含有氧化山茶的口腔用组合物的制作方法

专利名称：：含有氧化山茶的口腔用组合物的制作方法含有氧化山茶的口腔用组合物相关申请的交叉引用本申请要求2004年12月23日提交的美国临时专利申请60/639，169的优先权，其内容作为参考引入本文。发明背景牙菌斑是附着在牙齿或其他口腔表面，特别是在牙龈缘上的一种生物膜。牙菌斑是粘性的并且很难从牙齿和/或口腔表面移除。牙菌斑含有葡聚糖，其是使菌斑具有粘性特征的不可溶性多糖。细菌性葡糖基转移酶将膳食中的糖转化为葡聚糖。牙菌斑矿化而形成一种被称作结石的硬沉积物，其会对牙龈形成局部刺激从而引发牙龈炎。目前去除和预防牙菌斑积聚的治疗方式包括用研磨性和/或抗菌的牙膏刷牙、用牙线清洁牙齿以及各种其他的治疗方式。这些治疗方式的效果取决于包括牙斑的存在量在内的许多因素。尽管去除和预防积聚在牙齿和口腔组织上的牙斑的现有技术适合其所需要的用途，但是它们仍需要改进。发明概述本发明提供了口腔护理组合物。包括口腔用组合物的实施方案包括一种从山茶属植物中的成员中获得的半氧化组织山茶提取物和强化剂。本发明进一步提供一种利用口腔用组合物在口腔中去除牙菌斑和/或抑制牙菌斑沉积的方法。该口腔用组合物包含从山茶属植物中的成员中获得的半氧化组织山茶提取物和增强剂。本发明还进一步提供了一种用于在人类或其他动物患者的口腔中去除牙菌斑和/或抑制牙菌斑沉积的方法，其包括用含有从山茶属植物中的成员中获得的半氧化组织山茶提取物和强化剂的口腔用组合物局部接触所述患者的牙齿。本发明还提供一种用于对牙菌斑的抑制和去除中至少一种的口腔用组合物，其包含从山茶属植物中的成员中获得的半氧化组织的山茶提取物，抗菌剂，以及选自由以下物质构成的组的试剂平均分子量为约100至约1，000，000的合成聚合聚羧酸盐或合成阴离子聚合膦酸盐聚合物；口腔可接受的表面活性剂，调味油，无毒醇以及增溶湿润剂；和它们的混合物。已发现本发明的组合物和方法与本领域已知的口腔护理组合物相比具有优点，其包括增强对附着在牙齿上的细菌膜的抑制作用；和增强从牙齿上对细菌膜的去除作用中的一种或多种。本发明进一步的用途，优点以及实施方案可以从本文的描述中显而易见。发明详述根据本发明，该口腔用组合物包括山茶属植物中的成员的半氧化组织中获得的提取物。在多个实施方案中，在用于局部口腔给药的口腔用组合物中使用该半氧化山茶组织提取物和强化剂会抑制牙齿上和口腔表面上细菌膜(如牙斑)的产生和累积，和/或帮助从牙齿和口腔表面去除细菌。该口腔用组合物可以任选地还含有抗菌剂和增溶剂。该口腔用组合物适于被人类和其他动物患者使用。本发明还提供了对人类或其他动物患者给药或施用，或4吏用的口腔护理组合物和方法。在多个实施方案中，本发明提供了治疗和/或抑制在口腔中，如在牙齿或牙龈上的细菌沉积(如牙斑)的口腔用组合物。该口腔用组合物可以以多种不同的形式存在。例如，口腔用组合物可以是洁牙剂，膏，胶，牙线，带，粉，口洗剂，漱口水，牙齿坚固剂，口腔膜，抗结石组合物，抗菌组合物，膜，浆，和锭剂中的至少一种。本发明提供的口腔用组合物包括从山茶属，优选Camelliasinensis的半氧化植物组织中，优选是或含有叶子，得到的提取物。C.sinensis的任何变种，形态或亚种都可以采用，而且其可以选自其4壬何分类亚种，优选的例子是C.sinensisvar.assamica，其例如包括以往的C.assamica和var.kucha;C,sinensisvar.cambodiensis，其包括如以往的lasiocalyx和var.Shan亚种；C.sinensisvar.dehungensis;C.sinensisvar.pubilimba;和C.sinensisvar.sinensis,其包括例如以往的vars.bohea,macrophylla，parvifolia，和waldenae。在一个优选的实施方案中，山茶提取物由C.sinensisvar.assamica，C.sinensisvar.cambodiensis或C.sinensisvar.sinensis的半氧化組织(一种或多种)制得；在一个优选的实施方案中，提取物由C.sinensisvar.assamica或C.sinensisvar.sinensis的半氧化组织(一种或多种)制得；在一个优选的实施方案中，提取物由C.sinensisvar.sinensis的半氧化组织(一种或多种)制得。该山茶提取物可以得自山茶属成员的各种不同的半氧化组织，具有其相关亚分类，如下述一种或多种半氧化的叶子，叶芽；花，花蕾；多种茎，多种嫩枝；茎，嫩枝和树干皮；根；根皮；和其他气生和再生部分。优选半氧化叶子，叶芽，或两者都使用。优选采用半氧化叶子。用来生产半氧化组织的山茶组织(一种或多种)通常是根据下述的典型工艺加工的。尽管下述的传统工艺是参照叶子来进行描述的，但是其他组织也可以以类似的方式进行加工，而且其他的非传统技术可以用下述的一些步骤代替或补充；如可以采用真空来促进脱水步骤。在本文中使用的氧化的或半氧化的"茶"包括任何类型的氧化的或半氧化的山茶组织。在本文中所称术语"氧化"主要是指通过下述方法中的至少一种发生的氧化作用酶法氧化；环境空气氧化；和环境光氧化。在一个优选的实施方案中，氧化是通过下述方法中的一种或多种单独进行的酶法氧化；环境空气氧化；和环境光氧化。此外，尽管下面的描述仅涉及典型的乌龙茶加工步骤，但是可采用同样的常规步骤(日晒萎凋，遮光凋萎(shade-withering),辊礼，"发酵"和干燥)来形成任何氧化茶，这些茶包括其他半氧化茶，如包种茶(pouchong),以及基本完全氧化的茶，如红茶，如西部"红，，茶。那些超过90%，例如大于95%都被基本氧化的完全或基本完全氧化的茶通常被认为不能视为本文中可用的"半氧化，，茶。就较少氧化的半氧化茶来说，下述的日晒萎凋，遮光凋萎，辊轧，"发酵"步骤所允许的时间就会减少；对于较多氧化的茶，这些步骤允许的时间会增加，例如红茶的产生通常包括约12-24小时的遮光凋萎，以及约l-4小时的"发酵"。叶子应在其还是绿色时采摘。有时制备半氧化茶例如乌龙茶，仅仅选择更成熟的绿色叶子(其是更大的，更厚的和更柔软的)来加工。刚刚采摘的茶叶在阳光下萎凋约30-60分钟(或有时达到约3小时)。然后将经过日晒萎凋的叶子遮光凋萎。将其放置在遮光处(通常是室内)并置于，如竹，盘子上并轻轻搅动，例如用手揉捻叶子，一次一大把，或者通过有力的震动盘子(每小时约一次)，使叶子边缘产生"破碎"，且甚至经过空气循环，然后在遮光条件下继续干燥。任选地，叶子可以用连续的热空气流"吹干"以实现遮光凋萎。遮光凋萎步骤持续约5至8小时，在其结束时，茶保持约55%至约60%的初始水分含量。然后将经过遮光凋萎的叶子进行辊轧，然后暂时静置在环境空气中。首先，将叶子辊轧，用机械或手工均可，而开始将其压实并成形(如形成扭曲)，任选地开始切割它们。辊轧步骤破坏了叶子的细胞壁，导致包覆和/或充满在叶子质中的油和汁释放出来。然后这些油和汁可以在"发酵"步骤中被容易地氧化。优选，辊轧步骤可以在温度为约20-25C相对湿度为约90-95%的环境中实施，因此叶子质不会干透。将经过辊轧的叶子置于盘中静置。该静置步骤允许叶子冷却并产生微小程度的干燥。每一次静置通常持续约15-20分钟。辊轧-静置步骤可以重复，如总共经过约三次循环。然后将辊轧过的叶子"发酵"(例如让其氧化)将其置于盘上或槽中并保持至多约1小时，其通常是在温度为约10-40r，更通常是在约20-25X:的环境中。然后停止"发酵"。完成上述步骤之后，将"发酵，，过的叶子烘烤加热，或可选择用锅烧制，迅速(如在约5-15分钟或更短时间内)将叶子的温度升高到一定水平，如约50至ioox:之间，在该温度下，叶子中的分解代谢酶会变性。该酶包括多酚氧化酶(EC1.10.3.1)和其他酶。在一个备选的工艺中，上述步骤的顺序可以改变，因此发酵步骤既可以在遮光凋萎步骤之后也可以与遮光凋萎步骤同时进行，在此情况下，辊轧(一次或多次)是在最终的干燥步骤之后的，其在下文中描述；在该任选的工艺中，在遮光凋萎过程中对叶子的搅动可以更加有力，其会使叶子破碎和碾碎，如通过手工操作。然后将"发酵"辊轧叶子干燥至初始水分含量为约4%至约8%。在该步骤中，叶子是在机械干燥机或烘烤设备中被干燥的，尽管用锅烧制也可以选择使用。然后将其铺开在盘上冷却。冷却的叶子可以经过一次或两次以上的再烧制和再冷却以获得所期望的低水分含量。得到的乌龙茶可以用任何适宜的已知提取技术提取，而获得本发明中有用的提取物。例如，可以采用的提取技术包括，任何适宜的水性提取或有机溶剂提取。优选采用使用水、曱醇，水/曱醇，二氯曱烷和曱醇THF的提取技术。任何其他适宜的提取技术也都可以采用，如蒸汽蒸馏和超临界流体萃取。山茶组织至少被氧化5%;优选约10%或更多；优选约15%或更多；优选约20%或更多；优选约25%或更多。优选山茶组织被氧化约90%或更少；优选约85%或更少；优选约80%或更少；优选约75%或更少；优选约70%或更少；优选约65%或更少；优选约60%或更少。在一个优选的实施方案中，山茶被氧化了约5%至约90%;优选约10%至约90%;优选约15%至约85%;优选约20%至约80%;优选约20%至约60%。任何类型的半氧化山茶组织(一种或多种)优选包括，半氧化叶子，即约5%至约90%被氧化的，优选约5%至约80%被氧化的，其在工艺中被用作制备根据本发明的山茶提取物的初始原料。该提取物可由任何传统的"半发酵，，茶，包括那些属于商业级别的"乌龙"类茶和"包种，，类茶以及其他级别的茶，其叶子已被加工成约5%至约90%氧化，不论其在传统上如何分类，如白茶(Bai-Cha)，黄茶(H磁g-Cha)，蓝或蓝绿茶(Qing-Cha),或红茶(Hong-Cha)。半氧化茶的优选实施例包括，传统的乌龙茶和传统的包种茶。传统乌龙茶也4皮称为woolong或Wu-Lung茶，其在加工过程中被氧化了约10%至约80%。传统乌龙茶通常是细分为"绿"乌龙茶，氧化了约10%至约25%,和"红"乌龙茶，也被称为"暗"乌龙茶，其4皮氧化了约25%至约80%。传统的包种茶，也叫paochung或Bao-Zhong，其被氧化了约5%至约20°/。，更通常是约8°/。至约18%。在一个优选实施方案中，乌龙茶被用来制备根据本发明的茶提取物；在一个优选实施方案中，采用的是红乌龙茶。现代分类系统根据其氧化程度给半氧化茶分级别。在一个通常的分级中，茶被分为经过轻度氧化(约5%至约20%),中度氧化(约20%至约60%)，或重度氧化(约60%至约90%)的。属于该种类的、可商购类型的半氧化茶的一般说明例为-轻度氧化一碧玉乌龙茶，包种茶；-中度氧化一Tung-Ting乌龙，HuanJinGui乌龙，SeChung乌龙，ShuiHsien/ShuXian乌龙，Ti-KuanYin乌龙，Wu-Yi乌龙，和琥珀乌龙；重度氧化一BaiHao乌龙，LiuPao乌龙；Mandarin乌龙，Penfun/Ponfeng乌龙，和champagne乌龙。常见的可商购类型的传统乌龙茶的其他例子包括Alishan/Kaoshan乌龙，Anxi乌龙，DaHongPao乌龙，Dancong乌龙，MaoXie乌龙，Qilan乌龙，Tianli乌龙，ZhongshanBaiye乌龙和PoobongDarjeeling乌龙。任何这种半氧化茶都可以使用。在一个优选的实施方案中，氧化了约20%至约80%的茶将被用来制备本发明中的茶提取物；优选采用已经被氧化了约20%至约80%的乌龙茶。在一个优选的实施方案中，"中度氧化"(约20%至约60%氧化水平)茶被用来制取本发明中的茶提取物；在一个优选的实施方案中，采用的是氧化了约20%至约60%的乌龙茶。山茶提取物可以以多种含量存在于口腔用组合物中。例如山茶提取物可以以大于以重量计约0.001%，以重量计约0.001%至约10%,以重量计约0.01%至约8%，以重量计约0.1%至约5%,以及以重量计约1%至约2°/的量存在。优选该口腔用组合物还可以包括强化剂(EA)，其是水可溶的或可膨胀的阴离子聚合物或共聚物，其包括强化递送的基团和强化保持力的基团。强化递送的基团增强了山茶提取物向牙齿和口腔组织的递送。强化保持力的基团增强了牙齿和口腔组织对山茶提取物的保持。剂或固定剂或牙齿粘固剂为特1的物质。该强化剂;以是聚合物或共聚物，该术语完全是一般性的，因此包括例如，低聚物，均聚物，两种或更多种单体的共聚物，离子交联聚合物，嵌段共聚物，接枝共聚物，交联聚合物和共聚物等。EA可以是天然的或合成的，而水(唾液)可溶或可膨胀的(能水合的，形成水凝胶)聚合物或共聚物。EA可以选择多种大小的，如(重量)平均分子量(MW)为约100至约1，000，000;约1，000至约1，000，000;或约2，000--2，500至约250，000-500，000。EA可以是合成阴离子聚合的或线性阴离子聚合的聚羧酸盐，其具有的平均MW为约100至约l，OOO，OOO，或约l，OOO至约1，000，000，而且其可以以重量计约0.0005%至约5%，以重量计约0.005°/。至约4%，或以重量计约0.05%至约3%的量存在于口腔用组合物中。EA可以是马来酸或酸酐与另一个烯属不饱和可聚合单体形成的阴离子共聚物。优选，EA可以是乙烯基甲醚/马来酸酑共聚物(PVM/MA),例如GANTREZ⑧的任意一种或多种类型(可购自新泽西，韦恩市的ISP公司)。EA的强化递送的基团可以是美国专利号为5，538，715和5，776，435中列出中的任意一种，上述文献作为参考引入本文。在多个实施方案中，该强化递送的基团(一种或多种)优选是酸性的，如磺酸的，亚膦酸的，或更优选是膦酸的或羧基的，或它们的盐，如其碱金属盐或铵盐。EA的强化递送的基团可以是各种膦酸盐。该膦酸盐类的EA，s可以具有约100至约1，000，000或约1，000至约1，000，OOO的平均MW。EA可以是分子量为约1000或更大的聚乙烯膦酸盐和/或聚乙烯膦酸碱金属盐和/或聚乙烯膦酸铵。膦酸盐类的EA在口腔用组合物中的存在量以重量计为约O.0005%至约4%。EA可以是聚(p-苯乙烯膦酸盐)，聚(a-苯乙烯膦酸盐)，共聚(a-，p-苯乙烯膦酸盐)或a-或P-苯乙烯膦酸盐与其他可聚合的烯属不饱和单体形成的其他共聚物，例如共聚(p-苯乙烯膦酸盐/乙烯基膦酸盐)。膦酸盐类的EA可以具有约2，000至约30，OOO的平均MW。强化保持力的基团(一种或多种)可以是任何有机的强化保持力的基团，例如，那些通式为-(X)n-R的物质，其中X是O，N，S，SO，S02，P，PO或Si等，R是疏水的烷基，烯基，酰基，芳基，烷芳基，芳烷基，杂环的或其惰性取代衍生物，而n是零或l或更大。前迷的"惰性取代衍生物"是在R上包括取代基，其通常是非亲水的而且在强化混合物(抗菌剂)的递送并在口腔表面上保持时，不会显著影响所期望的EA的功能，例如C1，Br,I和碳等。本文所用的强化递送的基团是指附着或大量地，粘附地，粘结地或以其它方式结合在EA上的，并将山茶提取物组分和任选的抗菌剂运送到口腔(如牙齿和牙龈)表面的基团，由此，"递送"山茶提取物和任选的抗菌剂到该表面。有机强化保持力的基团通常是疏水的，其使山茶提取物组分和任选的抗菌剂附着或以其它方式结合在EA上，由此促进山茶提取物直接保持在EA上，而间接保持在口腔表面。在一些情况下，山茶提取物组分和任选的抗菌剂的附着通过EA对其的物理截留发生，尤其是当EA是交联聚合物时，其结构固有地为该截留提供了更多的位点。存在的分子量越高，交联聚合物中疏水性交联部分就更多，也就更进一步促进在交联EA聚合物中或在交联EA聚合物上对山茶提取物组分和任选的抗菌剂的物理截留。当口腔用组合物是通过首先将聚磷酸盐和任选的抗菌剂溶解在湿润剂和表面活性剂中，然后再往得到的组合物中加入EA制备时，特别是当EA是聚合聚羧酸盐时，溶液变得透明，而且可以表现出"微乳化"的特性。当EA的的量升高到使成品口腔用组合物中含有以重量计至少约2.2。/。的EA时，溶液变得浑浊并表现出"大乳化"的特性。在该"大乳化"类的组合物中，任选的抗菌剂表现出最好的抗斑效果。在一些实施方案中该口腔用组合物还包括一种或多种增溶剂以使山茶提取物溶解。增溶剂可以是任何有效溶解山茶提取物的增溶剂。例如在多个实施方案中，增溶剂可以是口腔可接受的表面活性剂，调味油，醇，和增溶湿润剂(如丙二醇)中的至少一种。可以使用的表面活性剂的例子包括阴离子的，非离子的，两性的，两性离子的，及阳离子的合成清洁剂。阴离子表面活性剂包括烷基中具有8-20个碳原子的烷基硫酸盐的可溶性盐(如烷基硫酸钠)，具有6-18个碳原子的磷酸单烷基盐化合物，具有8-20个碳原子的脂肪酸的磺酸化单酸甘油酯的水溶性盐(如月桂基硫酸钠(纯度>82°/)和椰油单酸甘油酯磺酸钠)，是单[烷基(C12-C22)]-[(Glyc)l-20]的烷基糖普，肌氨酸盐(如月桂酰基肌氨酸钠盐或钾盐、肉豆蔻酰基肌氨酸钠盐或钾盐、棕榈酰基肌氨酸钠盐或钾盐、硬脂酰基肌氨酸钠盐或钾盐和油酰基肌氨酸钠盐或钾盐)，牛磺酸盐，高级烷基磺基醋酸盐(如月桂基磺基醋酸钠)，异疏代硫酸盐(如月桂酰基异硫代硫酸钠)，月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠，十二烷基苯磺酸钠以及前述的混合物。优选的是肌氨酸盐，因为它们会由于碳水化合物的分解而抑制口腔中酸的形成。非离子表面活性剂包括，泊洛沙姆(商品名PLURONIC);聚氧乙烯失水山梨醇酯(商品名TWEEN);脂肪醇乙氧基化物；烷基酚的聚环氧乙烷缩合物；得自环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺，或多元醇缩合的产品；脂肪醇的聚环氧丙烷或环氧乙烷缩合物；长链叔胺氧化物；长链叔膦氧化物；长链二烷基亚砜；以及上述物质的混合物。两性表面活性剂包括甜菜碱(如椰油酰胺基丙基甜菜碱)，脂肪族仲胺和叔胺的衍生物，其中的脂族基可以是直链或支链的，而且其中脂族取代基之一含有约8-18个碳原子，一个含有阴离子水溶性基团(如羧酸根，磺酸根，疏酸根，磷酸根或膦酸基)，以及上述物质的混合物。两性离子表面活性剂包括脂肪族季铵，憐和锍化合物衍生物，其中的脂族基团可以是直链或支链的，而且其中脂族取代基之一含有约8-18个碳原子，一个含有阴离子水溶性基团(如羧基，磺酸根，疏酸根，磷酸根或膦酸基)。阳离子表面活性剂包括脂肪族季铵化合物，其具有一个含有约8-18个碳原子的长烷基链(如月桂基三曱基氯化铵，十六烷基氯化吡啶像，十六烷基三甲基溴化铵，二异丁基苯氧基乙基二甲基苯曱基氯化铵(diisobuytylphenoxyethyldimethylbenzylammoniu迈chloride)，椰油烷基三甲基亚硝酸铵(coconutalkyltrimethylammoniumnitrite)，十六烷基氟化他咬错)。某些阳离子表面活性剂也可以作为抗菌剂。增溶剂(一种或多种)可以以各种含量存在，如以足以使山茶提取物溶解的量存在，而防止其在被唾液稀释时沉淀。该增溶剂(一种或多种)还可以以有效提高牙组织对抗菌剂和山茶提取物成分的吸收的量存在。增溶剂(一种或多种)优选的存在量为以重量计约O.02%至约50%。任何适宜的调味或增甜物质均可以被用作增溶剂，而增强口腔用组合物的可口性。适宜的调p未组分的例子是调味油，如荷兰薄荷油，胡椒薄荷油，冬青油，檫树油，丁香油，鼠尾草油，桉树油，马约兰油，肉桂油，柠檬油，和橙油以及水杨酸甲酯。适宜的甜味剂包括蔗糖，乳糖，麦芽糖，木糖醇，环拉酸钠，三氯蔗糖，紫苏糖，AMP(天冬氨酰苯丙氨酸，曱酯)，糖精等。适宜的调味和增甜剂可以单独或共同含有占制剂的约0.1%至5%以上。我们相信调味油可以帮助抗菌剂溶解。酚类调味混合物基本上由桉树脑、麝香草酚、水杨酸甲酯组成，而薄荷醇也可以使用。调味和/或增甜物质可以以任何适宜的量存在，在多个实施方案中，调味和/或增甜物质可以以足以使山茶提取物溶解并防止其在被唾液稀释时沉淀的量存在。在多个实施方案中，调味物质可以以用于抗菌剂和/或山茶提取物的增溶物质的重量计约O.5%至约50%的量存在，而且该存在量足以使抗菌剂和/或半氧化提取物在唾液中溶解。在多个实施方案中，调料可以以约O.02%至约2%的量存在，酚类调料以使得基本不溶于水的非阳离子抗菌剂酚类调料的比例是约5:l至约l:IOO的量混合。在多个其他实施方案中，调料和/或增甜物质可以以能够提高口腔组织对抗菌化合物和/或山茶提取物成分吸收的量存在。口腔用组合物还可以包括湿润剂多元醇和酯，以促进山茶提取物的溶解而使其可以递送到牙齿和口腔组织。任何适宜的湿润剂多元醇和酯都可以采用。如下述中的任何一种或多种丙二醇，二丙二醇和己二醇，溶纤剂如甲基溶纤剂和乙基溶纤剂；在直链上至少含有约12个碳原子的植物油和蜡，如橄榄油，蓖麻油和三硬脂酸甘油酯；以及酯如乙酸戊酯，乙酸乙酯和苯甲酸千酯。凡士林也可以使用，以及甘油，山梨糖醇，和/或木糖醇。优选丙二醇。这里使用的"丙二醇"包括l，2-丙二醇和1,3-丙二醇。丙二醇可以以任何适宜的量存在，如以足以使半氧化提取物和任选的抗菌剂溶解并防止其被唾液稀释时沉淀的量存在。口腔用组合物任选地包括其量能有效抗牙斑的一种或多种抗菌剂。任何适宜的抗菌或抗牙斑剂都可以采用。在这里使用的口腔可接受的抗微生物剂包括卣代二苯醚，安息香酸酯，卣代二苯脲，8-羟基喹啉及其盐；锌和亚锡离子源，如拧檬酸锌，硫酸锌，甘氨酸锌，柠檬酸锌钠和焦磷酸亚锡；铜(n)化合物如铜(II)的氯化物，氟化物，硫酸盐和氢氧化物；邻苯二甲酸及其盐如邻苯二甲酸单钾镁；血根碱；季铵化合物，如烷基氯化吡啶镥(如十六烷基氯化吡啶像(CPC)，CPC与锌和/或酶的组合，十四烷基氯化吡啶锱，和N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶镜)；双胍，如洗必太二葡糖酸盐，海克替啶，奥替尼啶，和双胍啶；囟代双酚化合物，如2，2'-亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；苯扎氯铵；水杨酰苯胺；卣代水杨酰苯胺；杜灭芬；碘；碌胺；二双胍(bisbiguanides);酚化合物如苯酚及其同系物，单和多烷基和芳烷基卣酚，和双酚化合物；哌啶子基衍生物如地莫匹醇和辛哌醇；木兰提取物；葡萄籽提取物；百里酚；丁香酴；薄荷醇；香叶醇；香芹酚；柠檬醛；桉叶素；儿茶酚；4-丙烯基儿茶酚；间苯二酚及其衍生物，如己基间苯二酴；水杨酸甲酯；抗生素如力百汀，阿莫西林，四环素，强力霉素，二曱胺四环素，灭滴灵，新霉素，卡那霉素和氯洁霉素；以及它们的混合物。对该试剂的进一步的列举说明可以参见美国专利号为5，776，435;5，681，548;5，912，274和5，723,500的文献，其内容均作为参考而引入本文。在多个实施方案中，抗菌剂是囟代二苯醚，优选2，，4，4，-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)。三氯生可以以各种量存在于口腔用组合物中，如以重量计约O.001%至约5°/。，以重量计约0.01%至约5%，或以重量计约O.25%至约0.35%的量存在。在多个实施方案中，抗菌剂可以是如美国专利号为5,292,526,名称为"抗菌抗牙斑抗结石的口腔用组合物"的文献中涉及的基本不'溶于水的非阳离子抗菌剂，该文献作为参考引入本文。该抗菌剂可以以各种量存在，如以重量计约O.01至约5%。口腔用组合物还可以包括至少一种抗结石的组合物，如在美国专利号为5，292，526，名称为"抗菌抗牙斑抗结石的口腔用组合物"的文献中列举的一种或多种抗结石組合物，该文献作为参考被引入本文。在多个实施方案中，抗结石组合物包括一种或多种聚磷酸盐。抗结石成分可以包括至少一种以有效抗结石的量存在于口腔用组合物中的完全或部分中和的碱金属或铵的三聚磷酸盐或六偏磷酸盐。抗结石组合物还可以包括以有效抗结石的量存在的至少一种水溶性，线性，分子脱水聚磷酸盐。抗结石组合物还可以包括钾盐和钠盐的混合物，其中至少一种作为聚磷酸盐抗结石剂以有效抗结石的量存在。抗结石组合物还可以含有有效抗结石的量的，以钠和钾盐混合物出现的线性分子脱水聚磷酸盐抗结石剂。组合物中钾与钠的比例可以是在小于约3:l的范围。聚磷酸盐可以以各种量存在于口腔用组合物中，如使聚磷酸盐离子与抗菌剂的重量比在超过约0.72:1，小于约4:1的范围，或其中抗菌强化剂与聚磷酸盐离子的重量比的范围是约l:6至约2.7:1，或其中抗菌强化剂与聚磷酸盐的重量比在约l:6至约2.7:l的范围。其他可用的抗结石剂包括聚羧酸盐聚合物和聚乙烯基曱基醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物，如GA證EZ⑧。为了使口腔用组合物达到最好的抗结石效果，就需要抑制聚磷酸盐的酶水解的抑制剂。该试剂是一定量的氟化物离子源，其足够在分子量为约l，OOO至约l，000，000,优选为约30，000至约500,000，以重量计约O.001%至约5%，和以重量计约0%至约3%的合成阴离子聚合聚羧酸盐中提供约25ppm至约5，OOOppm，或约25ppm至约2，OOOppm的氟离子。该口腔用组合物包括口腔可接受的媒介物。任何适宜的口腔可接受的媒介物都可以采用，如那些在美国专利号为4,894,220，名称为"抗菌去牙斑的口腔用组合物"中所描述的，其作为参考文件被引入本文。例如该媒介物可以包括水相和湿润剂。在本发明中，水和湿润剂液相可以占口腔用组合物的重量至少约10%。而且，优选湿润剂包括丙二醇(和基本上不溶于水的非阳离子抗菌剂)。其他的湿润剂优选是甘油和/或山梨醇和/或木糖醇。通常，水的存在量以重量计为至少约3%;而甘油和/或山梨醇和/或木糖醇通常总共占口腔用制剂重量的约6.5%至约75%，更通常是约10%至约75%，而加上增溶湿润剂，必须的湿润剂成分的量通常是口腔用制剂重量的约7%至约80%。这里所述山梨醇是指通常可商购的约70%的水溶液物质。如果组合物含有基本不溶于水的非阳离子抗菌剂，该组合物将优选不含有至少显著量的聚乙二醇，尤其是平均分子量为约600或以上的，这是因为聚乙二醇可以抑制非阳离子抗菌剂的抗菌活性，即使此时存在其他组分，如丙二醇影响其溶解性。该媒介物还可以是水-醇混合物。通常，水与醇的重量比在约l:l至约20:l的范围，优选约3:1至约10:l及更优选约4:l至约6:1。水-醇混合物在例如嗽口水中的总量通常在以重量计约"70至99.9%的范围。醇是无毒的醇，如乙醇或异丙醇。湿润剂，如甘油，山梨醇，或木糖醇的存在量可以是以重量计的约10%至约30%。口腔用组合物可以含有以重量计约5%至约30°/。的水液体洁牙剂通常含有约50%至约85°/。的水，可以含有以重量计约O.5%至约20%的无毒醇，并且还可以含有以重量计约10%至约40%的湿润剂，如甘油，山梨醇，和/或木糖醇。山梨醇是指通常可商购的约70%的水溶液物质。乙醇是优选的无毒醇。醇促进水不可溶的非阳离子抗菌剂的溶解。口腔用组合物还可以包括增稠剂。任何适宜的增稠剂都可以使用。例如，增稠剂可以包括下述中的一种或多种羧乙烯基聚合物；角叉菜胶，也被称为爱尔兰藓，而更特别是角叉菜(iotacarrageenan);纤维素聚合物如纤维素醚，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素(羧曱醚纤维素)及其盐(如羧甲醚纤维素钠)；天然树胶如刺梧桐树胶，黄原胶，阿拉伯树胶，以及黄芪胶；胶状硅酸铝镁，胶体硅，以及它们的混合物。可以选择一种或多种增稠剂以口腔用组合物重量的约O.001%至约15%的总量存在，例如以口腔用组合物重量的约O.01%至约10%,或约O.1%至约8%或约0.2%至约5%。本发明的组合物任选地包括活性物质，其可以预防或治疗口腔中石更或软组织病症或障碍。口腔护理活性物，除了上文所述的那些，还包括增白剂，防龋剂，牙垢控制剂，牙周活性物，研磨剂，呼吸清新剂，口臭控制剂，牙齿脱敏剂，唾液刺激剂，以及它们的结合。当然，虽然每一种上述种类的活性物的一般特征可以不同，但在两种或更多种的该种类活性物之间可以存在共同的特征并且任何给定物质可用作多个目的。这里适用的活性物可以任选地以安全及有效的量存在于本发明中的組合物中。"安全及有效"量的活性物是其量足以在施加了该活性物的人或低等动物患者中具有期望的治疗或预防效果，而没有不良的负面影响(如毒性，刺激性，或过敏反应)，当其以本发明的方式使用时，应与适宜的利益/风险比匹配。活性物的安全并有效的具体量会随着，如要治疗的具体症状，患者的身体状况，同时治疗(如果有的话)的特性，具体使用的活性物，具体的剂型，使用的栽体，和期望的给药方案的因素变化。任何适宜的氟化物离子源均可以在口腔用组合物中存在，如在美国专利号为5，080,887，名称为"抗菌抗牙斑，抗结石的口腔用组合物"的文献中公开的那些氟化物离子源。氟化物离子源，酸性磷酸酶，和焦磷酸酶抑制剂在本领域已知可以作为抗龋剂。氟化物离子源可以是微溶于水的或完全溶于水的。其特征是能够在水中释放出氟化物离子并且避免与口腔制剂中其他化合物发生的不希望的反应。该氟化物离子源的例子有无机金属和/或铵的氟化物盐和化合物，例如氟化钠，氟化钾，氟化铵，氟化钙；铜的氟化物，如氟化亚铜；氟化锌，氟化钡；硅氟化钠，氟硅酸铵，氟锆酸钠；以及单氟磷酸钠，单和双氟磷酸铝，和氟化焦磷酸钠钙。也可以使用胺氟化物，其包括奥拉氟(olaflur)(N，-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N，-三(2-乙醇)-二氢氟化物)。优选氟化钠，氟化胺，氟化亚锡，单氟磷酸钠(MFP)，及其混合物。氟化物供应源的量在某种程度上取决于该源的种类，其溶解性，和口腔制剂的种类，但是其将以无毒的量存在，通常以约O.005至约3.0%的量存在于制剂中。在洁牙制剂中，如牙胶，牙膏(包括牙乳)，牙粉，或牙用药片，理想的该源的量为释放出以制剂重量计至多约5，000ppm的F—离子。可以采用任何适宜的最小量的该源，但是其优选采用的量是足以释放约300至约2，OOOppm，更优选是约800至l，500ppm的氟化物离子。本发明的口腔用组合物可以用本领域已知的混合各成分来制备口腔护理组合物的方法制备。可以使用的上迷方法的例子如下所述美国专利号为6，403，059，名称为"制备洁牙剂组合物及其产品的方法"的文献；《牙科职业临床药理学》(Mosby-YearBook，Inc-，第3版，1989年)；(Mosby，sDentalHygiene:Concepts,CasesandCompetencies)(Daniel,SusanJ.，Harfst，和SherryA.编著，ElsevierScienceHealthScienceDiv.,2002);以及ErnestW.Flick的(CosmeticandToiletryFormulations),第2版)。本发明提供了采用本发明中的口腔用组合物来治疗和抑制口腔病症的方法和步骤，如在牙齿和口腔组织上的牙斑沉积，牙结石，和口腔炎症。而且，本发明提供了口腔用组合物的商业包装用于分配和贮藏该口腔用组合物。该口腔用组合物可以以任何适宜的方式施用于患者，如本领域已知的。例如，该口腔用组合物可以采用适宜的涂抹器或递送装置施用到患者的口腔，如刷子，牙条，膜，注射器，带子，胶，药丸，或任何其他本领域已知的涂抹器或递送装置。组合物可以用于预防方法和步骤来促进并保持口腔的健康，外观，以及口气清新。口腔用组合物可以根据特定的治疗程序反复施用于患者许多天来治疗和/或抑制牙斑沉积，牙结石沉积，和口腔炎症。说明治疗方案的说明书可以与商业包装一同提供。本发明通过下面的非限制性实施例作进一步说明。实施例l本发明的洁牙剂组合物是通过混合下述成分制备的表l:根据本发明的洁牙剂组合物，其包括PVM/MA共聚物<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>得到的洁牙剂是可以用刷子或其他涂抹器施用于口腔表面的牙膏。包含PVM/MA共聚物的表1中的口腔用组合物，抑制附着于口腔表面的牙斑。我们惊讶地发现PVM/MA共聚物提高山茶属的半氧化茶提取物中更大、更复杂的多酚的效果。多酚通过干扰细菌葡糖基转移酶而抑制生物膜的产生，该酶可以将膳食糖转化为被称为葡聚糖的不可溶性多糖。葡聚糖是包含在牙斑的结构中的并会产生粘附在牙齿和其他口腔表面上并非常难以去除的牙斑生物膜。在对本发明的组合物和方法的全部范围的描述中起限定作用。对特定的实施方式，原料，组合物和方法作出的等效改变，修正和变化均落入本发明的范围，并具有基本类似的结果。权利要求1、一种口腔用组合物，包括半氧化组织的山茶提取物，和强化剂。2、根据权利要求l的组合物，其中山茶提取物是乌龙茶提取物。3、根据权利要求l的组合物，其中山茶提取物是被氧化了约20%至约60%的山茶叶子的提取物。4、根据权利要求l的组合物，其中山茶提取物以约O.001°/至约10%重量存在于口腔用组合物中。5、根据权利要求l的组合物，其中山茶提取物以约1%至约5%重量存在于口腔用组合物中。6、根据权利要求l的组合物，其中强化剂是水可溶的或可膨胀的阴离子聚合物或共聚物，其包括强化递送的基团和强化保持力的基团，强化递送的基团强化山茶提取物成分向牙齿和口腔组织的递送，而强化保持力的基团强化牙齿和口腔组织对山茶提取物成分的保持。7、根据权利要求l的组合物，其中强化剂是平均分子量为约100至约1，000，OOO的聚合聚羧酸盐。8、根据权利要求l的组合物，其中强化剂是平均分子量为约IOO至约I,000，OOO的聚合膦酸盐。9、根据权利要求l的组合物，其中强化剂是马来酸或酸酐与曱基乙烯基醚的共聚物。10、根据权利要求l的组合物，其还包括增溶剂。11、根据权利要求l的组合物，进一步包括选自由下述物质组成的组湿润剂，增稠剂，以足以提供约25至约2，000ppm的氟化物离子的量存在的氟化物离子源，有效抗牙斑量的抗菌剂，有效抗结石量的抗结石剂，抛光剂，和它们的混合物。12、4艮据权利要求1的组合物，还包括抗菌剂。13、根据权利要求12的组合物，其中抗菌剂是2，，4，4，-三氯-2-雍基-二苯醚。14、根据权利要求l的组合物，其中口腔用组合物是洁牙剂，膏，或凝胶的至少一种，其包括以约O.001%至约5%存在的氟化物离子源，以约10%至约30%存在的湿润剂，以约5%至约30%存在的水，以及以约10%至约30%存在的水不溶性抛光剂。15、一种用口腔用组合物在口腔中去除牙斑和/或抑制牙斑沉积的方法，该口腔用组合物包括半氧化组织的山茶提取物；和强化剂。16、根据权利要求15的方法，其中山茶提取物是乌龙茶提取物。17、根据权利要求15的方法，其中山茶提取物是被氧化了约20%至约60%的山茶叶子的提取物。18、根据权利要求15的方法，其中强化剂是水可溶的或可膨胀的阴离子聚合物或共聚物，其包括强化递送的基团和强化保持力的基团，强化递送的基团强化山茶提取物成分向牙齿和口腔组织的递送，而强化保持力的基团强化牙齿和口腔组织对山茶提取物成分的保持。19、根据权利要求15的方法，其中强化剂是马来酸或酸酐与曱基乙烯基醚的共聚物。20、根据权利要求15的方法，还包括抗菌剂。21、根据权利要求15的方法，还包括增溶剂。22、用于人或其他动物患者口腔中去除牙斑和抑制牙斑沉积的至少一种的方法，其包括用含有(A)半氧化组织的山茶提取物；和(B)强化剂的口腔用组合物局部接触患者的牙齿。23、根据权利要求22的方法，其中山茶提取物是被氧化了约20%至约60%的山茶叶子的提取物。24、根据权利要求22的方法，其中强化剂是马来酸或酸肝与另一种可聚合烯属不饱和单体的共聚物。25、根据权利要求22的方法，进一步包括增溶剂。26、用于对牙斑抑制和去除的至少一种的口腔用组合物，包括半氧化组织的山茶提取物；抗菌剂；和选自由平均分子量为约100至1，000，OOO的合成聚合聚羧酸盐或合成阴离子聚合膦酸盐聚合物组成的组的试剂。27、根据权利要求26的组合物，其中山茶提取物是被氧化了约20%至约60%的山茶叶子的提取物。28、根据权利要求26的组合物，其中抗菌剂是2，，4，4，-三氯-2-羟基-二苯醚。29、根据权利要求26的组合物，进一步包括马来酸或酸酐与另一种烯属不饱和可聚合单体的阴离子共聚物。全文摘要一种包含从山茶属植物中的成员中获得的半氧化组织山茶提取物及强化剂的口腔用组合物。文档编号A61K47/30GK101123936SQ200580048543公开日2008年2月13日申请日期2005年12月21日优先权日2004年12月23日发明者A·加法,D·维肖,T·博伊德申请人:高露洁-棕榄公司