专利名称：一种重组人促红细胞生成素的药物注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种不含人血白蛋白的重组人促红细胞生成素的药物注射剂及用途。其以一定量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的衍生物做稳定剂，不含人血白蛋白，具有长期储存的稳定性，而无病毒污染及人血白蛋白过敏的危险，属于生物药品制剂领域。
背景技术：
重组人促红细胞生成素(Erythropoietin，红细胞生成素)是一种糖蛋白，分子量约为30～39KD.依据其糖型结构的差异可分为a、b两种。它的生理作用是剌激骨髓中血红蛋白或红细胞的形成，主要由肾脏生成并通过循环血进入骨髓而发挥作用，重组人红细胞生成素具有与天然的促红细胞生成素红细胞生成素相同的结构及生理作用，临床上已广泛应用于肾性贫血、外科围手术期的红细胞动员、肿瘤化疗引起的贫血等。
已知在重组人促红细胞生成素注射液中，人血白蛋白是一种常见和有效的稳定剂(见专利US 4,703,008)。但由于人血白蛋白为血液制品，不可避免的存在着潜在的血源性污染问题(如传染肝炎病毒、爱滋病毒等)。而且临床上已经观察到偶然的皮肤疹和寻麻疹，显示对这种红细胞生成素制剂的一些成分过敏，有可能为人血白蛋白，所以临床上规定对人血白蛋白过敏者禁用。
为了解决这个问题，人们致力于开发一种不采用血液衍生成分就能稳定作为蛋白类药物重组人促红细胞生成素的方法。例如，美国专利号4,992,419公开了一种具有生物相容性和储存稳定性的红细胞生成素制剂，其包括红细胞生成素；生理上相容的磷酸盐缓冲剂；5-50g/L脲；1-50g/L氨基酸；以及0.05-5g/L非离子表面活性剂，所述的非离子表面活性剂是多聚乙二醇类。
中国专利CN1247257C公开了一种稳定的重组人促红细胞生成素制剂，其包括蛋白保护剂甘露醇、L-组氨酸盐酸盐，金属离子螯和剂，维持一定pH值的生理上可相溶的缓冲液、等渗剂氯化钠。
已有发明为了稳定重组人促红细胞生成素溶液，采用了多种性质的辅料，生产工艺复杂，而且由于辅料质量问题造成的药品质量问题，越来越引起人们的重视。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的重组人促红细胞生成素药物注射剂，其配方合理，生产工艺简单，具有长期储存的稳定性，而无病毒污染及人血白蛋白过敏的危险，特别是减少了由于药品辅助成分的增加，可能造成的临床药物不良反应的增加，使药品的使用更加安全可靠。
本发明重组人促红细胞生成素药物注射剂，组成如下(a)pH缓冲剂；(b)稳定量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的衍生物；(c)渗透压调节剂；(d)药用量的促红细胞生成素。
本发明pH缓冲剂选自磷酸二氢钠/磷酸氢二钠或柠檬酸钠/柠檬酸其中的一组。pH缓冲剂的浓度范围是5mM至100mM，pH值的范围是5至8。
本发明聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的衍生物选自聚山梨酯80和聚山梨酯20，其浓度范围是0.001-0.009％(g/ml)。
本发明渗透压调节剂为氯化钠，其浓度范围是0.1-1.0％(g/ml)。
本发明促红细胞生成素为重组人促红细胞生成素、长效重组人促红细胞生成素，含量为1000-40000国际单位/毫升。
本发明药物注射液配方优选聚山梨醇酯80和磷酸二氢钠/磷酸氢二钠pH缓冲剂的组合。
本发明重组人促红细胞生成素药物注射剂，在制备重组人促红细胞生成素药物中的应用。
根据我们多次实验，在重组人促红细胞生成素溶液中只加入聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的衍生物，维持一定pH值的生理上可相溶的缓冲液，等渗剂氯化钠，使用经过硅化的药用玻璃容器，既可以保持重组人促红细胞生成素注射液的稳定性，也可以有效防止其被吸附在玻璃容器的内壁上。此发明与已有发明相比最大的特点是配方简单，生产成本降低，药品辅助成分明显减少，减少了由于药品辅助成分的增加，可能造成的临床药物不良反应的增加，使药品的使用更加安全可靠。而且非离子型表面活性剂聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯衍生物，作为稳定剂，由于其在化学上的不解离性，不易受电解质和溶液PH值的影响，能与大多数药物配伍，在药物注射液中广泛应用。
优选配方如下第一种重组人促红细胞生成素药用量聚山梨醇脂800.03mg磷酸二氢钠二水合物 2.22mg磷酸氢二钠十二水合物6.45mg氯化钠 8.7mg注射用水至1ml第二种重组人促红细胞生成素药用量聚山梨醇脂80 0.03mg磷酸二氢钠一水合物1.68mg磷酸氢二钠2.56mg氯化钠8.7mg注射用水 至1ml具体实施方式
实施例一配制3000支3000IU/ml/支的重组人促红细胞生成素注射液1、配方组成重组人促红细胞生成素3000IU/ml聚山梨脂80 0.03mg/ml磷酸二氢钠二水合物 2.22mg/ml磷酸氢二钠十二水合物6.45mg/ml氯化钠 8.7mg/ml注射用水至3000ml2、配制量取药用量重组人促红细胞生成素原液，90mg聚山梨脂80，加18mM的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲液，内含26.1g氯化钠至3000ml，摇匀。
3、分装；将配制好的溶液无菌过滤到灭菌的容器中。然后分装至药用玻璃容器中，每瓶加入1毫升，灌装制成3000IU/ml的重组人促红细胞生成素注射液。
实施例二配制3000支6000IU/ml/支的重组人促红细胞生成素注射液
1、配方组成重组人促红细胞生成素6000IU/ml聚山梨脂80 0.03mg/ml磷酸二氢钠一水合物 1.68mg/ml磷酸氢二钠 2.56mg/ml氯化钠 8.7mg/ml注射用水至3000ml2、配制量取药用量重组人促红细胞生成素原液，90mg聚山梨脂80，加18mM的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲液，内含26.1g氯化钠至3000ml，摇匀。
3、分装；将配制好的溶液无菌过滤到灭菌的容器中。然后分装至药用玻璃容器中，每瓶加入1毫升，灌装制成6000IU/ml的重组人促红细胞生成素注射液。
本发明的注射液显示类似于目前药物产品的药物动力学性质，例如吸收和分布的EPO浓度水平类似于目前市售含人血白蛋白的重组人促红细胞生成素的药物注射液。通过交叉实验法对家兔皮下注射目前市售含人血白蛋白的重组人促红细胞生成素的注射液及本发明的注射液，应用放射免疫分析方法测定动物体内的重组促人红细胞生成素的浓度，通过对达峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、曲线下面积(AUC)的测定结果表明，注射两种制剂后，其药代动力学特征相似，特别是达峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)的测定，两种制剂均无显著差异。(详见表1及表2)
表1；两种注射剂的达峰浓度(ng/ml)对比
表1；两种注射剂的达峰时间(h)对比
稳定性实验结果显示，应用本发明提供的配方及方法，生产不含人血白蛋白的重组人促红细胞生成素注射液在2-8℃条件下，2年内质量稳定。
(详见表3)表3批号20020901贮存2℃～8℃避光保存
权利要求
1.一种新的重组人促红细胞生成素药物注射剂，其特征在于其组成如下(a)pH缓冲剂；(b)稳定量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的衍生物；(c)渗透压调节剂；(d)药用量的促红细胞生成素。
2.根据权利要求1所述的的药物注射剂，其特征在于pH缓冲剂选自磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、柠檬酸钠/柠檬酸。
3.根据权利要求1所述的的药物注射剂，其特征在于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的衍生物选自聚山梨酯80和聚山梨酯20，其浓度范围是0.001-0.009％(g/ml)。
4.根据权利要求1所述的的药物注射剂，其特征在于渗透压调节剂为氯化钠，其浓度范围是0.1-1.0％(g/ml)。
5.根据权利要求1所述的的药物注射剂，其特征在于权利要求1的制剂，其中的促红细胞生成素为重组人促红细胞生成素、长效重组人促红细胞生成素，含量为1000-40000国际单位/毫升。
6.根据权利要求2所述的的药物注射剂，其特征在于pH缓冲剂的浓度范围是5mM至100mM，pH值的范围是5至8。
7.根据权利要求1所述的的药物注射剂，其特征在于在制备重组人促红细胞生成素药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种重组人促红细胞生成素的药物注射剂，它不含人血白蛋白，以一定量的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的衍生物做稳定剂，其配方合理，生产工艺简单，制备成具有长期储存稳定性的注射剂，无病毒污染及人血白蛋白过敏的危险，特别是减少了由于药品辅助成分的增加，可能造成的临床药物不良反应的增加，更加安全地用于治疗或预防促红细胞生成素适用的病症。
文档编号A61K47/34GK1977969SQ20061014620
公开日2007年6月13日 申请日期2006年12月12日 优先权日2006年12月12日
发明者于萍, 李庆河, 苏焕然, 赵先亮, 郗遵波 申请人:山东科兴生物制品有限公司