专利名称：2－苯乙烯基－4－噁唑－甲醇醚以及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苄基醚衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，许多癌基因编码蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知，诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管和胰腺癌的常见人类癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(增刊1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(增刊1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
然而，仍然需要具有改善治疗性能的新化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的可溶性和改善的药物动力学曲线，这里仅举几个例子。
本发明涉及通式I的化合物， 式I其中R1是氯或氟R2是氢；或氟；R3是氢；卤素；烷基或烷氧基；及其所有的药用盐。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性，因而具有抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物和制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用，所述疾病或病症如常见人类癌症(例如，乳腺癌，胃肠癌(结肠，直肠或胃癌)，白血病和卵巢癌，支气管和胰腺癌)。
本文使用的术语“烷基”是指饱和的、直链或支链的含有1-4个、优选1-2个碳原子的烃基。实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的以上定义的烷基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基。
本文使用的术语“卤素”表示氟，氯或溴，优选氟或氯，更优选氟。
如本文所用，当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时，缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ESI+”是指正电雾化电离模式并且术语“API+”是指正气压化学电离模式。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
优选的药用盐是用对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和盐酸形成。
优选R1是氯。
优选R3是氢；甲基；甲氧基；氟或氯。
本发明一个优选实施方案是式I的化合物，其中R1是氯。
该化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明一个优选实施方案是以下化合物1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
另一个优选实施方案是式I化合物，其中R1是氟。
还有另一个优选实施方案是式I的化合物，其中R1是氯；和R3是氢。
另一个优选实施方案是式I化合物，其中R3是氢。
本发明另一个优选实施方案是式I化合物，其中
R3是烷基。
另一个优选实施方案是式I化合物，其中R3是烷氧基。
另一个优选实施方案是式I化合物，其中R3是氟。
另一个优选实施方案是式I化合物，其中R3是氯。
本发明还有另一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中(a)式V的化合物， 式V，其中R3具有本文以上关于式I中给出的含义，与式IV的化合物反应， 式IV，其中R1和R2具有本文以上关于式I中给出的含义，以获得相应的式I化合物；(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，和(c)如果需要，转化为药用盐。
本领域技术人员可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备通式I的苄基醚衍生物或其药用盐。当用于制备式I的苄基醚衍生物或其药用盐时，这些方法作为本发明的另一个特征提供，并且通过下列反应路线1的代表性实例来举例说明，其中，除非另外指出，R1，R2和R3具有本文以上给出的含义。必需的原料可通过标准有机化学方法获得。在后附的实施例中描述了这些原料的制备。备选地，可以通过与所列举的方法类似的方法获得必需的原料，这属于有机化学家的常规技能。
反应路线1在反应路线1中描述了合成式I化合物的优选方法，该方法起始于其中R1和R2具有以上式I中给出的含义的相应的式Ia的苯甲醛。反应序列的第一步是与丙二酸的诺文葛耳缩合和伴随的脱羧作用，产生式II的丙烯酸。该反应典型地在可达140℃的温度下在溶剂中进行，所述溶剂如吡啶，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物。典型使用的碱是哌啶，三乙胺和二异丙基胺。
通过对于本领域技术人员而言标准的方法，将获得的式II的丙烯酸转化为它们相应的式III的酰胺，例如通过在-30℃至40℃范围内的温度下在溶剂如四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、DMF及其混合物中用草酰氯活化式II中的羧基基团。加入氨获得所述式III的酰胺。
可以通过公知的方法或其改进形式合成式IV的氯化物。将式III的酰胺和1，3-二氯丙酮进行缩合/脱水反应序列，获得式IV的化合物。该类型反应的典型溶剂有甲苯，二甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，可以在无溶剂的条件下进行反应。反应温度可以在50℃至150℃之间变化。
通过本领域技术人员公知的反应可以获得式I的苄基醚衍生物，例如按照反应路线1通过用式IV的化合物将式V的化合物烷基化，其中R3具有关于式I给出的含义。典型地，烷基化是在碘化钾或碘化钠的存在下，在溶剂如DMF、甲醇、乙醇和异丙醇中进行。该反应的典型碱有甲醇钠，氢化钠或二异丙基氨基化锂。反应温度可以在50℃至150℃之间变化。
式V的酚类中间体可以通过式VI的化合物与式VII的化合物反应来制备， 式VI 式VII，其中A表示以下定义的适当的保护基，且X和Y之一表示羟基，而另一个表示如下定义的适当的离去基E，并随后去除保护基A。
式VI的化合物与式VII的化合物的反应是本领域公知的。典型地，该烷基化反应可以在溶剂如DMF、甲醇、乙醇和异丙醇中进行。该反应的典型碱是碱金属碳酸盐，甲醇钠，氢化钠或二异丙基氨基化锂。反应温度可以在20℃至150℃之间变化。其它优选的烷基化方法利用溶剂如酮类中的作为碱的碱金属碳酸盐，例如回流温度下丁酮中的碳酸铯，或室温下DMF中的氢化钠。适当的离去基E是典型地用于烷基化反应中的和本领域技术人员众所周知的那些。这些离去基的实例其中有卤素阴离子，特别是碘化物，溴化物或氯化物，对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或叠氮基。
本文所述的羟基保护基A是本领域技术人员已知的常规保护基。实例有叔丁氧羰基(boc)，丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲硅烷基，例如叔-丁基-二甲基-甲硅烷基，三异丙基-甲硅烷基。
杂原子上保护基的去除取决于该基团的性质。典型的实例是在酸性条件下，例如在回流条件下在四氢呋喃(THF)中使用甲酸水溶液去除三苯甲基，或在室温下用二氯甲烷中的三氟乙酸去除叔丁氧羰基，或在室温下在THF水溶液中用氟化四丁基铵去除取代的甲硅烷基。通过在烯丙基-受体如1，3-二甲基巴比妥酸的存在下用二氯甲烷中催化量的钯络合物，例如Pd(PPh3)4处理底物，可以顺利地去除烯丙基基团。
式V的化合物是新的并且也是本发明的主题。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相的色谱法实现。
式I化合物及其药用盐具有重要的药学特性。已发现，所述化合物抑制HER-信号传导途径并显示出抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防具有已知HER-家族受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)过量表达的疾病，特别地用于治疗和/或预防上述疾病。作为HER-信号传导途径抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明Calu-3肿瘤细胞系中HER2磷酸化的抑制将每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)细胞铺平板在12-孔平板中。4天后将细胞在Dulbecco′s改进Eagle培养基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饥饿16小时。在该16小时期间，将细胞与试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中的溶液温育，以使化合物的终浓度为1μM并且DMSO的终体积为0.5％。之后，细胞在裂解缓冲液中裂解，所述裂解缓冲液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(从牛肺中获得和纯化的天然存在的蛋白质)和0.4mm原钒酸盐(Na3VO4)。在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS PAGE)上分析细胞裂解物，在转移到硝酸纤维素膜以后，用特异性识别HER-2中的pY 1248(人表皮受体2的磷酸化酪氨酸残基1248)的抗体检测。在与抗兔抗体温育后，该抗体与POD(获自Biorad，慕尼黑，德国的过氧化物酶)偶联，通过化学发光(ECL，Amersham)检测信号。HER-2磷酸化的抑制被计算为仅用DMSO处理的对照的百分比。抑制百分比按照下列公式计算抑制％＝100-(试验样品的磷酸化-HER2-信号*100/磷酸化-HER2-信号DMSO-对照)。
检测到所有化合物显著抑制HER2-磷酸化，例举为表1所示的化合物。本文所用的参照化合物是1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]-三唑(实施例4，第88页，WO 01/77107)。
表1
肿瘤抑制的体内测定为了产生原发肿瘤，将非小细胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))细胞(4-5.0×106，100μl体积)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症联合免疫缺陷/米色鼠，获自Charles River，Sulzfeld，德国)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自发突变鼠(纯合子)，获自Taconic Europe，Ry，丹麦)。在用于实验之前将细胞解冻并体外扩展。在细胞注射后14-21天将小鼠指定为治疗组。对于分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机化以获得每组约100-150mm3的类似的平均原发肿瘤体积。将试验化合物每日口服施用一次，该试验化合物作为在7.5％明胶0.22％NaCl中的混悬液，施用体积为基于实际体重的10ml/kg。在分级后一天开始治疗，并进行直至第20-50天，研究的最后一天。在随机化之前开始，每周测量皮下原发肿瘤两次，该测量是在两个方向(长度和宽度)上使用电子卡尺进行。原发肿瘤的体积使用下式计算V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外，所有动物的体重每周记录至少两次。最后，在研究结束时，分离肿瘤并称重。
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物包含例如下列各项a)片剂制剂(湿法造粒)
制备方法1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂
制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制剂产生式I-A化合物的微混悬剂，粒度为1和10μm之间。该混悬剂也适合于口服施用并且可以用于上述体内测定。
含有本发明的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备同样也是，其制备包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明，本发明的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于预防或治疗疾病如人类或动物的癌症和用于生产相应的药物。剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是药物组合物，含有一种或多种式I的化合物以及药用赋形剂。
本发明另一个实施方案是用于抑制肿瘤生长的药物组合物。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在治疗癌症中的应用。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实施例实施例11-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑向49.0g(244mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸在300ml四氢呋喃和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在45分钟内滴加50ml四氢呋喃中的26.2ml(305mmol)草酰氯溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟，之后在室温下持续搅拌2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入750ml 25％氨水溶液。真空蒸馏掉四氢呋喃，收集沉淀的酰胺，用水和庚烷洗涤，然后40℃真空干燥。产率45.9g(94％)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酰胺。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.23(br，1H，NH)，7.35(d，1H，5’-H)，7.44(d，1H，3-H)，7.50(d，1H，3’-H)，7.68(br，1H，NH)，7.95(dd，1H，6’-H)。
在通过使用分水器(迪安-斯达克榻分水器)连续去除水的情形下，将45.0g(225mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酰胺，35.5g(280mmol)1，3-二氯丙酮和500ml甲苯保持在回流温度下24小时。在冷却至室温和用80ml水洗涤两次后，通过硫酸钠干燥有机相，真空去除溶剂。用80ml甲醇搅拌残余物30分钟，过滤沉淀，用冷甲醇洗涤，用正庚烷搅拌，吸去并40℃真空干燥。产率28.9g(47％)2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，1’-H)，7.35(d，1H，5”-H)，7.44(d，1H，2’-H)，7.50(d，1H，3”-H)，7.95(dd，1H，6”-H)，8.21(s，1H，5-H-噁唑)。
将380mg(15mmol)的95％氢化钠提供给3.00g(13.7mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在70ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。然后加入3.73g(13.7mmol)2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑并且持续搅拌过夜。用水淬灭混合物，搅拌1小时，通过过滤分离沉淀。在用水、少量甲醇、乙酸乙酯/庚烷2∶1和乙醚洗涤后，40℃真空干燥，获得3.34g(54％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝455.1(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.79(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.57(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.98(d，2H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)7.24(d，1H，乙烯基-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.52(d，1H，乙烯基-H)，7.53(d，1H，Ar-H)，7.72(s，1H，三唑)，7.93(dd，1H，Ar-H)，8.08(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，噁唑)。
实施例21-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将25mg(1.0mmol)的95％氢化钠加入219mg(1.0mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并且在室温下搅拌15分钟。然后加入254mg(1.0mmol)2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑，持续搅拌过夜。用水淬灭混合物，搅拌1小时，通过过滤分离沉淀。在用水、少量甲醇、乙酸乙酯/庚烷2∶1和乙醚洗涤后，40℃真空干燥，获得341mg(78％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝437.3(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，7.00(d，2H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)7.18(d，1H，乙烯基-H)，7.48(d，2H，Ar-H)，7.53(d，1H，乙烯基-H)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.08(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)。
参考文献列表Baselga，J.，和Hammond，L.A.，Oncology 63(增刊1)(2002)6-16Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401EP 1 270 571Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13Ranson，M.，和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(增刊1)(2002)17-24Wilks等，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2WO 01/77107WO 03/031442WO 03/059907WO 98/03505Wright，C.，等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121Yarden，Y.，和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
权利要求
1.式I的化合物， 式I其中R1是氯；或氟；R2是氢；或氟；R3是氢；卤素；烷基或烷氧基；及其所有的药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是氯。
3.根据权利要求2的化合物1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
4.根据权利要求1或2中任何一项的化合物，其特征在于R3是氢。
5.根据权利要求1或2中任何一项的化合物，其特征在于R3是烷基。
6.制备根据权利要求1的化合物的方法，其中(a)式V的化合物， 式V，其中R3具有在权利要求1中给出的含义，与式IV的化合物反应， 式IV，其中R1和R2具有在权利要求1中给出的含义，以获得相应的式I的化合物；(b)从反应混合物中分离所述式I的化合物，并且(c)如果需要，转化为药用盐。
7.药物组合物，其含有一种或多种权利要求1-5中任何一项要求保护的化合物以及药用赋形剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，用于抑制肿瘤生长。
9.权利要求1-5中任何一项的化合物在治疗癌症中的应用。
10.权利要求1-5中任何一项的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
全文摘要
本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
文档编号A61P35/00GK1950367SQ200580014581
公开日2007年4月18日 申请日期2005年5月24日 优先权日2004年5月25日
发明者B·博森梅尔, W-G·弗里贝, T·弗里斯, C·吉利内凯, G·乔治, I·科尔姆, E·福斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司