专利名称：一种呋喃西林纳米乳抗菌药物及其制备方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种抗菌药物的新剂型，特别涉及一种呋喃西林纳米乳抗菌药物及其制备方法。
背景技术：
呋喃西林溶液是临床常用的局部抗菌药，化学名称为5-硝基-2-呋喃甲醛缩氨基尿，又名呋喃新，淡黄色结晶性粉末，略溶于水(1∶4200)，溶于碱性溶液后色泽渐变为暗棕色。它是一种合成硝基呋喃类外用消毒药，由于对胃肠道刺激性和毒性大，不能通过内服给药，一般作为表面消毒剂用于敏感菌所致的皮肤和黏膜感染，用于治疗创伤、烧伤、化脓性皮炎、中耳炎、泪囊炎、阴道炎、膀胱冲洗、褥疮和奶牛乳房炎等。其抗菌谱较广，在体外能抑制一般的细菌，高浓度时可杀菌，不易产生耐药性，可长期应用而不减效；对多种革兰阳性和阴性菌有抗菌作用，能干扰细菌的糖代谢过程和氧化酶系统，抑制乙酰辅A，发挥抑菌或杀菌作用；主要干扰细菌糖代谢的早期阶段，导致细菌代谢紊乱而死亡。对绿脓杆菌抗菌力弱，对假单孢菌属及变形杆菌属有耐药性。
呋喃西林因对组织刺激性小，且不易产生耐药性而广泛应用于临床。目前临床应用的主要有溶液剂、栓剂、散剂和凝胶剂，外用冲洗或湿敷处理体表感染和皮肤疾病，使细菌数量大大减少，效果令人满意。但其溶液剂型呋喃西林含量较低，且在温度较低时宜析出，有许多文献探讨其溶液配制的改进，增加其稳定性，效果不佳。栓剂、散剂和凝胶剂生物利用度低，用药量较大，副作用较大。
呋喃西林水溶液配制方法为取呋喃西林0.2g，加热蒸馏水适量，搅拌溶解，加蒸馏水至1000ml即得。由于呋喃西林溶解度小，本品已近饱和(1∶4200)，配制时需将蒸馏水加热，长时间搅拌，费工，费时，大量制备及放置过程中常易析出沉淀，影响药物质量。
二甲基亚砜和氯化钠配制方法取呋喃西林1g，加入二甲基亚砜5ml内，置50℃-60℃水浴加热溶解后，在不断搅拌下缓慢滴入4500ml蒸馏水中，加氯化钠45g，搅拌溶解，加蒸馏水至5000ml即得。优点呋喃西林易溶于二甲基亚砜，溶解快，配制简便。缺点需加热，稍有异臭。
吐温-80配制方法取呋喃西林0.2g，加入适量吐温-80，研磨至糊状。加入适量温水中，搅拌溶解，滤过，自滤器上添加蒸馏水至1000ml即得。优点配制简便，增溶效果好。缺点灌装过程中及成品摇动后易产生泡沫，影响外观。
苯甲酸钠配制方法取呋喃西林3g，苯甲酸钠10g，加入适量热蒸馏水中搅拌溶解，加水至10000ml即得。优点助溶效果较好，成品贮存无结晶析出。缺点需加热溶解。
以上配制方法需要加热，呋喃西林对光和热不稳定，易分解导致颜色变深，影响产品质量，且难以大批量生产，满足不了临床需求。呋喃西林溶液剂型用于治疗疾病的疗效是肯定的，但还存在一些不如人意的地方，如药物浓度低，需要加大用量，溶液粘度低不宜附着于皮肤或粘膜，易析出结晶等；某些复方呋喃西林滴鼻剂为真溶液剂型，用于治疗鼻炎、鼻粘膜肿胀疗效肯定，但因其为真溶液型，在鼻腔内停留时间短，很快流至咽喉，使患者感觉味苦等不适。
发明内容
针对上述现有技术的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种呋喃西林纳米乳抗菌药物，对于人和动物皮肤、粘膜等部位的抗菌消炎具有良好的效果，且有好的稳定性，长时间避光保存无药物析出。
实现上述发明目的技术方案是一种呋喃西林纳米乳抗菌药物，各组分用量为在下述重量百分比范围都具有较好的效果呋喃西林0.01％～1.00％纳米乳基质 69.99％～99.85％辅料0.10％～30.00％所述的纳米乳基质是下述重量百分比的原料制成表面活性剂 11.43％～42.73％油相1.43％～7.27％蒸馏水 50.00％～84.17％所述的表面活性剂是非离子表面活性剂聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油，安全、无刺激。
所述的纳米乳基质中的油相为橄榄油占1.52％～5.57％，肉豆蔻酸异丙酯占1.43％～7.27％和蓖麻油占1.43％～7.27％，分别单独使用。它们有好的渗透性和营养作用，能保护皮肤。
所述的纳米乳基质中的表面活性剂和油的质量比例为24∶1～1.5∶1，优选9∶1～4∶1。
所述的辅料主要包括α-红没药醇占0.10％～5.00％，它是一种抗皮肤过敏的物质，可以降低药物的副作用；还包括其它一些不影响本发明形成和稳定的水溶性成份，如水溶性氮酮占0.00％～25.00％，它有好的促渗作用和皮肤相容性。
本发明所述的呋喃西林的含量优选0.02％～0.80％，最佳范围为0.02％～0.05％。
本发明的另一目的是提供呋喃西林纳米乳抗菌药物的制备方法，包括以下步骤1)称取各原料组分呋喃西林、表面活性剂、一种油、蒸馏水、α-红没药醇和其它辅料，备用；2)将所述重量的表面活性剂、油和呋喃西林搅拌混匀，直至呋喃西林颗粒完全溶解，作为油相；3)将所述重量的α-红没药醇和其它辅料加入蒸馏水中，作为水相；4)将水相缓慢滴加到油相中，滴加的同时不断搅拌，直至形成均匀透明的体系，即得本发明的呋喃西林纳米乳抗菌药物。在制备过程中如果体系粘度较大，可以适当水浴20℃～30℃加热和超声乳化处理，有利于体系乳化和分散均匀。
本发明的呋喃西林纳米乳抗菌药物，粒径小于100nm。它是由表面活性剂、油相和水相对呋喃西林药物增溶的结果，呋喃西林的含量达到0.01％～1.00％。该药物体系稳定，呈浅绿色；粘度可以根据需要调整，比表面大，表面张力低，浸润性好，能使药物很好的附着于发病部位和杂菌上；降低了药物的用量，减小了副作用；增溶了药物，增加了药物的渗透浓度，有好的渗透能力，能渗透进入杂菌的内部干扰其干扰细菌的糖代谢过程和氧化酶系统而发挥抑菌或杀菌作用；本发明含有α-红没药醇，具有抗皮肤过敏的功效，减小了药物的副作用。该体系在低温3.5℃下长期放置没有结晶析出，在高温的水浴80℃中加热，某些配方会出现暂时的混浊现象，但如果将其置于室温下很快恢复透明，可见是一种稳定的药物剂型。本发明可以过滤灭菌；制备方法简单、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊设备可用于大批量生产，用于临床消毒杀菌和治疗疾病。
呋喃西林纳米乳抗菌药物稳定性测定，将样品进行离心、光照、耐寒和耐热处理看其稳定性，是否有分层和药物析出。
1.离心加速试验对纳米乳稳定性的影响取制得的呋喃西林纳米乳抗菌药物液适量于离心管中，密封管口，置高速离心机中，以4000r/min的转速离心，经25min离心后纳米乳液仍保持澄清透明，未见呋喃西林析出及油水分层现象。
2.光稳定性实验将部分呋喃西林纳米乳抗菌药物液和空白纳米乳装入玻璃瓶中，密封置于日光下，室温光照10d，于1d、3d、5d、10d取样。结果表明，呋喃西林纳米乳抗菌药物液颜色由淡绿色变为红棕色，但仍保持澄清透明，无分层。空白纳米乳液无变化，保持原来无色状态。呋喃西林纳米乳抗菌药物应避光保存。
3.温度稳定性实验取部分呋喃西林纳米乳抗菌药物液，分装于几个玻璃瓶中，密封之后置于在冰箱3.5℃、室温25℃和37℃三种温度条件下留样考察30d，每隔5d取样观察。结果表明，该纳米乳此三种温度条件下均保持澄清透明的外观，未破乳、分层和结晶析出。在低温3.5℃被冻成冰状，置于30℃水浴使之溶化后，很快恢复原来澄清透明的状态，未见分层、破乳和结晶析出，抗冻性较好，低温稳定性好。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括本发明药物的药效学试验和临床药效观察试验。
试验例1本发明药物对感染性皮肤病的临床观察1.一般资料96例皮肤病患者，男50例，女46例，年龄18岁～70岁。随机分为6组0.02％、0.20％和0.80％呋喃西林纳米乳抗菌药物液治疗组各16例；0.02％呋喃西林溶液和0.20％呋喃西林软膏对照组16例；空白纳米乳液对照组16例。6组患者年龄、性别、意识状态、活动情况、全身营养状况和褥疮位置面积大小无显著性差异，具有可比性。
受试药物呋喃西林纯品(苏州第五制药厂又向公司，批号20060201)；0.20％呋喃西林软膏(批号041109)；空白纳米乳液；0.02％、0.20％和0.80％呋喃西林纳米乳抗菌药物液
0.02％呋喃西林溶液的配制取呋喃西林0.2g置于1000ml容量瓶中，加热蒸馏水适量，振摇溶解，适当超声助其溶解完全后，加蒸馏水至1000ml即得。
2.治疗方法先将皮肤受损处常规消毒。6组均予常规治疗，翻身1次/h，使用软垫避免疮面受压，遵医嘱使用抗生素，积极治疗原发病，改善全身营养状况。药物涂抹要超出褥疮面周围皮肤，2次/d，每次涂抹20分钟。阳性对照组用0.02％呋喃西林溶液和0.20％呋喃西林软膏消毒褥疮周边皮肤和褥疮面；阴性对照组用空白纳米乳液涂抹；治疗组分别用0.02％、0.20％和0.80％呋喃西林纳米乳抗菌药物液。
3.疗效判定标准治愈褐红色红斑消退或溃烂疮口全部愈合；好转红斑未完全消退，或溃烂疮面腐肉脱落，新肉生长，疮面逐渐缩小；未愈疮面未缩小或继续扩大，变深，渗出增多。
4.结果表1呋喃西林纳米乳抗菌药物对皮肤褥疮的治疗作用(n＝16)
注与对照组比较*P＜0.05；治疗组间比较△P＜0.05结果表明，高0.80％、中0.20％、低0.02％三种呋喃西林纳米乳抗菌药物与对照组比较，治疗时间和有效率有明显的差异。呋喃西林纳米乳抗菌药物对感染性皮肤病有明显的治疗效果，且无毒副作用。
以下通实施例来进一步阐述本发药物的制备方法。
实施例11)称取各原料聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油30.00g、肉豆蔻酸异丙酯7.27g、呋喃西林0.5g、α-红没药醇2.50g、蒸馏水59.73g，备用；2)将聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯和呋喃西林搅拌混匀，适当超声乳化处理有助于药物溶解，直至呋喃西林完全溶解，作为油相；3)将α-红没药醇加入蒸馏水中，作为水相，在30℃水浴中迅速搅拌油相，同时缓慢滴加水相，不断搅拌直至体系呈透明的液体，即是本发明的呋喃西林纳米乳抗菌药物。
实施例2配方如下组分含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油42.73g肉豆蔻酸异丙酯 4.35g呋喃西林0.80gα-红没药醇 0.50g蒸馏水 51.62g
制备方法同实施例1实施例3配方如下组分含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油11.43g肉豆蔻酸异丙酯 1.43g呋喃西林0.02gα-红没药醇 5.00g蒸馏水 82.12g制备方法同实施例1实施例4配方如下组分含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油22.14g肉豆蔻酸异丙酯 4.20g呋喃西林0.06gα-红没药醇 1.00g蒸馏水 72.60g制备方法同实施例1实施例5配方如下组分含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油30.00g蓖麻油 7.27g呋喃西林0.04g
α-红没药醇 5.00g蒸馏水 57.69g制备方法同实施例1实施例6配方如下组分 含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 42.73g蓖麻油 4.35g呋喃西林 0.80gα-红没药醇 0.50g蒸馏水 51.62g制备方法同实施例1实施例7配方如下组分 含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 12.43g蓖麻油 1.50g呋喃西林 0.02gα-红没药醇 2.50g蒸馏水 83.55g制备方法同实施例1实施例8配方如下组分含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油12.43g
橄榄油 1.52g呋喃西林0.04gα-红没药醇 5.00g蒸馏水 81.01g制备方法同实施例1实施例9配方如下组分含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油22.14g橄榄油 3.50g呋喃西林0.08gα-红没药醇 2.50g蒸馏水 71.78g制备方法同实施例1实施例10配方如下组分含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油42.00g橄榄油 5.57g呋喃西林0.80gα-红没药醇 0.50g蒸馏水 51.13g制备方法同实施例1实施例11配方如下
组分 含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 11.43g蓖麻油 1.43g呋喃西林 0.02g氮酮 25.00gα-红没药醇5.00g蒸馏水 57.12g制备方法同实施例1实施例12配方如下组分 含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 25.14g蓖麻油 4.10g呋喃西林 0.05g氮酮 10.00gα-红没药醇2.50g蒸馏水 58.21g制备方法同实施例1实施例13配方如下组分 含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 37.00g蓖麻油 6.20g呋喃西林 0.50g
氮酮 5.00gα-红没药醇0.50g蒸馏水 50.80g制备方法同实施例1实施例14配方如下组分 含量聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油 27.08g蓖麻油 4.30g呋喃西林 0.80g氮酮 10.00gα-红没药醇0.50g蒸馏水 57.32g制备方法同实施例1。
权利要求
1.一种呋喃西林纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述重量百分比的原料制成的纳米乳剂呋喃西林 0.01％～1.00％纳米乳基质69.99％～99.85％辅料 0.10％～30.00％所述的纳米乳基质是下述重量百分比的原料制成表面活性剂11.43％～42.73％油相 1.43％～7.27％蒸馏水50.00％～84.17％。
2.根据权利要求书1所述的纳米乳抗菌药物，其中各原料的重量百分比为呋喃西林 0.02％～0.80％纳米乳基质69.98％～99.85％辅料 0.10％～30.00％所述的纳米乳基质是下述重量百分比的原料制成表面活性剂11.43％～42.73％油相 1.43％～7.27％蒸馏水50.00％～84.17％。
3.根据权利要求书1所述的纳米乳抗菌药物，其中各原料的重量百分比为呋喃西林 0.02％～0.05％纳米乳基质69.98％～99.85％辅料 0.10％～30.00％所述的纳米乳基质是下述重量百分比的原料制成表面活性剂11.43％～42.73％油相 1.43％～7.27％蒸馏水50.00％～84.17％
4.根据权利要求书1～3所述的纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述的表面活性剂是非离子表面活性剂聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油。
5.根据权利要求书1～3所述的纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述的纳米乳基质中的油相选自橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯或蓖麻油中的任一种。
6.根据权利要求书1～3所述的纳米乳抗菌药物，其特征在于所述的辅料是α-红没药醇和其它不影响本发明形成和稳定的水溶性成份。
7.根据权利要求书6所述的纳米乳抗菌药物，其特征在于所述的辅料是α-红没药醇。
8.根据权利要求书1～3所述的纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述的纳米乳基质中的表面活性剂和油的质量比例为24∶1～1.5∶1。
9.根据权利要求书8所述的纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述的纳米乳基质中的表面活性剂和油的质量比例为9∶1～4∶1。
10.一种权利要求书1所述的呋喃西林纳米乳抗菌药物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤1)称取各原料呋喃西林、表面活性剂、一种油、蒸馏水、α-红没药醇和其它辅料备用；2)将所述重量的表面活性剂、油和呋喃西林搅拌混匀，直至呋喃西林颗粒完全溶解，作为油相；3)将所述重量的α-红没药醇和其它辅料加入蒸馏水中，作为水相；4)将水相缓慢滴加到油相中，滴加的同时不断搅拌，直至形成均匀透明的体系，即得本发明的呋喃西林纳米乳抗菌药物，在制备过程中如果体系粘度较大，可以适当水浴20℃～30℃加热和超声乳化处理，有利于体系乳化和分散均匀。
全文摘要
本发明公开了一种呋喃西林纳米乳抗菌药物，用于人和动物皮肤、粘膜等部位的抗菌消炎。它是以0.01％～ 1.00％呋喃西林为药用成分、69.99％～99.85％的纳米乳基质和0.10％～30.00％辅料按一定比例混合搅拌均匀，即得透明呋喃西林纳米乳抗菌药物。本发明的呋喃西林含量高达0.01％～1.00％；外观呈浅绿色；颗粒粒径小于100nm，渗透性好；稳定性好；表面张力低，浸润性好，能使药物很好的附着于发病部位和杂菌上，渗透进入杂菌的内部干扰其糖代谢过程和氧化酶系统而发挥抑菌或杀菌作用。本发明药物载体无毒性和刺激性，安全性高；制备简单，能耗低，不需特殊设备即可大量生产。
文档编号A61K47/30GK1875957SQ200610043059
公开日2006年12月13日 申请日期2006年6月29日 优先权日2006年6月29日
发明者欧阳五庆, 曹发昊 申请人:西北农林科技大学