含17－aag的药物溶液制剂的制作方法

专利名称：含17－aag的药物溶液制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)的药物溶液制剂，及其制备和应用方法。
背景技术：
格尔德霉素属于天然产物安沙霉素类，其成员的特征是苯环型核(通常苯醌或氢醌核)在两个间位连接以形成大环内酰胺。除格尔德霉素以外，安沙霉素还包括macbecins、除莠霉素、TAN-420和reblastatin。
格尔德霉素及其衍生物是研究最广泛的安沙霉素类。虽然最初对格尔德霉素的认识是筛选抗生素活性的结果，目前对它的兴趣主要是基于它对肿瘤细胞的细胞毒性，及由此作为抗癌药物的潜力。它是热休克蛋白-90(“Hsp90”)的抑制剂，热休克蛋白-90参与多种蛋白质的折叠、活化和装配(“客体蛋白”)，包括参与信号转导、细胞周期控制和转录调节的关键蛋白。格尔德霉素与Hsp90的结合扰乱Hsp90-客体蛋白相互作用，阻止客体蛋白正确折叠，并且使得它们易受蛋白酶体-介导的破坏。在Hsp90客体蛋白中有许多癌症中隐含的突变或过度表达的蛋白质p53、Bcr-Abl激酶、Raf-1激酶、Akt激酶、Npm-Alk激酶p185ErB2跨膜激酶、Cdk4、Cdk6、Weel(一种细胞周期依赖性激酶)、HER2/Neu(ErbB2)和低氧诱导因子-1α(HIF-1α)。然而，格尔德霉素的肝毒性和低生物利用度导致其在临床应用中的停滞。
但是，仍然有兴趣开发具有格尔德霉素样生物活性、但具有药学上更加可接受的性质谱的格尔德霉素衍生物或类似物。以化学结构来说，格尔德霉素的17位已成为用于合成格尔德霉素衍生物的受关注的焦点位置，因为其甲氧基易于被亲核基团取代，提供方便地得到17-取代的-17-去甲氧基格尔德霉素的途径。而且，结构-活性关系(SAR)研究表明，可引入化学和空间上多样的17-取代基而不破坏抗肿瘤活性。参见，例如Sasaki等，US 4,261,989(1981)；Schnur等，US 5,932,566(1999)；Schnur等，J.Med.Chem.，38，3806-3812(1995)；Schnur等，J.Med.Chem.，38，3813-3820(1995)；和Santi等，US 2003/0114450 A1(2003)；其内容被纳入本文作为参考。SAR推论被Hsp90与格尔德霉素衍生物(17-DMAG，如下所述)之间复合物的X-射线晶体共结构(co-structure)所支持，显示17-取代基从结合口袋伸出并进入溶剂(Jez等，Chemistry & Biology，10，361-368(2003))。因此，位置17是引入调节性质的取代基如增溶基团的受关注的位点。知道最多的17-取代的格尔德霉素衍生物是17-AAG，首次公开于Sasaki等，引用同上，目前正在进行临床试验。另一种值得注意的17-取代的格尔德霉素衍生物是17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”，Snader等，2004/0053909 A1(2004))，也在进行临床试验。
制备含格尔德霉素化合物如格尔德霉素本体和17-AAG的药物制剂的限制，尤其对于胃肠外给药，是其极差的水溶性，对于17-AAG来说，中性pH下仅溶解约0.1毫克/毫升。(具有烷基氨基的17-DMAG溶解性较高)。对解决这个问题，Tabibi等，US 6,682,758B1(2004)描述了一种用于非水溶性药物如17-AAG的制剂，包含(a)药物，(b)药物的水可混溶有机溶剂，(c)表面活性剂，和(d)水。水可混溶的溶剂可以是二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇。表面活性剂优选是磷脂(尤其是卵磷脂)。另一个感兴趣的公开是Ulm等，WO 03/086381(2003)，它描述了一种制备安沙霉素药物制剂的方法，该方法包括(a)提供溶解在乙醇中的安沙霉素；(b)将步骤(a)的产物与中链甘油三酯混合，形成第一混合物；(c)从第一混合物完全除去乙醇；(d)将步骤(c)的产物与乳化剂和稳定剂组合，以形成第二混合物；和(e)乳化第二混合物。乳化的第二混合物任选可冻干并再水化。在一个具体的组合物中，中链甘油三酯包括辛酸和/或己酸，乳化剂包括磷脂酰胆碱，稳定剂包括蔗糖。此外，Ulm等，WO 2004/082676 A1(2004)描述了一种药物组合物包含Hsp90抑制剂如17-AAG，乳化剂，和包含中链和长链甘油三酯的油酯。
发明概述一方面，本发明提供适用于静脉内给药的改进的17-AAG溶液制剂。这种制剂含有溶解在运载体中的浓度高达15毫克/毫升的17-AAG，运载体包含(i)第一组分乙醇，含量约为40-60体积％；(ii)第二组分聚乙氧基化蓖麻油，约为15-50体积％；和(iii)第三组分，选自丙二醇、PEG 300、PEG 400、丙三醇及其组合，含量约为0-35体积％。上述百分比是基于第一、第二和第三组分总体积的体积/体积百分比。第三组分的下限约0体积％表示它是任选组分；即可以不存在。
另一方面，本发明提供给予需要这种药物的患者17-AAG的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供含有溶解在运载体中的浓度高达15毫克/毫升的17-AAG的药物溶液制剂，运载体包含(i)第一组分乙醇，含量约为40-60体积％；(ii)第二组分聚乙氧基化蓖麻油，约为15-50体积％；和(iii)第三组分，选自丙二醇、PEG 300、PEG 400、丙三醇及其组合，含量约为0-35体积％。
(b)将步骤(a)的药物溶液制剂稀释在水中，制备含有高达3毫克/毫升17-AAG的稀释制剂；和(c)将稀释的制剂静脉内给予患者。
在另一个实施方式中，提供了制备含17-AAG的药物溶液制剂的方法，所述方法包括(a)提供一定量的17-AAG；(b)将步骤(a)的17-AAG与一定量的运载体组合，所述运载体包含(i)第一组分乙醇，含量约为40-60体积％；(ii)第二组分聚乙氧基化蓖麻油，约为15-50体积％；和(iii)第三组分，选自丙二醇、PEG 300、PEG 400、丙三醇及其组合，含量约为0-35体积％；(c)搅拌步骤(b)的混合物直到17-AAG基本上溶解；和
(d)任选地过滤步骤(c)的经搅拌的混合物，以形成包含17-AAG的药物溶液制剂；步骤(a)中17-AAG的量和步骤(b)中运载体的量使得17-AAG在药物溶液制剂中的浓度高达15毫克/毫升。
发明详述本发明药物溶液制剂是稳定，形成澄清紫色溶液，可方便地稀释在注射用水(“WFI”)中，以形成包含高达3毫克/毫升17-AAG(优选0.2-3毫克/毫升)的适用于静脉内注射的澄清稀释的制剂。稀释的制剂可稳定一段时间，至少10小时，通常约为12-24小时。由于稳定性和无菌的问题，不建议延长稀释制剂的储存期。不推荐未稀释的制剂给药。
与现有技术制剂相比，本发明药物溶液制剂具有许多优点。它容易制备和储存，除了使用前最终稀释至WFI中以外，不需要多个溶剂加入、除去和/或再加入的步骤。它避免使用溶剂如DMSO，由于其气味(或其代谢产物的气味)而导致患者接受性差。本发明药物溶液制剂允许在可接受的输注时间约90分钟内，递送需要量的17-AAG。
优选地，运载体包含含量约50体积％的乙醇(第一组分)，含量约20-30体积％的聚乙氧基化蓖麻油(第二组分)，和含量约20-30体积％的第三组分丙二醇。
丙二醇可完全或部分地被PEG 300(300平均分子量聚(乙二醇))、PEG 400(400平均分子量聚(乙二醇))、丙三醇或其组合所代替。
乙醇优选是脱水USP级。丙二醇、PEG 300、PEG 400或丙三醇优选是USP级。
聚乙氧基化蓖麻油用作17-AAG的增溶剂/乳化剂。优选地，聚乙氧基化蓖麻油是BASF AG出品的商品名Cremophor。尤其优选的是Cremophor EL，虽然也可使用其它级别的Cremophor，例如Cremophor RH 60、Cremophor CO 40、Cremophor CO 410、Cremophor CO 455、Cremophor CO 60、Cremophor RH 40、Cremophor RH 410和Cremophor WO 7。本领域技术人员应理解，基于Cremophor的制剂需在一定程度上小心使用，因为在一些患者中已出现了不良反应。
虽然在制药学上已使用了各种级别的Cremophor作为制剂助剂，迄今为止Cremophor尚未与安沙霉素联用。事实上，Santi等，US 2003/0114450 A1(2003)中不建议在安沙霉素制剂中使用Cremophor。以背景的方式，涉及其它药物的含Cremophor的制剂的示例性公开包括Brahm，US 5,583,153(1996)；Gao等，US6,121,313(2000)；Kuo等，US 6,214,803 B1(2001)；Chen等，US 6,555,558 B2(2003)；Xiang等，US 6,653,319 B1(2003)；Whittle等，US 2003/0021752 A1(2003)；Gao等，US 2003/0044434 A1(2003)；Jiang等，US 2003/0091639 A1(2003)；Hauer等，US 2003/0104990 A1(2003)；Cai等，US 2003/0114485 A1(2003)；Stanislaus，US 2003/0119909 A1(2003)；Naicker等，US 2003/0171264 A1(2003)；Dong等，US 2003/0198619 A1(2003)；Dong等，US 2003/0232078 A1(2003)；Metcalfe等，US 2004/0033243 A1(2004)；Namburi等，US 2004/0052847A1(2004)；和Danishefsky等，US 2004/0053910 A1(2004)。上述文献的内容通过引用包括在此。
在运载体的制备过程中，优选以下文详细列举的顺序合并第一、第二和第三组分。即，将第一组分与第二组分合并，然后再将第三组分加入到合并的第一和第二组分中。
制备运载体之后，可如下制备药物溶液制剂称取预定量的17-AAG置于合适的容器中，然后加入预定量的运载体。然后，搅拌17-AAG和运载体直到17-AAG溶解(优选持续至少6小时，更优选至少10小时，最优选12-14小时或过夜)，过滤，优选通过0.22μ滤器，以提供本发明药物溶液制剂。搅拌可在室温下或冰箱中进行。一旦制备，优选将制剂储存在冰箱中，优选温度在-20到4℃之间。建议使用棕色玻璃试管或其它合适的容器来保护17-AAG以免光照。如上所述，17-AAG的浓度可高达15毫克/毫升，优选为2-15毫克/毫升。
运载体包含第一、第二和第三组分，表示也可包含其它成分。但是，在一个优选的实施方式中，运载体基本上由上述相对量的第一、第二和第三组分构成，这就表示运载体限于上述三种组分以及那些不会实质上影响本发明药物溶液制剂的基本特征和新特征的组分。
格尔德霉素是众所周知的天然产物，通过培养生成生物格尔德吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus var.geldanus)NRRL 3602而获得。如Sasaki等，US4,261,989(1981)所述，通过格尔德霉素与烯丙基胺反应，从格尔德霉素半合成制备17-AAG，该文献的内容通过引用包括在此。
通过本发明药物溶液制剂给予的17-AAG可用于治疗疾病，例如但不限于过度增殖性疾病，例如头颈部癌如头部、颈部、鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、咽、喉、咽下部、唾液腺肿瘤和神经节细胞瘤；肝和胆道系统癌，尤其是肝细胞癌；肠癌，尤其是结肠直肠癌；治疗卵巢癌；小细胞和非小细胞肺癌；乳腺癌肉瘤，例如纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、胚胎横纹肌肉瘤(rhabdomysocarcoma)、平滑肌肉瘤(leiomysosarcoma)、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和软组织腺泡状肉瘤；中枢神经系统新生物，尤其是脑癌；淋巴瘤如何杰金(Hodgkin)淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、B-细胞性大细胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤和T-细胞间变性大细胞淋巴瘤。临床上，实施本文所述方法和使用本文所述组合物可导致癌生长的大小或数量的减小和/或相关症状(适用处)的减轻。病理学上，实施本文所述方法和使用本文所述组合物将产生相关病理学效应，例如抑制癌细胞增殖，减小癌或肿瘤的大小，防止远处转移和抑制肿瘤血管发生。治疗这些疾病的方法包括给予对象治疗有效量的本发明组合物。需要时可重复该方法。
通过给予根据本发明的17-AAG也可治疗特征为细胞过度增殖的非癌疾病。这些疾病的示例性例子包括但不限于萎缩性胃炎、炎性溶血性贫血、移植物排斥、炎性嗜中性白血球减少症、大疱性类天疱疮、腹部疾病、脱髓鞘性神经病、皮肌炎、炎性肠病(溃疡性结肠炎和Crohn’s病)、多发性硬化、心肌炎、肌炎、鼻息肉、慢性鼻窦炎、寻常型天疱疮、原发性肾小球肾炎、银屑病、外科粘连、狭窄或再狭窄、巩膜炎、硬皮病、湿疹(包括特应性皮炎、刺激性皮炎、变应性皮炎)、牙周病(即牙周炎)、多囊性肾病和I型糖尿病。其它例子包括血管炎(例如，巨细胞性动脉炎(颞动脉炎、Takayasu’s动脉炎)、结节性多动脉炎、过敏性脉管炎和肉芽肿病(Churg-Strauss疾病)、多脉管炎重叠综合征、高敏感性脉管炎(Henoch-Schonlein紫癜)、血清病、药物诱导血管炎、感染性血管炎、增生性血管炎、结缔组织病相关的血管炎、先天性补体系统缺陷相关血管炎、Wegener’s肉芽肿病、Kawasaki’s病、中枢神经系统血管炎、Buerger’s病和系统性硬化)；胃肠道疾病(例如，胰腺炎、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、原发性硬化性胆管炎、任何原因包括意想(ideopathic)引起的良性狭窄(例如，胆管、食管、十二指肠、小肠或结肠的狭窄)；呼吸道疾病(例如，哮喘、过敏性肺炎、石棉沉着病、硅沉着病和其它形式的尘肺、慢性支气管炎以及慢性阻塞性气道疾病)；鼻泪道疾病(例如，所有原因包括意想(ideopathic)引起的狭窄)；和咽鼓(eustachean)管疾病(例如，所有原因包括意想引起的狭窄)。
17-AAG可与其它抗癌或细胞毒药物联合给药，这些抗癌或细胞毒药物包括烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢物、DNA裂解剂、DNA交联剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合剂、热休克蛋白90抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、蛋白酶抑制剂、拓扑异构酶(I或II)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂。具体的抗癌或细胞毒药物包括β-拉帕醌、17-DMAG、比卡鲁胺、博来霉素、博来霉素、硼替佐米(bortezomib)、白消安、刺孢霉素、喜树碱、卡培他滨、callistatin A、CC-1065、顺铂、隐藻素(cryptophycins)、柔红霉素、discodermolide、多西他赛、多柔比星、多卡米星(duocarmycin)、dynemycin A、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉非替尼、格尔德霉素、吉西他滨、羟基脲、伊马替尼、干扰素、白介素、伊立替康、来普霉素B、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、海绵毒素(spongistatins)、suberoylanilide氧肟酸(SAHA)、塞替派、托泊替康、曲古抑菌素A、长春碱、长春碱和长春地辛。
并行给药的抗癌或细胞毒药物可以是蛋白激酶抑制剂，包括喹唑啉，尤其是4-苯胺基喹唑啉，例如Iressa(AstraZeneca；N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-喹唑啉胺)和Tarceva(Roche/Genentech；N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺单盐酸盐)；苯基氨基-嘧啶，例如Gleevec(Novartis；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺)；吡咯并-和吡唑并嘧啶，例如BIBX 1382(Boehringer Ingelheim；N8-(3-氯-4-氟苯基)-N-2-(1-甲基-4-哌啶基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺)；吲哚和羟吲哚，例如Semaxinib(Pharmacia；3-[(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)；苯亚甲基丙二腈；黄酮，例如flavopiridol(Aventis；2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮)；十字孢碱，例如CEP-701(Cephalon)；抗体，例如Herceptin(Genentech)；以及核酶，例如Angiozyme(Ribozyme Pharmaceuticals)。
使用本发明药物溶液制剂时，根据给药频率，给予17-AAG的剂量约为4-4000毫克/平方米。17-AAG优选的剂量方案是每周约450毫克/平方米(Banerji等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，22，199(2003，abstract 797)，“药动学(PK)-药效学(PD)指导的热休克蛋白90(HSP90)抑制剂17-烯丙基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)的I期临床试验”(“A Pharmacokinetically(PK)-pharmacodynamically(PD)GuidedPhase I Trial of the Heat Shock Protein 90(HSP90)Inhibitor 17-Allyl-17-demethoxygeldanamycin(17AAG)”)。或者，每周给予一次剂量约308毫克/平方米。参见Goetz等，Eur.J.Cancer，38(Supp.7)，S54-S55(2002)，“17-烯丙基-氨基-格尔德霉素(17-AAG)在晚期癌症患者中的I期临床试验”(“A phase I trial of 17-Allyl-Amino-Geldanamycin(17-AAG)in patients with advanced cancer”)。另一种剂量方案是每周两次，剂量220-340毫克/平方米(优选220毫克/平方米或340毫克/平方米)。可用于与另一种药物如多西他赛联合治疗的一次剂量方案是每隔三周给予这两种药物，每次给药17-AAG的剂量提高达650毫克/平方米。
参考下面的实施例将进一步理解本发明的实施，这些实施例仅仅是示例性的而不是限制性的。
实施例1本实施例描述了本发明制剂中使用的运载体的制备，运载体包含50体积％乙醇、20体积％Cremophor EL和30体积％丙二醇。将脱水乙醇(USP，500mL，394.5g)与Cremophor EL(BASF Aktiengesellschaft，200mL，210g)混合。将上述两种组分混合以形成均匀液体后，加入丙二醇(USP，300mL，310.8g)。再次将组合物混合至均匀，通过0.22μ滤器过滤，得到1升运载体。
实施例2根据实施例1的一般方法，使用450mL(355.1g)乙醇、280mL(294g)Cremophor EL和270mL(279.5g)丙二醇，制备另一批1L的运载体。得到包含45体积％乙醇、28体积％Cremophor EL和27体积％丙二醇的运载体。
实施例3根据实施例1的一般方法，使用500mL(394.5g)乙醇、150-500mL(157.5-525g)Cremophor EL和0-350mL丙二醇，制备又一批1L的运载体。得到包含50体积％乙醇、15-50体积％Cremophor EL和0-35体积％丙二醇的运载体。
实施例4本实施例描述了使用上述实施例制备的运载体来制备本发明药物溶液制剂。用分析天平精确称取17-AAG(1.0g)置于干净的玻璃容器中。将运载体(95mL)加入到容器中，搅拌直到17-AAG完全溶解。用剩余的运载体将溶液最终体积调节至100.0mL。然后，将溶液过滤通过0.22μ滤器以确保无菌并储存在4℃下。
实施例5本发明药物溶液制剂的稳定性如下所示。将两组按照实施例1的样品制剂分别储存在5℃(“样品A”)和25℃(“样品B”)下。在第0天、第17天和第23天取各个样品的等分试样并稀释至最终理论浓度400μg/mL 17-AAG。用反相HPLC测定每个等分试样中17-AAG的纯度和浓度。结果如表A所示
*涉及是四个样品的平均值本发明制剂的长期稳定性数据如表B所示
上述结果表明，本发明制剂即使在室温下储存(虽然推荐在冰箱中储存)，在至少三周或更长的时间内是稳定的。
本发明的上述详细说明包括简要或排他性地涉及本发明具体部分或方面的段落。应理解这是为了清楚和方便，特定特征可与所述不止一个段落相关，本文所述内容包括不同段落中的所有适当的信息组合。类似地，虽然本文所述各图表和说明表示具体的本发明实施方式，应理解，当具体特征在具体图表或实施方式的内容中描述时，在一定程度上，这些特征也可用于其它图表或实施方式的内容中，与其它特征组合，或在整个发明内容中。
本说明书所引用的所有文献被纳入本文作为参考。
权利要求
1.一种药物溶液制剂，所述制剂包含溶解在运载体中的浓度高达15毫克/毫升的17-AAG，所述运载体包含(i)第一组分乙醇，含量约为40-60体积％；(ii)第二组分聚乙氧基化蓖麻油，约为15-50体积％；和(iii)第三组分，选自丙二醇、PEG300、PEG 400、丙三醇及其组合，含量约为0-35体积％。
2.如权利要求1所述的药物溶液制剂，其特征在于，所述第二组分是Cremophor EL。
3.如权利要求1所述的药物溶液制剂，其特征在于，所述第三组分是丙二醇。
4.如权利要求1所述的药物溶液制剂，其特征在于，所述运载体包含含量约为45-50体积％的第一组分，含量约为20-30体积％的第二组分，和含量约为20-30体积％的第三组分。
5.如权利要求4所述的药物溶液制剂，其特征在于，所述第二组分是Cremophor EL，所述第三组分是丙二醇。
6.如权利要求1所述的药物溶液制剂，其特征在于，所述运载体包含约50体积％乙醇、约20体积％Cremophor EL和约30体积％丙二醇。
7.如权利要求4所述的药物溶液制剂，其特征在于，所述运载体包含约45体积％乙醇、约28体积％Cremophor EL和约27体积％丙二醇。
8.如权利要求1所述的药物溶液制剂，其特征在于，不存在所述第三组分。
9.一种给予需要这种药物的患者17-AAG的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供含有溶解在运载体中的浓度高达15毫克/毫升的17-AAG的药物溶液制剂，所述运载体包含(i)第一组分乙醇，含量约为40-60体积％；(ii)第二组分聚乙氧基化蓖麻油，约为15-50体积％；和(iii)第三组分，选自丙二醇、PEG 300、PEG400、丙三醇及其组合，含量约为0-35体积％。(b)将步骤(a)的药物溶液制剂稀释在水中，提供含有高达3毫克/毫升17-AAG的稀释溶液；和(c)将将步骤(b)的稀释溶液静脉内给予患者。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第二组分是Cremophor EL。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第三组分是丙二醇。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述运载体包含含量约为45-50体积％的第一组分，含量约为20-30体积％的第二组分，和含量约为20-30体积％的第三组分。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述第二组分是CremophorEL，所述第三组分是Cremophor EL。
14.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述运载体包含约50体积％乙醇、约20体积％Cremophor EL和约30体积％丙二醇。
15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述运载体包含约45体积％乙醇、约28体积％Cremophor EL和约27体积％丙二醇。
16.如权利要求9所述的方法，其特征在于，不存在所述第三组分。
17.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述17-AAG以约4-4000毫克/平方米的量给予。
18.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述17-AAG以约每周约450毫克/平方米的量给予。
19.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述17-AAG以约每周约308毫克/平方米的量给予。
20.一种制备含17-AAG的药物溶液制剂的方法，所述方法包括以下步骤(a)在容器中提供一定量的17-AAG；(b)将步骤(a)的17-AAG与一定量的运载体组合，所述运载体包含(i)第一组分乙醇，含量约为40-60体积％；(ii)第二组分聚乙氧基化蓖麻油，约为15-50体积％；和(iii)第三组分，选自丙二醇、PEG 300、PEG 400、丙三醇及其组合，含量约为0-35体积％；(c)搅拌步骤(c)的混合物直到17-AAG基本上溶解；和(d)任选地过滤步骤(c)的搅拌后的混合物，以形成包含17-AAG的药物溶液制剂；步骤(a)中17-AAG的量和步骤(b)中运载体的量使得17-AAG在药物溶液制剂中的浓度高达15毫克/毫升。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述第二组分是CremophorEL。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述第三组分是丙二醇。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述运载体包含含量约为45-50体积％的第一组分，含量约为20-30体积％的第二组分，和含量约为20-30体积％的第三组分。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第二组分是CremophorEL，所述第三组分是Cremophor EL。
25.约20体积％Cremophor EL和约30体积％丙二醇。
26.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述运载体包含约45体积％乙醇、约28体积％Cremophor EL和约27体积％丙二醇。
27.如权利要求20所述的方法，其特征在于，不存在所述第三组分。
全文摘要
一种药物溶液制剂，该制剂包含溶解在运载体中的浓度高达15毫克/毫升的17－AAG，运载体包含(i)第一组分乙醇，含量约为40－60体积％；(ii)第二组分聚乙氧基化蓖麻油，约为15－50体积％；和(iii)第三组分，选自丙二醇、PEG 300、PEG400、丙三醇及其组合，含量约为0－35体积％。
文档编号A61K31/33GK1950079SQ200580014444
公开日2007年4月18日 申请日期2005年5月6日 优先权日2004年5月11日
发明者钟子洋, P·J·利卡 申请人:高山生物科学股份有限公司