所加入的壳聚糖胶体溶液的重量百分比浓度为1％，并以全部生药的量计按每克生药加入0.6-1.2ml的量加入壳聚糖胶体溶液，加入时的物料温度为40-80℃，加入时的搅拌速度为200-1000转/分，继续搅拌的时间为10-30分钟，搅拌速度为200-1000转/分，静置时间为24-36小时；或者步骤(b)中，在采用ZTC1+1-II型天然澄清剂作为絮凝剂的情况下在加入ZTC1+1-IIA组份粘胶液之前，先将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为5-7∶1；ZTC1+1-IIA组份粘胶液的加入量为每100ml提取液加8ml，加入时的搅拌速度为50-200r/min，加入后的搅拌时间为3-10min，加入后的搅拌速度为50-200r/min；第一次静置的时间为2小时；ZTC1+1-II B组份粘胶液的加入量为每100ml提取液加4ml，加入时的搅拌速度为50-200r/min，加入后的搅拌时间为3-10min，加入后的搅拌速度50-200r/min；进行保温前先将物料加热至50-80℃，然后再保温；继续搅拌的时间为2-10min，搅拌速度为50-200r/min，第二次静置的时间为6h；或者步骤(b)中，在采用ZTC1+1-III型天然澄清剂作为絮凝剂的情况下在加入ZTC1+1-IIIA组份粘胶液之前，先将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为5-7∶1；ZTC1+1-IIIA组份粘胶液的加入量为每100ml提取液加6ml，加入后的搅拌时间为3-10min，加入后的搅拌速度为350r/min，第一次静置的时间为2小时；ZTC1+1-IIIB组份粘胶液的加入量为每100ml提取液加3ml，加入后的搅拌时间为5-20min，加入后的搅拌速度350r/min；进行保温前先将物料加热至50-80℃，然后再保温；继续搅拌的时间为2-10min，搅拌速度为50-200r/min，第二次静置的时间为6h。
3.根据权利要求2所述的可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，其特征在于步骤(b)中，在采用壳聚糖胶体溶液作为絮凝剂的情况下将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为4∶1；调pH为6，以全部生药的量计按每克生药加入0.6-1.0ml的量加入壳聚糖胶体溶液，加入时的物料温度为70℃，加入时的搅拌速度为300-400转/分，继续搅拌的时间为20-30分钟，搅拌速度为300-400转/分，静置时间为24小时；或者步骤(b)中，在采用ZTC1+1-II型天然澄清剂作为絮凝剂的情况下将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为7∶1；加入ZTC1+1-IIA组份粘胶液后的搅拌时间为5min，加入后的搅拌速度为200r/min；加入ZTC1+1-IIB组份粘胶液后的搅拌时间为10min，加入后的搅拌速度为200r/min，保温时间为30min，继续搅拌的时间为3min，搅拌速度为200r/min；或者步骤(b)中，在采用ZTC1+1-III型天然澄清剂作为絮凝剂的情况下将提取液浓缩至其毫升数与全部生药的克数之比为5∶1；加入ZTCI+1-IIIA组份粘胶液后的搅拌时间为5min；加入ZTC1+1-IIIB组份粘胶液后的搅拌时间为10min，保温的时间为30min，继续搅拌的时间为3min；步骤(c)包括浓缩液或清膏的相对密度为1-1.5；步骤(d)包括所制得的中药颗粒的大小为10-40目。
4.根据权利要求1、2或3所述的可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，其特征在于还包括如下步骤(e)在中药颗粒上包薄膜衣，即是在中药片剂或颗粒剂上包薄膜衣；其中包括将中药颗粒置于流化床中，开动机器，使成沸腾状态，调整蒸汽压力，使温度平衡到所需温度，将包衣液由喷枪喷入，使其覆盖于中药颗粒上而对中药颗粒进行包合，包衣液喷完后，干燥10-20分钟，关闭蒸汽阀门使温度降低，停机取出物料即得；硫化床的进风温度为70-90℃、使温度平衡到所需温度时，物料温度为55-75℃；上述包衣液组成以重量份计为HPMC为40-80份、PEG为20-40份、吐温-80为20-40份、乳糖为10-30份，用重量百分比浓度为60-70％的乙醇2500-3500重量份将上述包衣液的组分溶解而得到包衣液。
5.根据权利要求4所述的可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，其特征在于步骤(e)中包衣液组成以重量份计为HPMC为50-60份、PEG为25-30份、吐温-80为25-30份、乳糖为15-20份；所用乙醇的重量百分比浓度为60％，用量为3000-3500重量份；硫化床的进风温度为70-80℃、包合时的物料温度为65-70℃。
6.根据权利要求5所述的可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，其特征在于步骤(e)中包衣液组成以重量份计为HPMC为60份、PEG为30份、吐温-80为30份、乳糖为20份；乙醇的用量为3000重量份；硫化床的进风温度为70℃、包合时的物料温度为70℃。
7.一种可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，用常规方法对药材进行处理制得中药颗粒；其特征在于在中药颗粒上包薄膜衣；其中包括将中药颗粒置于流化床中，开动机器，使成沸腾状态，调整蒸汽压力，使温度平衡到所需温度，将包衣液由喷枪喷入，使其覆盖于中药颗粒上而对中药颗粒进行包合，包衣液喷完后，干燥10-20分钟，关闭蒸汽阀门使温度降低，停机取出物料即得；硫化床的进风温度为70-90℃、使温度平衡到所需温度时，物料温度为55-75℃；上述包衣液组成以重量份计为HPMC为40-80份、PEG为20-40份、吐温-80为20-40份、乳糖为10-30份，用重量百分比浓度为60-70％的乙醇2500-3500重量份将上述包衣液的组分溶解而得到包衣液。
8.根据权利要求7所述的可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，其特征在于包衣液组成以重量份计为HPMC为50-60份、PEG为25-30份、吐温-80为25-30份、乳糖为15-20份；所用乙醇的重量百分比浓度为60％，用量为3000-3500重量份，硫化床的进风温度为70-80℃，包合时的物料温度为65-70℃。
9.根据权利要求8所述的可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，其特征在于包衣液组成以重量份计为HPMC为60份、PEG为30份、吐温-80为30份、乳糖为20份；乙醇的用量为3000重量份，硫化床的进风温度为70℃、包合时的物料温度为70℃。
10.根据权利要求7、8或9所述的可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺，其特征在于在中药颗粒上包薄膜衣是在中药片剂或颗粒剂上包薄膜衣。
全文摘要
本发明主要研究了防潮技术在中药颗粒防潮中的应用，提供了一种可提高中药颗粒防潮性能的生产工艺。本发明的生产工艺，通过采用单独或联合应用絮凝澄清技术与薄膜包衣技术，既能在絮凝澄清过程中除去中药提取液中较多的吸湿性成分，又能较好地保留有效成分，还能消除醇沉工艺所造成的环境影响；本发明的颗粒薄膜包衣配方及其工艺条件，既能有效地防止中药颗粒吸潮，又不影响其溶化性等，较好得解决了中药颗粒的防潮问题。
文档编号A61K9/16GK1813816SQ20051013426
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者谢安, 夏新华, 徐学云, 郭建生, 严建业 申请人:九芝堂股份有限公司