专利名称：丹酚酸a微丸和丹酚酸a胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及丹酚酸A微丸和丹酚酸A胶囊，特别是含有高纯度丹酚酸A的微丸和胶囊，属于医药技术领域。
背景技术：
丹参是我国传统医学中常用的药物之一，有悠久的临床应用历史。丹参的化学成分主要分为水溶性成分和脂溶性成分两大部分。20世纪早期主要研究脂溶性成分；20世纪80年代起，我国药物研究人员开始研究水溶性成分，研究陆续发现了数十种水溶性成分，并明确其化学结构，证明丹参水溶性有效成分主要为酚酸类化合物。
丹酚酸A是从丹参中分离出的得一种酚酸类成分，主要含有丹酚酸A及其它酚酸类成分。现代研究表明丹酚酸A是目前已知的丹酚酸中活性最强的，具有极强的抗氧化性，具有抗心肌缺血作用，能够增强左室功能、提高心肌收缩力，同时能够改善心脏的舒张功能、调整心脏血管的顺应性、改善心脏的泵功能。
现有丹酚酸A制剂普遍存在的问题有纯度低、刺激性高、不良反应多等。
发明内容
本发明的目的是解决现有丹酚酸A制剂存在的纯度低、刺激性高、不良反应多等问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种丹酚酸A微丸，其含有丹酚酸A或其药学上可接受盐以及一种或多种药用辅料，其中采用的丹酚酸A或其药学上可接受盐的原料纯度为20～99％。
本发明的丹酚酸A微丸具有蔗糖和淀粉形成的小糖丸惰性核芯，在所述惰性核芯上沉积有丹酚酸A层，该丹酚酸A层含有丹酚酸A或其药学上可接受盐、蔗糖和羟丙甲基纤维素(HPMC)。本发明的丹酚酸A微丸在丹酚酸A层外还可具有肠溶层，所述肠溶层含有羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和一种或多种可药用赋形剂，其中，羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯的0％～15％琥珀酸基团被氨中和。另外，在丹酚酸A层与肠溶层之间还可具有分隔层，该分隔层含有羟丙甲基纤维素、蔗糖和滑石粉。本发明的丹酚酸A微丸，还可具有最外层，该最外层含有着色混合物白(HPMC+二氧化钛)、HPMC和滑石粉。
在一优选的方案中，本发明丹酚酸A微丸中含有30～35目的惰性核芯100～150重量份；丹酚酸A层 50～165重量份；分隔层44～107重量份；肠溶层82～135重量份；最外层30～70重量份。
其中，丹酚酸A层含有丹酚酸A或其药学上可接受盐 20～120重量份，蔗糖20～30重量份，羟丙甲基纤维素 10～15重量份；分隔层含有羟丙甲基纤维素 4～12重量份，蔗糖15～35重量份，滑石粉 25～60重量份；肠溶层含有HPMCAS-LF 60～90重量份，柠檬酸三乙酯10～20重量份，
滑石粉12～25重量份；最外层含有着色混合物白(HPMC+二氧化钛) 25～55重量份，HPMC 5～15重量份。
本发明还提供了一种丹酚酸A胶囊，其含有上述的本发明丹酚酸A微丸。每一丹酚酸A胶囊优选含有20～120mg的丹酚酸A或其药学上可接受盐。
本发明的丹酚酸A微丸和胶囊具有显著舒张主动脉平滑肌作用，能够增强左室功能、提高心肌收缩力和抗心肌缺血，同时能够改善心脏的舒张功能、调整心脏血管的顺应性以及改善心脏的泵血功能。
具体实施例方式
以下实施例提供本发明的多种不同粒径微丸和胶囊的制备工艺。
实施例1 90mg丹酚酸A微丸/胶囊原料表惰性核芯蔗糖淀粉小糖丸，30-35目135.25mg丹酚酸A层丹酚酸A或其盐 99.24mg蔗糖 25.33mg羟丙甲基纤维素 13.07mg分隔层羟丙甲基纤维素 9.75mg蔗糖 27.99mg滑石，500目50.21mg肠溶层
HPMCAS-LF 65.21mg柠檬酸三乙酯 13.14mg滑石，500目20.06mg最外层着色混合物白(HPMC+二氧化钛)40.92mgHPMC 10.59mg滑石 痕量共计510.76mg向含有蔗糖和羟丙甲基纤维素(HPMC)的粘合剂溶液中加入丹酚酸A，形成蔗糖含量为6.4％(重量)、HPMC含量为3.2％(重量)和丹酚酸A含量为25％(重量)的悬浮液。将该悬浮液通过MS-12型Coball Mill进行研磨以降低药物的粒径。在装有Wurster柱的流化床干燥器中，将研磨过的悬浮液涂覆到1.5kg蔗糖淀粉小糖丸上。在涂覆了所需量的丹酚酸A悬浮液后，将形成的丹酚酸A核芯微丸在流化床干燥器中彻底干燥。
配制以重量计含有12％滑石粉、6.75％蔗糖和2.25％羟丙甲基纤维素的含水悬浮液，将该含水悬浮液涂覆到丹酚酸A核芯微丸上，形成分隔层，然后在流化床干燥器中彻底干燥。
配制以重量计含有6％羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯型LF、1.8％滑石粉和1.2％柠檬酸三乙酯的肠溶包衣含水悬浮液。采用0.47％(重量)的氢氧化铵将肠溶包衣含水悬浮液中和。将得到的肠溶包衣悬浮液涂覆到上述分隔层上。在涂覆了所需量的肠溶包衣悬浮液后，将得到的颗粒物在流化床干燥器中彻底干燥并加入少量滑石以减少静电荷。
配制以重量计含有8％着色混合物白(由二氧化钛和羟丙甲基纤维素组成)和2％羟丙甲基纤维素的颜色包衣悬浮液。然后将其涂覆到上述颗粒物的最外层。在涂覆了所需量的后，将得到的微丸在流化床干燥器中彻底干燥并加入少量滑石以减少静电荷。分析所得微丸中的丹酚酸A含量并将其填充到胶囊中以得到含量90mg的丹酚酸A胶囊。
实施例2 50mg丹酚酸A微丸/胶囊原料表惰性核芯蔗糖-淀粉小糖丸，30-35目 134.35mg丹酚酸A层丹酚酸A54.89mg蔗糖 25.41mg羟丙甲基纤维素 13.01mg分隔层羟丙甲基纤维素 7.47mg蔗糖 17.54mg滑石，500目31.85mg肠溶层HPMCAS-LF 74.43mg柠檬酸三乙酯 15.14mg滑石，500目21.21mg最外层着色混合物白(HPMC+二氧化钛) 42.79mgHPMC 10.55mg滑石 痕量共计448.64mg制备方法如实施例1。
实施例3 90mg丹酚酸A微丸/胶囊原料表惰性核芯蔗糖-淀粉小糖丸，30-35目136.45mg丹酚酸A层丹酚酸A 99.12mg蔗糖25.71mg羟丙甲基纤维素 12.91mg分隔层羟丙甲基纤维素 9.44mg蔗糖27.57mg滑石，500目 0.29mg最外层着色混合物白(HPMC+二氧化钛) 33.81mgHPMC 8.59mg滑石 痕量共计403.89mg向含有蔗糖和羟丙甲基纤维素(HPMC)的粘合剂溶液中加入丹酚酸A，形成蔗糖含量为6.4％(重量)、HPMC含量为3.2％(重量)和丹酚酸A含量为25％(重量)的悬浮液。将该悬浮液通过MS-12型Coball Mill进行研磨以降低药物的粒径。在装有Wurster柱的流化床干燥器中，将研磨过的悬浮液涂覆到1.5kg蔗糖淀粉小糖丸上。在涂覆了所需量的丹酚酸A悬浮液后，将形成的丹酚酸A核芯微丸在流化床干燥器中彻底干燥。
配制以重量计含有12％滑石粉、6.75％蔗糖和2.25％羟丙甲基纤维素的含水悬浮液，将该含水悬浮液涂覆到丹酚酸A核芯微丸上，形成分隔层，然后在流化床干燥器中彻底干燥。
配制以重量计含有8％着色混合物白(由二氧化钛和羟丙甲基纤维素组成)和2％羟丙甲基纤维素的颜色包衣悬浮液。然后将其涂覆到分隔层上。在涂覆了所需量的后，将得到的微丸在流化床干燥器中彻底干燥并加入少量滑石以减少静电荷。分析所得微丸中的丹酚酸A含量并将其填充到胶囊中以得到含量90mg的丹酚酸A胶囊。
实施例4 70mg丹酚酸A微丸/胶囊原料表惰性核芯蔗糖-淀粉小糖丸，30-35目 135.43mg丹酚酸A层丹酚酸A 78.86mg蔗糖 26.03mg羟丙甲基纤维素12.58mg最外层着色混合物白(HPMC+二氧化钛) 27.84mgHPMC 6.83mg滑石 痕量共计287.57mg向含有蔗糖和羟丙甲基纤维素(HPMC)的粘合剂溶液中加入丹酚酸A，形成以重量计蔗糖含量为6.4％、HPMC含量为3.2％和丹酚酸A含量为25％的悬浮液。将该悬浮液通过MS-12型Coball Mill进行研磨以降低药物的粒径。在装有Wurster柱的流化床干燥器中，将研磨过的悬浮液涂覆到1.5kg蔗糖淀粉小糖丸上。在涂覆了所需量的丹酚酸A悬浮液后，将形成的丹酚酸A核芯微丸在流化床干燥器中彻底干燥。
配制以重量计含有8％着色混合物白(由二氧化钛和羟丙甲基纤维素组成)和2％羟丙甲基纤维素的颜色包衣悬浮液。然后将其涂覆到上述核芯微丸的外层。在涂覆了所需量的后，将得到的微丸在流化床干燥器中彻底干燥并加入少量滑石以减少静电荷。分析所得微丸中的丹酚酸A含量并将其填充到胶囊中以得到含量90mg的丹酚酸A胶囊。
最后应当说明的是以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解依然可以对本发明的具体实施方式
进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
权利要求
1.一种丹酚酸A微丸，其特征在于含有丹酚酸A或其药学上可接受盐以及一种或多种药用辅料，其中采用的丹酚酸A或其药学上可接受盐的原料纯度为20～99％。
2.根据权利要求1所述的丹酚酸A微丸，其特征在于所述丹酚酸A微丸具有惰性核芯，在所述惰性核芯上沉积有丹酚酸A层；所述惰性核芯为蔗糖和淀粉形成的小糖丸，所述丹酚酸A层含有丹酚酸A或其药学上可接受盐、蔗糖和羟丙甲基纤维素。
3.根据权利要求2所述的丹酚酸A微丸，其特征在于所述丹酚酸A微丸在丹酚酸A层外还具有肠溶层，所述肠溶层含有羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和一种或多种可药用赋形剂。
4.根据权利要求3所述的丹酚酸A微丸，其特征在于所述羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯的0％～15％琥珀酸基团被氨中和。
5.根据权利要求3所述的丹酚酸A微丸，其特征在于所述丹酚酸A微丸在在丹酚酸A层与肠溶层之间还具有分隔层，该分隔层含有羟丙甲基纤维素、蔗糖和滑石粉。
6.根据权利要求2、3或5所述的丹酚酸A微丸，其特征在于所述丹酚酸A微丸还具有最外层，该最外层含有着色混合物白、羟丙甲基纤维素、滑石粉。
7.根据权利要求6所述的丹酚酸A微丸，其特征在于所述丹酚酸A微丸中含有30～35目的惰性核芯100～150重量份；丹酚酸A层 50～165重量份；分隔层44～107重量份；肠溶层82～135重量份；最外层30～70重量份。
8.根据权利要求7所述的丹酚酸A微丸，其特征在于其中所述的丹酚酸A层含有丹酚酸A或其药学上可接受盐20～120重量份，蔗糖 20～30重量份，羟丙甲基纤维素 10～15重量份；所述的分隔层含有羟丙甲基纤维素 4～12重量份，蔗糖 15～35重量份，滑石粉 25～60重量份；所述的肠溶层含有HPMCAS-LF60～90重量份，柠檬酸三乙酯 10～20重量份，滑石粉 12～25重量份；所述的最外层含有着色混合物白 25～55重量份，羟丙甲基纤维素 5～15重量份。
9.一种丹酚酸A胶囊，其特征在于含有权利要求1～8任一项所述的丹酚酸A微丸。
10.根据权利要求9所述的丹酚酸A胶囊，其特征在于每一丹酚酸A胶囊含有20～120mg的丹酚酸A或其药学上可接受盐。
全文摘要
本发明提供了一种丹酚酸A微丸，其含有丹酚酸A或其药学上可接受盐以及一种或多种药用辅料，其中采用的丹酚酸A或其药学上可接受盐的原料纯度为20～99％。本发明还提供了一种含有所述丹酚酸A微丸的胶囊，其中丹酚酸A的含量为20～120mg。本发明的微丸制剂中丹酚酸A纯度高，杂质少，可大规模生产应用。本发明的丹酚酸A微丸制剂具有显著舒张主动脉平滑肌作用，能够增强左室功能、提高心肌收缩力和抗心肌缺血，同时改善心脏的舒张功能，以及调整心脏血管的顺应性、改善心脏的泵功能。
文档编号A61P9/00GK101049298SQ20061006659
公开日2007年10月10日 申请日期2006年4月3日 优先权日2006年4月3日
发明者林荣倩 申请人:正宇(香港)国际有限公司