哌嗪取代的环己烷1,4-二胺的制作方法

专利名称：：哌嗪取代的环己烷1,4-二胺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新化合物，更特别涉及治疗良性前列腺肥大和/或下泌尿道症状的选择性ala/ald肾上腺素受体调节剂的新哌溱取代的环己烷1,4-二胺。本发明还涉及包括上述新化合物的药物组合物，制备这些新化合物的新方法，这些化合物作为c^/aw肾上腺素受体调节剂的用途和作为医药的新用途以及治疗方法。
背景技术：
：去甲肾上腺素和肾上腺素通过肾上腺素受体(ARs)发挥其生物学活性，肾上腺素受体是许多重要治疗药物的靶点。ai-ARs在控制平滑肌收缩中发挥主要作用并且在控制血压、鼻充血、前列腺功能和其他过程中发挥重要作用(Harrison等人，TrendsPharmacolSd;1991;62-67)。最初根据药理学特性将a广ARs分为两种亚型ona和onb两种亚型(Morrow和Creese,Mol.Pharmacol;1986;29:231-330;Mmneman等，Mol.Pharmacol;1988;33:509-514)。已经克隆了许多物种，包括人的三种编码不同cn-AR亚型(ala、a比和(x!d)的基因(Schwimi等，J.BiolChem;1990;265:8183-8189;Ramarao等，JBiolChem;1992;267:21936-21945;Bruno等，BiochemBiophysResCommun;1991;179:1485-14卯)。根据对一系列拮抗剂化合物的相对亲合力可最好地地将这三种克隆oti-ARs相互区分。人们一致的意见是dh和alb-ARs与药理学上定义的ah和alb-ARs—致，而ald-ARs的功能作用还不太清楚，虽然其似乎介导某些血管的收缩(Goetz等，EurJPharmacol;1991;272:R5-R6)。象其他ARs—样，a!-ARs是G-蛋白偶联受体超家族的成员，并且在大多数细胞中活化全部ai-ARs亚型的主要功能性反应是增加细胞内Ca+增加。良性前列腺增生症(BPH)是前列腺非恶性肥大并且使老年男性群体的很大一部分发生下泌尿道症状(LUTS)。将症状例如坠胀、尿迟#是(hesitancy)、尿'淋〉、离、尿纟田i乾(weakstream)禾口不完全4非空(incompleteemptying)分为排泄症状或梗阻症状。梗阻症状主要是由于增大的前列4泉的物理质量(静态分量(staticcomponent))和前列&，间质和膀月先颈平滑肌伸缩性的增加对尿道产生的压力(动态分量)(Caine,JUrol;1986;136:1-4)。与BPH有关的刺激性或贮尿症状是尿频(frequency)、尿急(urgency)、夜尿(nocturia)、排尿困难和烧灼感。患者对这些症状的感受比才更阻症状更令人烦恼。当尿流减少时，由于膀胱出口椟，阻，膀胱底周围的壁增厚并且变得活动过度。功能研究已经证实通过W-ARs保持前列腺平滑肌伸缩性并且这些受体介导梗阻的动态分量。a!-AR拮抗剂已经成功用于治疗与BPH有关的才更阻症4犬(Jardin等，ScientificCommunicationsInt;1998;pp559-632)。此外。ala-AR亚型是人前列腺平滑肌中的主要a!-ARs并且显示介导该组织的收缩。虽然最初被介绍为抗高血压药，但是on-AR拮抗剂在BPH治疗中变得日益重要。ai-AR拮抗剂减少前列腺和下泌尿道平滑肌伸缩性，由此松弛膀胱出口并增加尿流。非选择性a广阻滞剂的主要缺点是它们不良反应特性，特别是导致眩暈、体位性低血压、乏力和偶尔晕厥的血管扩张。因此，需要阻滞下泌尿道的a!-ARs而不会拮抗负责维持血管伸缩性的on-ARs。下泌尿道症状涉及很多因素。膀胱肾上腺素兴奋由于(3-Ars支配介导收缩的a!-ARs而导致松弛。膀胱收缩主要由毒蕈碱的受体介导。一些研究表明on-ARs的贡献增加了由于膀胱梗阻或其他病症导致的膀胱活动过度(Perlberg等，Urology;1982;20:524-527);Restorick和Mundy，BrJUrol;1989;63:32-35)。^旦是，另一项研究发现正常膀胱和由于出口梗阻导致的肥厚膀胱之间的w-ARs受体功能没有变化(Smith和Chappie,Ne腦logUrodyn;1994;12:414-415)。仍然不清楚哪一种a!-ARs在人膀胱中占优势。一项研究报道了在膀胱顶、膀胱底和膀胱三角区中a!a亚型mRNA占优势(Walden等，JUrol;1997;157:414—415)。另一项报道发现ald亚型在mRNA和蛋白水平为-ARs的66%，而(Xh,亚型为总量的34%，没有关于a]b亚型的^E据(Malloy等，JUrol;1998;160:937-943)。仅选择性拮抗ala-A亚型的药物似乎对BPH刺激性症状几乎没有作用。报道了在临床研究中放弃了一种ona亚型选择性化合物，Ro-70004,当时发现其治疗这些症一大的岁爻力差(Blue等，Abstract5111InternationalConsultationonBPH(June25-28)2000)。在介导刺激性症状中涉及ald-ARs;但是这些ald-ARs的部4立是未杀口的(Piascik和Perez,JPharmacolExpTher;2001;298:403_410)。研究证明了on拮抗剂对猫膀胱交感神经和体流出的中枢神经系统(CNS)抑制作用(Danuser和Thor，JUrol;1995;153:1308-1312;Ramage和Wyllie，EurJPharmacol;1995;294:645—650)。鞘内施用多沙唑。秦引起正常大鼠和具有出口梗阻继发的膀胱肥大的大鼠排尿压力减少(Ishizuka等，BrJPharmacol;1996;117:962-966)。这些效果可能是由于脊髓和神经节副交感神经活性的降低。其他使用具有膀胱活动过度症的自发性高血压大鼠的研究证明了仅鞘内提供w-AR拮抗作用使排尿恢复正常(Persson等，AmJPhysiol;1998;275:R1366-1373，Steers等，1999;ExpPhysiol;84:137-147)。在膀胱附近动脉内施用拮抗剂，或切除周围去甲肾上腺素能神经对于这些动物的膀胱活动过度症没有作用表明脊髓的a!-ARs控制膀胱活动。脊推om-ARs对于人BPH症状的药理学治疗也可能是重要的靶点。在人体中发现全部三种o^-AR亚型，卩旦是ond亚型mRNA的存在水平是其他亚型的两倍，特别是在腹侧骶运动神经元和自主副交感神经路径(Stafford-Smith等，MoIBrainRes;1998;63:234-261)。这些对于在减少BPH症状中药理学阻断CNS中的ald-ARs具有临床益处。CNS和膀胱中ald-ARs拮抗作用可能在减少BPH刺激性和充盈症状和改善患者症状分数中具有重要活性。坦洛新(Tamsulosm)(Flomax,Yamanuchi和BoehrmgerIngelheim)是一种a-AR拮抗剂，对于Oda和(Hd亚型的选择性是(X化亚型的15倍。使用坦洛新的大量BPH患者临床试验显示梗阻和刺激性症状的改善，但是观察到心血管和勃起功能障碍的副作用(Abrams等，BrJUrol;1995;76:325-336;Chappie等，EurUrol;1996;29:155-167;Lepor,Urology;1998;51:892-900)。使用非选择性拮抗剂治疗的患者的梗阻和刺激性症状也得到改善，虽然血管副作用的风险更大。一般地，虽然在静脉发现了全部三种亚型，但是a,a亚型在mRNA和蛋白水平在动脉中占优势。特定的血管床是重要的因为ala是主要在内脏和冠状动脉中发现的亚型，而在主动脉发现aui亚型占优势。发现脉管系统中的a广AR亚型随年龄而发生变化。OHa亚型和OHb亚型介导哺乳动物动脉收缩。哺乳动物动脉中的a!受体数量随年龄加倍，但是alb亚型增加的程度比ala亚型更大(Raudner等，Circulation;1999;100:2336-2343)。在老年患者中a化亚型在血管伸缩性中发挥更大作用。这提示c^和aw选择性拮抗剂可能对老年BPH患者的脉管系统的作用更弱，使得心血管副作用比使用非选择性on拮抗剂的更少，但是提供了梗阻和刺激症状的缓解。与当前市售的非选4奪性药物，例如terazosin/Hytrm、doxazosin/Cardura、alfuzosin/Xatral/Uroxatral,和弱选择性的坦洛新/Flomax⑧/Harnal⑧相比预期一种下泌尿系选择性(uroselective),心血管保护的a]d-AR拮抗剂能够提供BPH症状的緩解，而没有不期望的体位性低血压、眩晕和晕厥的副作用。在使用坦洛新的患者中有10至35%观察到射精机能障碍，或逆行射精的副作用(Lepor,Urology;19卯；51:901-906;Andersson和Wyllie,BritJUrolLit;2003;92:876-877)。这种活性是坦洛新在5-HTla受体发挥拮抗作用的结果。这经常使治疗中断。此外，非选择性ai-AR拮抗剂和坦洛新忌于与PDE抑制剂结合使用。可能导致患者LUTS和勃起功能障碍共患率高。发现使用目前的a!-AR阻滞剂治疗LUTS的患者被排除使用PDE抑制剂。具有受体亚型结合特性，即对(Xh和aw亚型是选择性，但是对a化亚型相对几乎不具有拮抗作用的a!-AR拮抗剂可有效治疗BPH的梗阻和刺激性症状。此类化合物可能具有低的心血管副作用特性并且可与PDE抑制剂结合使用。与5-HTla受体的低结合活性可能减少射精副作用的发生LUTS在某些年龄的女性中也出现。与在男性中一样，女性中的LUTS包括充盈症状，例如尿急、失禁和夜尿，和排尿症状，例如尿细流、尿迟疑、膀胱排空不完全和腹部坠胀。在男性和女性中均在这种病症才是示两种性别的病因学至少部分相同。因此，需要提供双重选择性ah/aw肾上腺素受体调节剂，换句话说就是与a!a或/和a!d肾上腺素受体相互作用，但是不与0db肾上腺素受体相作用(或至少基本上作用较弱)的化合物。相信本发明的化合物是主要对BPH/LUTS患者更有效的药物，同时这些化合物比现存的化合物显示出更少的不需要的副作用。发明概述本发明提供式(I)哌嗪取代的环己烷1,4-二胺化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>及其药学上可接受的形式，其中Ri选自(1)芳基，(2)芳基-Cn烷基，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷基d—8烷基，(5)杂芳基，(6)杂芳基-Cn烷基，(7)杂环基,和(8)杂环基-Cn烷基其中，每个芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基未取代或被一个、两个、三个或四个独立地选自由以下的取代基取代(I)C！—8烷基，(II)8烷氧基，(III)CV8烷氧基-C！—8烷基，(IV)卣代-C,—8烷基，(V)卣代-C,—8烷氧基，(VI)鞋基-C!-8烷基，(VII)C卜8烷氧基-羰基，(VIII)由选自C^烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的so2,(IX)未取代的氨基或由C^烷基单取代或双取代的氨基，(X)氰基，(xi)由素，(xii)羟基，(xiii)贿基，(XIV)未取代的氨基-d-8烷基或由CV8烷基在氨基上单取代或二取代的氨基-C^烷基，(XV)芳基-C！—8烷基，(XVI)芳基-C!-8烷氧基，(XVII)杂芳基-C!-8烷基，(xviii)杂环基-CVs烷基；(XIX)由选自氢、d-8烷基、C3—8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的c(o),(XX)由选自C!-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的s(o)，(XXI)由选自氢、CV8烷基、C3-s环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的C(O)N,(Xxil)由选自氢、C!-8烷基、C3—8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的S02N，(XXIII)由选d-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基在石克上取代的NHS02,(XXIV)由选自氢、Cp8烷基、C3—8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基在羰基上取代的NHC(O)，(XXV)由选自氲、C"8烷基、Cg-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的NHS02N,(XXVI)由选自氢、CV8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的NHC(O)N，(XXVII)C3—8环烷基，(xxviii)芳基，(xxix)杂芳基，和(xxx)杂环基；R2选自氢和CV8烷基；R3是0、1、2、3、或4个独立地选自以下的取代基(1)C,-8烷基，(2)Ci-8烷氧基，(3)Cn烷氧基-d—8烷基，(4)卣代-(V8烷基，(5)由代-CV8烷氧基，(6)羟基-C-8烷基，(7)Cn烷氧基-羰基，(8)由选自d-8烷基、C3—8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的so2,(9)未取代的氨基或由C卜8烷基单取代或双取代的氨基，(10)氰基，(11)卤素，(12)羟基，(13)硝基，(14)未取代的氨基-C卜8烷基或由Cn烷基在氨基上单取代或二取代的氨基-Q-8烷基，(15)芳基(16)芳基-C^烷基，(17)芳基-CV8烷氧基，(18)C3-8环烷基，(19)C3-8环烷基-d-s烷基，(20)C3-8环烷基-CV8烷氧基，(21)杂芳基，(22)杂芳基-Q-8烷基，(23)杂环基，(24)杂环基-Q—8烷基，(25)由选自氢、C^烷基、C3—8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的C(O)，(26)由选自d—8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的S(O),(27)由选自d-s烷基、C3-s环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的so2，(28)由选自氢、d—8烷基、C3—8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的C(O)N,(29)由选自氢、CVs烷基、Cg-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的S02N,(30)由选自d-8烷基、Cs-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基在碌^上取代的NHS02，(31)由选自氢、C^烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基在羰基上取代的NHC(O),(32)由选自氢、Q-8烷基、C3—8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的NHS02N,(33)由选自氢、d—8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的NHC(O)N,(34)C3—8环烷基氧基；其中，每个芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基未取代或由一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基取代(I)C!-8烷基，(II)Q—8烷氧基，(III)8烷氧基-d-8烷基，(IV)卣代-CV8烷基，(V)面代-CVs烷氧基，(VI)羟基-CV8烷基，(VII)C^烷氧基-羰基，(VIII)Q—8烷氧基-磺酰基，(IX)未取代的氨基或由CV8烷基单取代或双取代的氨基，(X)氰基，(XI)卤素，(XII)羟基，(xiii)贿基，和(XIV)未取代的氨基-CV8烷基或由d-8烷基在氨基上单取代或二取代的氨基-C^烷基；和20R4和R5各自独立地选自氢，或各自独立地是一个、两个、三个或四个独立地选自Q-8烷基、C!-8烷氧基、氨基、Q—8烷基-氨基、氰基、囟素、氧基和硝基的取代基。本发明的实例包括包含治疗有效量的任何本申请所述式(I)化合物和药物可接受的载体的药物组合物。接受的载体混合制备的药物组合物。本发明的另一个示例是通过将本申请所述任何化合物与药学可接受的载体混合制备药物组合物的方法。本发明的一个方面是提供ala/ald肾上腺素受体调节剂，更具体地是其抑制剂，更令人感兴趣地是其拮抗剂。本发明化合物优选地是选择性双重G^/0Hd肾上腺素受体调节剂，更具体地是其抑制剂，更令人感兴趣地是其桔抗剂。在另一个方面，本发明涉及通过给患有膀胱和下泌尿道其他器官收缩的哺乳动物(包括人)施用适于特定用途的有效量的本申请所述化合物或包含该化合物的药物形式来预防前列腺、膀胱和下泌尿道其他器官收缩而基本上不会影响血压的方法。本发明一个进一步的目标是治疗患有良性前列腺增生症(BPH)患者的方法，该方法包括给患有BPH的患者施用治疗有效量的本申请所述式(I)的化合物或包括该化合物的药物形式。本发明一个进一步的目标是治疗下泌尿道症状(LUTS)的方法，包括但不限于充盈症状、尿急、失禁和夜尿，以及排尿问题，例如尿细流、尿迟疑、膀胱排空不完全、间歇尿(mtermittency)和腹部坠胀，该方法包括给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本文所述式(I)的化合物或包括该化合物的药物形式。本发明一个进一步的目标是这些化合物作为医药的用途。本发明又一个目标是本发明的化合物用于制备治疗BPH和/或LUTS药剂的用途。本发明另一个目标还是治疗BPH和/或LUTS的方法，该方法包括施用治疗有效量的与治疗有效量的5a还原酶剂，例如非那雄胺或杜雷司特(dumsteride)组合的本发明的化合物。本发明另一个目标还是治疗BPH和/或LUTS的方法，该方法包括施用治疗有效量的与治疗有效量的NK-I抑制剂组合的本发明的化合物。本发明的另一个目标还是提供治疗BPH和/或LUTS的方法，该方法包括施用治疗有效量的与治疗有效量的抗雄激素物质(anti-antiandrogens)、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、PDE抑制剂、尿失禁药物(例如抗蕈毒碱类药物)或5HT-受体调节剂组合的本发明的化合物。发明详述应该理解本文所述和所列的全部化合物的含义包括其全部水合物、溶剂化物、多晶型和药学上可接受的盐。还应该理解除非另外指明，式(I)的化合物含义包括其立体化学异构形式。本发明的一个实例包括式(I)的化合物和其药学上可接受的形式，其中Ri是未取代的芳基或被一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基取代的芳基(i)CV8烷基，(11)Cn烷氧基，(iii)卣代-Cr-8烷基，和(iv)卤素。本发明的一个实例包括式(I)的化合物和其药学上可接受的形式，其中Ri是未取代的芳基或被一个、两个、三个或四个独立地选自Cn烷氧基和面素的取代基取代的芳基。本发明的一个实例包括式(I)的化合物和其药学上可接受的形式，其中R2是氢。本发明的一个实例包括式(I)的化合物和其药学上可接受的形式，其中R3是零，一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基(1)CVs烷基，(2)d-8烷氧基，(3)卤代-C,—8烷氧基，和(4)C3-8环烷基-d—8烷氧基。本发明的一个实例包括式(I)的化合物和其药学上可接受的形式，其中R3是零，一个、两个、三个或四个独立地选自Q—8烷氧基和C3—8环烷基-CV8烷氧基的取代基。本发明的一个实例包括式(I)的化合物和其药学上可接受的形式，其中R4和R5各自为氢。本发明的一个实例包括选自以下式(Ia)的式(I)化合物其中R^和R3独立地选自化合物R！__I3,4-(OCH3)2-苯基3-OCHr环丙基33,4-(OCH3)2-苯基3-OCH(CH3)255-C卜2-OCH3-苯基3-OCH(CH3)275-C卜2-F-苯基3-OCH(CH3)295-C卜2-0CH广苯基3-OCH2-环丙基II5-C卜2-F-苯基3-OCH2-环丙基及其药学上可接受的形式。本发明的一个实例包括式(Ia)的化合物和其药学上可接受的形式，^巾Ri选自3,4-(OCH3)2-苯基、5-C卜2-OCH3-苯基和5-C卜2-F-苯基；和R3选自3-OCH2-环丙基和3-OCH(CH3)2。本发明的一个实例包括选自以下式(lb)的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中和R3独立地选自化合物&_^_23，4—(OCH3)2-苯基3—〇CH2—环丙基43,4-(OCH3)2-苯基3-〇CH(CH3)265-C卜2-OCH3-苯基3-OCH(CH3)285-C卜2-F-苯基3-OCH(CH3)2105-C卜2-OCH3-苯基3-OCH2-环丙基125-C卜2-F-苯基3-OCH广环丙基及其药学上可接受的形式。本发明的一个实例包括式(Ib)的化合物和其药学上可接受的形式，其中Ri选自3,4-(OCH3)2-苯基、5-a-2-OCH3-苯基和5-C卜2-F-苯基；和R3选自3-OCH2-环丙基和3-OCH(CH3)2。本发明的另一个实例包括选自以下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物IO化合物ll化合物12及其药学上可接受的形式。化合物形式关于本发明化合物的术语"形式"指可以以盐、立体异构体、互变异构体、晶体、多晶型、无定形、水合物、溶剂化物、酯前药或代谢物的形式存在，但是不限于这些形式。本发明包括所有这样的化合物形式及其混合物。关于本发明化合物的术语"分离形式"指可以以基本纯的对映异构体、外消旋混合物、几何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构体的混合物等形式的状态存在，但是不限于这些形式。本发明包括所有这样的化合物形式及其混合物。式(I)的某些化合物可以以不同的立体异构体或互变异构体及其混合物的形式存在。本发明包括全部这样的化合物，包括基本上纯的对映体、外消旋混合物和互变异构体形式的活性化合物。本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药上的用途，本发明化合物"药学上可接受的盐"指的是无毒酸性/阴离子或碱性/阳离子盐的形式。本发明化合物适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如可以通过将才艮据本发明的化合物与药学上可接受的酸，如盐酸,石克酸,富马酸，马来酸,琥珀酸，乙酸,苯甲酸,4宁檬酸,酒石酸，碳酸或者磷酸的溶液混合来成扑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>此外当本发明化合物携带有酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如锏盐或镁盐，以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括以下醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重碳酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氩盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、右旋樟脑磺酸盐(或者樟脑磺酸盐(camphosulphonate))、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、海巴胺(hydrabamine)、氲溴酸盐(hydrobromine)、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothkmate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱^黄酸盐、硝酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。体"指具有相同组成和分子量但是物理和/或化学性质不同的化合物。这样的物质具有相同数量和种类的原子但是结构不同。结构差异可能是构造不同(几何异构体)或旋转偏振光面的能力不同(立体异构体)。术语"旋光异构体"指构造相同但是仅其基团空间排列存在差异的异构体。旋光异构体可在不同方向旋转偏振光面。"旋光性"指旋光异构体旋转偏振光面的程度。术语"外消旋"或"外消旋混合物"指两种对映异构体等摩尔的混合物没;旋光::、A°口、、。—"'、术语"对映异构体"指具有无法互相重叠的镜像的异构体。术语"非对映异构体"指不是对映体的立体异构体。术语"手性"是指在特定的构型中无法与其镜像重叠的分子。这与能与其镜像重叠的非手性分子相反。手性分子这两种截然不同的镜像根据其旋转的偏振光也被称为左旋(向左旋(left-handed))，缩写为L，或右旋(向右旋(righthanded)，缩写为D。符号"R"和"S"表示立体基因(stereogemc)碳原子周围基团的构型。手性或非手性混合物分离的形式指那些基本上不含一种镜像分子的形式。此类基本上纯的形式包括其中一种镜像在混合物中存在范围小于25%，小于10%,小于5%或小于1%的形式。由外消旋形式的非手性混合物分离的立体异构富集形式的实例包括右旋对映异构体，其中该混合物基本上不含左旋异构体。在上下文中，基本上不含指根据以下公式左旋异构体所占混合物的范围小于25%,小于10%,小于5%,小于2%或小于1%:(左旋质量)…/0左妖=(右旋质量)+(左旋质量)Xl00由外消旋形式的非手性混合物分离的立体异构富集形式的实例包括左旋对映异构体，其中该混合物基本上不含右旋异构体。在上下文中，基本上不含指根据以下公式右旋异构体所占混合物的范围小于25%，小于10%，小于5%，小于2%或小于1%:0/—、，(右旋质量)，^右爽-一(右旋质量H(左旋质量)—Xl00"几何异构体"指相对于碳-碳双键、环烷基环或桥联双环系取代基原子取向不同的异构体。在碳碳双键两边的取代基原子(不是氢)可以是E或Z构型。在"E，，构型中，取代基相对于碳-碳双键位于相反侧。在"R"构型中，取代基相对于碳-碳双键位于同侧。与环系连接的取代基原子(不是氢)可以为顺式或反式构型。在"顺式"构型中，相对于环平面取代基位于同侧；在"反式构型"中，相对于环平面取代基位于相反侧。将具有"顺式"和"反式"混合物的化合物叫做"顺式/反式"。异构体描述符("R"、"S"、"E"、和"Z")指明了相对于核心分子的原子构型并且在文献中使用也是如此定义。此外，本发明的化合物可以具有至少一种晶体、多晶型或无定形形式。很多此类形式包括在本发明的范围内。另外，一些化合物与水形成溶剂化物(即水合物)或与常规的有机溶剂(例如有机酯，例如乙醇酯)形成溶剂化物。很多这样的溶剂化物也意欲被包括在本发明的范围内。化学命名和定义由可变取代基延至环系的键线(Bondline)表示该取代基可与任何可取代的环原子连接。当在本文使用时，下述术语具有意欲以下含义(贯穿说明书，在需要的地方提供另外的定义)。本文的定义可以指定化学术语具有标明的化学式。所提供特定的化学式并不是意欲限制本发明的范围，而是用于解释该术语。术语本身定义的范围意欲包括本领域技术人员可预见的多种变型。术语"d-8烷基"无论是单独使用或者是作为取代基的一部分指包括1至8个碳原子的直链或支链烃烷基或烷基二基(alkyldiyl)连接基团，其中通过由单个碳原子去除一个氢原子衍生得到该基和通过由链上的两个碳原子各自去除一个氢原子衍生得到烷基二基连接基团，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、，权丁基、1-戊基、2—戊基、3-戊基、1—己基、2—己基、3-己基、1—庚基、2—庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基等。实例包括CVs烷基、d—6烷基、d-4烷基。烷基或连接基团可以通过末端碳原子或通过链中的碳原子与核心分子连接。相似地，当允许时，可变取代基通过有效化合价与烷基连接。术语"C2-8烯基"无论是单独使用或者是作为取代基的一部分指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃烷基或烷基二基，通过烷基中两个相邻碳原子各自去除一个氢原子衍生得到双键。双键周围的原子可定向于顺式(E)或反式(S)构象。典型的烯基包括2至8个碳原子，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基、戊烯基、己烯基等。实例包括C2-4烯基。术语"C2-8炔基"无论是单独使用或者是作为取代基的一部分指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃烷基或烷基二基，通过烷基中两个相邻碳原子各自去除两个氢原子衍生得到三键。典型的炔基包括2至8个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。实例包括C2-4炔基。术语8烷氧基"无论是单独使用或者是作为取代基的一部分指通过氧连接原子连接的烷基或烷基二基，如式-O-d-8烷基。典型的烷氧基包括1至8个碳原子，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。烷氧基可以与核心分子连接并且在标明的地方进一步取代。实例包括d-8烷氧基或Q-4烷氧基。术语"C3M2环烷基"无论是单独使用或者是作为取代基的一部分指饱和或部分未饱和的，单环或多环的烃环系基，通过由单个环碳原子去除一个氢原子衍生的得到。术语"C3-!2环烷基"还包括C3-8环烷基、Cs-K)环烷基、Cs-6环烷基、C5—8环烷基、C5—12环烷基或苯并稠和的C3-!2环烷基环系基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、茚满基、9H-芴基、四氢萘酚基、苊基、金刚烷基等。实例包括(33-8环烷基、05-8环烷基、C3-!o环烷基等。C3-!2环烷基可以与核心分子连接并且可在有效化合价允许时进一步在任何原子上取代。术语"杂环基"无论是单独使用或者是作为取代基的一部分指饱和或部分未饱和的，单环或多环的烃环系基，通过由单个碳或氮环原子去除一个氢原子衍生得到。典型地杂环基包括2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基1,3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称作4,5-二氢-1H-口末唑基)、口米唑烷基、2-p比哇姊木基、外匕唑烷基、四哇基、四唑烷基(tetrazolidmyl)、哌咬基、1,4-二-恶烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、硫代吗啉基(thiomorpholmyl)、哌。秦基、氮杂环丁基、氮杂环庚烷基、六氢-1,4-氮杂环庚三烯基(diazepmyl)、六氢-1,4-氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氬-呔喃基、四氢-谨)分基、四氢-p比喃基、四氢-口达。秦基、1,3-苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)(也称作苯并[1,3]二氧戊环基)、2,3-二氲-1,4-苯并二氧杂芑基(也称作2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂芑基)等。杂环基可以与核心分子连接并且可在有效化合价允许时进一步在任何原子上取代。用作环系前缀的术语"杂原子"指至少一个环碳原子被一个或多个独立地选自N、S或O的杂原子代替。实施例包括其中1、2、3或4个环员为氮的环；或0、1、2或3个环员为氮原子并且1个环员为氧原子或硫原子的环。在有效化合价允许时，可有高达两个的相邻环员是杂原子；其中一个杂原子是氮和另一个杂原子选自N、S或O。术语"芳基"无论是单独使用或者是作为取代基的一部分指芳香单环或多环烃环基，通过由单个环系碳酸子去除一个氢原子衍生得到。典型的芳基包括苯基、萘基、甘菊环基、蒽基等。芳基可以与核心分子连接并且可在有效化合价允许时进一步在任何原子上取代。术语"芳香，，指具有不饱和、共轭兀电子系的环烷烃环系。术语"杂芳基"无论是单独使用或者是作为取代基的一部分指杂芳单环或多环烃环基，通过由单个环系的环碳原子去除一个氬原子衍生得到。典型的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、-恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异嚅唑基、异噻唑基、嚅二唑基、三唑基、P塞重氮基、p比咬基、口达漆基、嘧咬基、口比,基、氮茚基(indolizinyl)、巧l咮基、吖吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并吲唑基、苯并噻唑基、苯并^恶唑基、苯并异嚅唑基、苯并噻重氮基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹溱基.喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzmyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘咬基、蝶啶基等。杂芳基可以与核心分子连接并且可在允许时进一步通过有效化合价在任何原子上被取代。术语"Ci-8烷氧基-d-8烷基"指式d-8烷基-0-CV8烷基的基。术语"C"8烷氧基-羰基"指式-C(O)-O-d—8烷基的基。术语"Cn烷基-氨基"指式-NH-C卜8烷基或-N(d-8烷基)的基。术语"Q-8烷基-磺酰基"指式-S02-CV8烷基的基。术语"氨基"指式-NH2的基。术语"氨基-Q—8烷基"指式-d-s烷基-NH2的基。术语"芳基-C"s烷氧基"指式-O-C!-s烷基-芳基的基。术语"芳基-CVs烷基"指式-Q—8烷基-芳基的基。术语"C3—8环烷基-d—8烷氧基"指式-O-C!-8烷基-C3-8环烷基的基。术语"C3—8环烷基-d-8烷基"指式-Ci—8烷基-0;-8环烷基的基。术语"杂环基-C^烷基"指式-C!—8烷基-杂环的基。术语"杂芳基-C卜8烷基"指式-C卜8烷基-杂芳基的基。术语"卣素"或"卣代"指基团氟、氯、淡或碘。术语"卤代-Q—8烷氧基"指式-Q—8烷氧基-(卣代)n的基，其中Ci—8烷基上的一个或多个囟素原子在有效化合价允许时被取代(其中n表示基于链中碳原子数目的有效化合价的数量)，包括单氟甲基、二氟曱基、三氟曱基、三氟乙基等。术语"羟基-C,—s烷基"指式-Q—8烷基-羟基的基,其中C,—s烷基当有效化合价允许时在一个或多个有效的碳链原子上被一个或多个羟基取代。术语"取代"指其上一个或多个氢原子被一个或多个功能部分代替的核心分子。所允许的有效化合价数限制了取代基的数量。取代并不限于核心分子，还可以在取代基上发生取代，由此该取代基变成连接基团。术语"独立地选自"指选自一组可变取代基的一个或多个取代基，其中所选择的取代基相同或不同。术语"非独立地选自"指在标明的可变结构组合中列举的一个或多个取代基。治疗用途本发明化合物与a!a以及(Xw受体特异性结合的能力使它们可用于治型的(X受体的结合亲合力比较。本发明的一个方面包括一种式(I)化合物，其对抗Wa和/或OHd肾上腺素受体之一或Wa和/或ald肾上腺素受体二者活性的IC5G(50%抑制浓度)范围为大约25(iM或更小，大约10pM或更小，大约l(iM或更小，大约0.5)iM或更小，大约0.25pM或更小，或大约O.l)iM或更小。本发明的另一个方面包括治疗、改善或预防多种Wa和/或ald肾上腺素受体介导的失调或疾病的双重选择性ala/ald肾上腺素受体桔抗剂。可以根据本文7>开的方法测定本发明化合物或其组合物作为双重选择性ala/ald肾上腺素受体拮抗剂的有效性。此类用途范围包括治疗良性前列腺肥大和/或下泌尿道症状。中用配体，例如方t射性配体(选自氖、氚等)标记该化合物。本发明进一步涉及在需要此类治疗、改善或预防的受治疗者中治疗、改善或预防ah和/或ald肾上腺素受体介导的失调或疾病的方法，包括给受治疗者施用治疗或预防有效量的式(I)化合物或其形式或其组合物。本发明方法的一个方面进一步包括在需要此类治疗的受治疗者中治疗良性前列腺肥大，包括给受治疗者施用治疗有效量的式(I)化合物或其形式或其组合物。本发明方法的一个方面进一步包括在需要此类治疗的受治疗者中治疗下泌尿道症状，包括给受治疗者施用治疗有效量的式(I)化合物或其形式或其组合物。本发明方法的一个方面进一步包括给受治疗者施用有效量的式(I)化合物或其药剂形式的组合物。因此，本发明包括式(I)化合物作为药剂的应用。因此，本发明包括式(I)化合物制备用于治疗前述方法中提及的任何疾病、失调或病症的药剂的用途。术语"ah和/或aw肾上腺素受体介导的失调或疾病"指诸如但不限于具有或不具有血压影响的前列腺、膀胱和下泌尿道其他器官收缩。此类用途的范围包括治疗BPH和/或LUTS。术语"LUTS"指诸如但不限于充盈症状、尿急、失禁和夜尿，以及排尿问题，例如尿细流、尿迟疑、膀胱排空不完全、间歇尿和腹部坠胀。因此本发明包括在需要此类治疗的患者中治疗、改善或预防ala和/或ald肾上腺素受体介导的失调或疾病的方法，包括给患者施用治疗有效量的(I)化合物或其药物组合物。因此本发明包括在需要此类治疗的患者中治疗、改善或预防BPH和/或LUTS的方法，包括给患者施用治疗有效量的(I)化合物或其药物纟且合物。术语"患者，，或"受治疗者"指动物，优选哺乳动物，最优选人，其为患者或是治疗、预防、观察或实验的对象。术语"施用"可根据本发明的方法自由解释。此类方法包括在治疗过程中以在不同时间或以组合的形式同时施用治疗或预防有效量的本发明的组合物或药剂。预防性施用可在a,a和Z或aw肾上腺素受体介导的失调或疾病的症状特征出现以前进行以使失调或疾病得到治疗、改善、预防或者延緩其进程。本发明的方法进一步理解为包含本领域技术人员使用的所有治疗性或预防性治疗的方案。术语"有效量"指在组织系统、动物或人中产生生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，其可由研究者、兽医、内科医师或其它临床医师探求，包括治疗、改善或预防所治疗综合征、失调或疾病的症状。在本发明的方法中举例说明了(I)化合物的有效量范围为大约0.001mg/kg/天至大约300mg/kg/天。术语"药剂"指用于治疗、预防或改善激酶介导的疾病、失调或病症的产品。在本文所述治疗、改善或预防ala和/或aid肾上腺素受体介导的失调或疾病的方法的一个实例中，该方法包括治疗患有BPH和/或LUTS的患者，包括给患者施用有效量的包括(I)化合物或其组合物与BPH和/或LUTS治疗剂的组合产品。BPH和/或LUTS治疗剂包括人睾酮5a-还原酶抑制剂或5a-还原酶同工酶抑制剂(例如非那雄胺或dumsteride等或其混合物)、NK-I抑制剂、抗雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、PDE抑制剂、尿失禁药物(例如抗蕈毒碱类药物)或5HT-受体调节剂。对于施用组合产品的方法，术语"有效量"指调整式(I)化合物或其组合物的量与治疗剂的量以治疗、改善或预防所治疗的综合征。失调或疾病的症状。式(I)化合物有效量的范围是每天大约0.0002mg/kg大约2000mg/kg体重。本领域技术人员将会认识到式(I)化合物或其药物组合物和治疗剂的剂量可独立优化并组合以获得协同结果，其中病状要比单独使用各物质减少更多。根据本发明的方法，可将组合中的个体组分在治疗过程中在不同时间以分开或单个的组合形式分别或同时施用。因此，应将本发明理解为包含所有此类同时或交替治疗的方案，因此对术语"施用"进行了解释。其中本发明涉及施用式(I)化合物与另一种治疗BPH的药物的组合，术语"治疗有效量"或"预防有效量"指将组合的药物一起服用以至于产生需要的生物学或医学反应的量。本发明代表性的化合物显示出高的a!a和ald肾上腺素受体选择性。而且本发明的代表性化合物显示出低至非常低的OMd受体亲合力。因此，相信本发明的化合物可降低尿道内压力而没有不需要的副反应。这些化合物可以以有效的剂量施用以在需要的情况，例如BPH中拮抗a"和a]d受体。药物组合物本发明的目标还有提供适合于在本发明新的治疗方法中使用的局部、口服、全身或肠胃外药物组合物。含有本发明化合物作为活性成分用于特异性拮抗人ala肾上腺素受体的组合物可以以多种在用于全身施用的常规载体中的治疗剂型来施用。本发明还提供了包括一种或多种与药学上可接受的载体结合的本发明化合物的药物组合物。优选地这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶嚢、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾、滴剂、安瓿、自我注射器装置或栓剂；适于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠施用，或通过吸入或吹入施用。在固体药物组合物，例如片剂中，将主要的活性成分与药学可接受的载体，例如常规的片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其他药学上的稀释剂例如水混合以形成含有本发明化合物或其要学上可接受的盐均勻混合物的固体预配制组合物。当提及这些均匀预配制组合物时，是指活性成分被均匀分散至全部组合物中以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型。例如片剂、丸剂和胶嚢。然后将这种固体预配制组合物细分成以上所述类型含有0.1至大约500mg本发明活性成分的单位剂型。可将新组合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式混合以提供能具有长时间作用优势的剂型。例如片剂或烷基可以包括内层剂量和外层剂量部分，后者的形式为前者上的包层。肠溶层可将两部分分离。肠溶层的作用是阻挡在胃中的崩解并且允许内层部分完整通过进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用作此类肠溶层或包衣，此类材料包括很多聚合酸和聚合酸与材料例如虫胶、十六醇和醋酸纤维素的混合物。可将本发明新组合物掺入其中用于口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油悬浮液、具有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调口木乳液、以及酏剂和相似的药学载体。用于水悬浮液的适合的分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻朊酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤維素钠、甲纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或者明胶。当在本文使用时，术语"组合物"意欲包括包含规定量的失见定成分的产品，以及任何直接或间接由规定量的规定成分的组合获得的产品。可以使用有效但无毒量的化合物作为OHa/CHd的拮抗剂。有利地，本发明化合物可以以单个的每日剂量施用，或每日以两次、三次或四次的分剂量施用总的每日剂量。此外，本发明的化合物可以鼻内形式通过局部使用适合的鼻内载体，或通过经皮途径使用本领域技术人员已知的经皮皮肤贴剂的形式来施用。对于以经皮递送系统形式的施用，贯穿给药方案的剂量施用当然是连续的而不是间歇性的。使用本发明化合物的给药方案的选择根据多种因素，包括患者类型、物种、年龄、体重、性别和医学病症；所治疗病症的严重程度；施用途径；患者的肾脏和肝功能；以及使用特定的化合物进行选择。熟练的内科医师或兽医能够容易地确定并开出预防、抵消或阻止病症进程所需有效量的药物。获得药物产生效力而没有毒性的最佳精确浓度范围需要基于靶部位药物利用度的动力学的给药方案。这要考虑到药物的分布、平纟軒和消除。无论何时需要抑制人ala-AR或ala-AR可以任何前述的组合物并根据本领域已制定的给药方案施用式(I)化合物。此类抑制包括抑制人ala-AR或ala-AR，选择性抑制人ala-AR或ala-AR,双重抑制人ala—AR和ala—AR,或选4奪'〖生、双重承卩制人ala—AR和ala—AR。式(I)化合物可以以通过为获得对人ala-AR和ald-AR最佳拮抗同时使任何潜在毒性最小的常规测试所确定的适合剂量单独使用。该产品的每日剂量可在宽范围内变化，每个成年人每日大约0.001至大约3,000mg。对于口服施用，为了按症状调整所治疗患者的剂量，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0毫克活性成分的片剂的形式提供。药剂典型地含有大约0.01mg至大约500mg的活性成分，优选大约0.001mg至大约3000mg的活性成分。式(I)化合物的有效量是每日大约0.001mg/kg至大约20mg/kg体重的剂量水平范围。优选地，该范围为每日大约0.001至大约10mg/kg体重。更优选地，该范围为每日大约0.01至大约7mg/kg体重。该化合物可按每日四次的方案施用。本发明化合物可以以通过为获得对人ala-AR/ald-AR最佳拮抗同时使任何潜在毒性最小的常规测试所确定的适合剂量单独使用。另外，需要共同施用或相继施用緩解BPH影响的其他药物。当式(I)化合物以组合产品的形式施用时，可将式(I)化合物或其药物组合物和治疗剂共同或相继施用，由此改善或预防所治疗的BPH和/或LUTS的影响。因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括使用本发明的化合物和人睾酮5a-还原酶抑制剂，包括5a-还原酶同工酶2抑制剂。当组合时需调整ala肾上腺素受体和人睾酮5oc-还原酶抑制剂的剂量以获得需要的效果。本领域技术人员将会认识到可以各自独立优化5a-还原酶抑制剂和ala肾上腺素受体拮抗剂的剂量并组合以获得协同效果，其中病状减少的要比单独使用任何一种药物多。根据本发明的方法，组合中的个体组分可以以分开或单个组合的形式在治疗过程不同时间分别施用或同时施用。因此应将本发明理解为包含所有此类同时或交替治疗的方案，并因此对术语"施用"进行了解释。由人睾酮5a-还原酶抑制剂或5a-还原酶同工酶2抑制剂(例如非那雄胺或杜雷司特等或其混合物)、NK-I抑制剂、抗雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、PDE抑制剂、尿失禁药物(例如抗蕈毒碱类药物)或5HT-受体调节剂所选择的治疗剂的有效量为每日大约0.0002mg/kg至大约20mg/kg体重的剂量水平范围。优选地，该范围为每日大约0.001至大约10mg/kg体重。更优选地，该范围为每日大约0.001至大约7mg/kg体重。对于治疗良性前列腺肥大，可将本发明呈现拮抗ala肾上腺素受体拮抗作用的化合物与治疗有效量的5a-还原酶同工酶2抑制剂，例如非那雄胺组合。因此，在本发明一个实施方案中，提供了治疗BPH的方法，包括给需要治疗的受治疗者施用与有效治疗BPH的非那雄胺组合的任何本发明的化合物。给受治疗者施用的与ala拮抗剂组合的非那雄胺的剂量为每个受治疗者每天大约O.Olmg至每个受治疗者每天大约50mg。优选地，组合中非那雄胺的剂量为每个受治疗者每天大约0.2mg至每个受治疗者每天大约10mg，更优选每个受治疗者每天大约lmg至大约7mg，最优选，每个受治疗者每天大约5mg。在本发明的一个实施方案中，提供了治疗BPH的方法，包括给需要治疗的受治疗者施用与治疗有效量的抗雄激素物质、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂、尿失禁药物(例如抗蕈毒碱类药物)或5HT-受体调节剂组合的任何本发明的化合物。在本文所述治疗方法和药物组合物、医药或药剂中使用的式(I)化合物或其形式包括选自以下的化合物5_!l—N—;侦式—{4_[4—(3—异丙氧基-化匕p定-2—基)—n底。秦一l_基]—环己基}—2—甲氧基—苯-黄酰胺，5_氯—2—氟—N—J侦式-{4—[4—(3—异丙氧基—吋匕p定—2—基)_哌參-1-基]-环己基}-苯磺酰胺，5—氯_N_J侦式_{4_[4—(3_环丙基曱氧基_。比口定_2—基)—n/艮n秦—1—基]一环己基)—2—曱氧基—苯石黄酰胺，和5—氯一N_顺式_{4_[4_(3—环丙基甲氧基_p比口定—2—基)_口底口秦_1_基]-环己基}_2_氟-苯磺酰胺。合成方法
技术领域：
：本发明的代表性化合物可按以下所述一般合成方案进行合成并且体的实施例是为了解释；本发明不应该被解释为受到所表述的化学反应和条件的限制。在该方案和实施例中所使用的各种起始物料的制备方法在本领域熟练人员的技能范围内。没有试图去优化在任何实施例反应中获得的产率。本领域技术人员知道如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂的常规变化来增加此类产率。在制备本发明化合物的任何方法中，有必要和/或需要保护所涉及的任何分子的每文感或反应性基团。这可以通过使用常规的保护基团，例如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie乡扁寿專，PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons,1999中描述的那些基团来实现。在随后适合的步骤中使用本领域已知的方法除去保护基团。合成途径在制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体混合物的情况下，可通过常规的技术例如制备色谱将这些异构体分离。可以制备外消过与旋光性的酸成盐形成非对映异构对(diastereomericpair)，例如(-)-二-对-曱苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-曱苯酰-L-酒石酸，随后进行分步结晶并使游离碱再生。还可以通过形成非对映体酯或酰胺，随后进行色谱分离并除去手性助剂可将化合物拆分。可选地，使用手性HPLC柱进行化合物拆分。人员是熟知的。有些试剂以化学式表示，另外的试剂以本领域技术人员熟知的缩写表示。当在本文使用时，以下缩写具有标明的含义CpdDCMEtOAcEt20LCMSmin/hr(s)/d(s)MSm/zRet.RT/rt/r.t.TEATHFTXC可按照以.谱化合物二氯曱烷醋酸乙酯二乙醚液相色i普_分钟/小时(s)/天(s)质谱，m/z(M+H+)质量/电荷保留时间々、、曰至/皿三乙胺四氢p夫喃薄层色谱实施例制备本发明代表性的具体化合物，所提供的实施例是为了解释而不是限制。没有试图去优化在任何实施例反应中获得的产率。本领域技术人员知道如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂的常夫见变化来增加此类产率。本领域技术人员4艮据本发明的合成方法可制备另外的化合物，可能仅与本发明方法使用的起始物料、试剂和条件有差别。方案A将R3取代的吡啶化合物Al(其中X代表卤素原子或其它适合的离去基团)溶解在溶剂(例如DMF、无水THF或DCM等)，然后加入R4取代的哌嗪-1-羧酸^i丁基酯化合物A2和K2C〇3。将混合物在80。C搅拌并加热2小时。除去溶剂并将所得残留物用溶剂(例如Et20等)吸收，然后洗涤(例如H20等)，干燥(例如用Na2S04等)。由无水溶液中蒸发溶剂以提供取代的4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯化合物A3。化合物Al起始物料的一个或多个Rs取代基可使用各种试剂和反应条件做进一步的取代，因此能够制备本发明其他的代表性化合物，这些化合物如本文所示并被本领域技术人员更进一步。室温将化合物A3溶于溶剂(例如无水DCM等)并与酸(例如TFA等)一起搅拌2.5hrs。将溶剂蒸发得到残留物，将其用溶剂(例如DCM等)吸收并用碱(例如1NNaOH等)处理至pH10。将有机层千燥(例如K2C03等)。由无水溶液蒸发溶剂得到取代的1-吡啶-2-基-哌。秦化合物A4，在下一步骤中直接使用而没有进一步纯化。Boc室温将化合物A4，R2和Rs取代的(4-氧基-环己基)-氨基甲酸A又丁基酯化合物A5,还原剂(例如NaBH(OAc)3等)，与或不与催化量的酸(例如HOAc等)和无水溶剂(例如无水DCM等)一起混合形成浆。在氮气气氛下搅拌混合物直到不再检测到化合物A5(使用TLC和/或LCMS)。使用溶剂(例如DCM，AcOEt等)稀释混合物，相继洗涤(用水、NaHC03或NH4C1(饱和的)等)并干燥(例如在Na2S〇4上)。由无水溶液蒸发溶剂产生粗制品，通过快速色语法将其纯化(在硅胶柱上，使用AcOEt或AcOEt/己烷混合物作为洗脱剂)以提供取代的[4-(4-口比咬-2-基-口底口秦-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯化合物A6的顺式和反式异构体的混合物(以波浪形键线表示)。室温将化合物A6溶于溶剂(例如DCM等)，然后搅拌入酸(例如TFA等)并加入催化量的H20。将混合物搅拌2hrs，然后除去溶剂并用溶剂(例如DCM等)吸收所得残留物并用石咸(例如1NNaOH等)处理至pH10。将有机层干燥(例如K2C03、Na2S04等)。由无水溶液蒸发溶剂以提供取代的4-(4_吡啶-2-基-哌嗪-1-基)_环己胺化合物A7粗制品，在下一步骤中直接使用而没有进一步纯化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>将化合物A7和R！取代的石黄酰氯化合物A8溶于溶剂(例如DCM等)。加入弱碱K2C03并在室温搅拌溶液直到不再检测到化合物A7(使用TLC和/或LCMS)。将混合物过滤以提供取代的4-(4--基-哌嗪-1-基)-环己基-氨基-磺酰化合物A9的顺式和反式异构体混合物。化合物A6、化合物A7或化合物A9的取代基可在脱保护之前或之后使用各种反应物、试剂和条件进行进一步地取代，因此使得本领域技术人员能够制备本发明代表性的其他化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>化合物A9的异构体，即化合物A10化合物All是相对极性的，可通过色谱技术例如制备TLC(使用洗脱剂混合物，例如5%MeOH/DCM等)来分离。顺式异构体例如化合物A10极性更小，而反式异构体例如化合物All极性更强。N—顺式—{4_[4_(3—环丙基甲氧基一p比口定_2_基)—口底-秦—1—基]-环己基}-3,4-二曱氧基-苯磺酰胺(Cpd1)N—反式—{4—[4—(3—环丙基曱氧基-耽口定一一2—基)—口底口秦—1—基]-环己基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(Cpd2)将2-溴-吡啶-3醇化合物la(6.4g,36.8mmol)溶于DMF(100mL)中，然后加入溴曱基-环丙烷化合物lb(5.0g,37mmol)和K2C〇3(7.5g,54.3mmol)。将混合物在80。C搅拌并加热2小时。在旋转式蒸发器上除去过量的DMF。将褐色残留物与Et20(150mL)混合，然后用H20洗涤，在Na2S04上千燥。由干燥溶液中蒸发溶剂以提供2-溴-3-环丙基甲氧基-吡啶化合物lc(7.04g,产率84%)。将化合物lc(2.3g，10mmol)和哌。秦-1-狻酸叔丁基酯化合物ld(2.8g，15mmo1)，CuCN(0.5g)和K2C03(1.38g，10mmol)混合并在ll(TC在密封的管中加热48小时。将褐色混合物冷却至室温，然后溶解入AcOEt并用H20洗涤。有机层在Na2S04上千燥。由无水溶液实施例1中蒸发溶剂以提供为褐色油的粗制品，通过快速柱色谱法(硅胶，25%-50%AcOEt/己烷)纯化以提供为微黄色至几乎无色油的4-(3-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯化合物le(0.70g，产率21%)。室温将化合物le(0.38g)溶解入DCM并与TFA(0.5mL)搅拌2.5小时。在旋转式蒸发器上除去挥发性溶剂获得残留物，将其与DCM混合并用1NNaOH处理至大约pH10。有机层在K2C03上干燥。由干燥2-基)-哌。秦化合物lf(0.176g)，在下一步骤中直接使用而没有进一步纯化。一夸4匕合物lf(0.176g，0.76ramo1)，(4—氧基—环己基)—氨基曱酸4又丁基酯化合物lg,(0.25g，1.2mmo1)，NaBH(OAc)3(0.48g,2.27mmo1)，HOAc(0.1mL)和无水DCM(10mL)—起混合并在氮气气氛下搅拌18小时。白色浆料变成淡黄色溶液并且通过TLC(100%AcOEt)不再^^测到化合物lf。将反应混合物用DCM(80mL)洗涤，然后依次用H20和NH4C1(sat)洗涤并在Na2S04上干燥。通过旋转蒸发器由干燥溶液中蒸发溶剂以提供粗制品，将其通过快速柱色谱法纯化(100%AcOEt,硅胶)以提供为白色粘稠油的{4-[4-(3-环丙曱氧基-吡啶_2-基)-哌嗪-1-基]-环己基}-氨基曱酸叔丁基酯,化合物1小时，(0.185g,产率57%)。LC-MS(2.429mm.)m/z431.3(M+H+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>室温将化合物1小时溶解入DCM并和TFA以及催化量的H20—起DCM混合并用INNaOH处理至大约pH10。有机层在K2C03上干燥。由千燥溶液中蒸发溶剂以提供为黄色油状物的4-[4-(3-环丙曱氧基—p比口定—2—基)—。/艮。秦一1一基]—王不己胺，4匕合净勿li，(0.084g)，在下一步骤中直接使用而没有进一步纯化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>将化合物H(0.015g,0.045mmol)和3,4-二甲氧基-苯磺酰氯,化合物lj，(0.015g,0.063mmol)溶解入DCM(3mL)中。向微黄色溶液中加入K2CO3(10mg)。将所得微黄色混浊溶液在室温搅拌并通过TLC(5%MeOH/DCM)和LC-MS4全测直到化合物li不再一皮4全测到。将混合物过滤并使用制备TLC(5%MeOH/DCM)以提供微黄色油状物的N_{4—[4—(3—环丙甲氧基一他卩定_2—基)—。底-秦_1_基]_环、己基}-3,4-二曱氧基-苯磺酰胺化合物lk(0.015g)。LC-MS(2.378mins.)m/z531.2(100,M+H+)。！H固R(CDCl3,TMS)50.20-0.40(m,2H)，0.50-0.70(m,2H)，0.70-2.00(m，8H)，2.00—2.55(m，2H),2.55-2.80(m，4H),3.40-3.55(m,4H),3.75(d,J=7Hz,2H),3.82(s)，&3.88(s，6H),4.48-4.70(m，1H)，6.60—6.80(m，1H),6.80—7.05(m,2H),7.10—7.38(m,2H),7.38—7.60(m，1H),7.70—7.90(m，1H)。由混合物分离顺式异构体化合物1和反式异构体化合物2。按实施例1的方法，用适合的起始物料、试剂和溶剂替代，制备以下化合物化合物名称m/zRet.34679101112N-顺式-{4-[4-(3-异丙氧基-吡啶-5192.3092-基)一f艮"秦一1—基]—环己基}一3,4_二甲氧基-苯磺酰胺N-反式-{4-[4-(3-异丙氧基-吡啶-5192.3092—基)—。底。秦一1—基]一环、己基}一3,4-二甲氧基-苯磺酰胺5-氯-N-顺式-{4-[4-(3-异丙氧基5232.560一p比口定一2-基)—。/艮口秦_1_基]_5不己基}-2-曱氧基-苯磺酰胺5-氯-N-反式-(4-[4-(3-异丙氧基5232.560-p比咬_2-基)-哌口秦-1-基]_环己基}-2-曱氧基-苯磺酰胺5-氯-2-氟-N-顺式-{4-[4-(3-异5112.535丙氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-]-基]_环己基}-苯磺酖胺5-氯-2-氟-N-反式-{4-[4-(3-异5112.535丙氧基一p比口定一2—基)—口/艮口秦—1—基]—环己基}-笨磺酰胺5—氯—N—顺式-{4—[4-(3—环丙曱氧5352.643基-p比。定-2-基)-哌。秦'基}-2-曱氧基-苯磺酰胺5—氯—N—反式—{4—[4一(3-J不丙甲氣5352.643基-。比咬-2-基)-口底漆-基}-2-曱氧基-苯磺酰胺5-氯-N-顺式_{4-[4-基-他咬-2-基)-哌嗪基}-2-氟-苯磧酰胺5-氯—N—反式—{4-[4-(3—环、丙曱氣5232.636基-吡啶-2-基)-哌嗪基}-2-氟-笨磺酰胺1-基]-环己(3-环丙甲氧1-基]-环己(3-环丙曱氧卜基]-环己(3-环丙甲氧1-基]-环己5232.636生物学实施例CX!_肾上腺素受体结合测定COS细胞膜的制备由用三种0M-AR1亚型(cclaGenbank登记号AF013261;oc化Genbank登记号NM000679;aldGenbank登记号NM000678)转染的COS-7细胞(非洲绿猴肾脏SV40-转化细胞)使用以下方法制备细胞膜将10个100mm的组织培养板的COS细胞刮入5mL体积的TE(50mMTris-HC1,5mMEDTA，pH7.4的混合物)。用BrmkmanPolytron(设定为8)分裂细胞悬浮液10秒。在40。C以1000xg将分裂细胞离心10分钟。在40。C以34,500xg将上清液离心20分钟。将膜团粒在2mL体积TNE(50mMTris-HC1，5mMEDTA和pH7.4的150mMNaCl的混合物)悬浮。将等分膜悬浮液在-7(TC贮存直到使用。使用BioRad"DC"蛋白测定试剂盒测定蛋白浓度，随后用TritonX-100使膜溶解。i丈射配体结合测定在逐渐增加测试化合物浓度的情况下重复测定放射配体结合三次。将试剂加到96孔聚丙烯板孔中。每测定孔含140|iLTNE，25125I-2-(p-4-羟苯基)乙基氨基甲基四氢萘酮(125I-HEAT)(比活性2200Ci/mmol,Dupont-NewEnglandNuclear,最终50pM)，lOjiL溶于二甲基亚砜(DMSO)的测试化合物(半对数增量为lpM至10)iM,最终)，和25jiL适合的ai-ARl膜亚型TNE悬浮液(OMa和cx!b亚型为0.5ng尔L,cud亚型为13ng/)iL)。将该板在室温孵育1hr。将培养孔中的内容物通过玻璃过滤器(C型)(GFZC)膜Umfilter板(PackardInstruments){吏用PackardFiltermate细月包收集器进4亍过滤。将过滤+反在真空炉40。C干燥30分钟。向每孔加入25inLMicroscmt20液体闪烁液(PackardInstuments)。^吏用TopCount樣支沐反闪烁计凄t器(PackardInstruments)分冲斤》文射'性内容物。数据分析使用GraphPadPnsm软件测定表1所示K,值。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>43.6体内模型使用麻醉犬科动物模型的前列腺尿道内压力(IUP)和血压来评价测试化合物体内卡》弛前列腺平滑^L组织的能力。可选地，可通过使用清醒的犬科动物模型的前列腺尿道内压力(IUP)和血压来评价测试化合物体内松弛前列腺平滑肌组织的能力。应该理解先前强调某些方面的描述及其实施例教导了本发明的原理。还应该理解本发明的实践包括在以下权利要求和其等价物范围内的全部通常的变型、改进和改变。但是很多没有具体阐述和讨论的其他等价物毫无疑问均在本发明的精神和范围内并且意欲被权利要求书所包括。贯穿本申请，引用了各种出版物。通过参考将所引用的全部出版物或专利的公开内容完整引入本文，因为它们显示了本发明时候的现有技术状态和/或提供了本发明的描述和实现。出版物指任何学术或专利出版物，或以任何介质形式，包括录音、电子或印刷形式的可获得的任何信自权利要求1.式(I)的化合物id="icf0001"file="S2006800190442C00011.gif"wi="60"he="41"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>及其药学上可接受的形式，其中R1选自(1)芳基，(2)芳基-C1-8烷基，(3)C3-8环烷基，(4)C3-8环烷基C1-8烷基，(5)杂芳基，(6)杂芳基-C1-8烷基，(7)杂环基，和(8)杂环基-C1-8烷基其中，每个芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基未取代或被一个、两个、三个或四个独立地选自由以下的取代基取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，(iv)卤代-C1-8烷基，(v)卤代-C1-8烷氧基，(vi)羟基-C1-8烷基，(vii)C1-8烷氧基-羰基，(viii)由选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的SO2，(ix)未取代的氨基或由C1-8烷基单取代或双取代的氨基，(x)氰基，(xi)卤素，(xii)羟基，(xiii)硝基，(xiv)未取代的氨基-C1-8烷基或由C1-8烷基在氨基上单取代或二取代的氨基-C1-8烷基，(xv)芳基-C1-8烷基，(xvi)芳基-C1-8烷氧基，(xvii)杂芳基-C1-8烷基，(xviii)杂环基-C1-8烷基；(xix)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的C(O)，(xx)由选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的S(O)，(xxi)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的C(O)N，(xxii)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的SO2N，(xxiii)由选C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基在硫上取代的NHSO2，(xxiv)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基在羰基上取代的NHC(O)，(xxv)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的NHSO2N，(xxvi)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的NHC(O)N，(xxvii)C3-8环烷基，(xxviii)芳基，(xxix)杂芳基，和(xxx)杂环基；R2选自氢和C1-8烷基；R3是0、1、2、3、或4个独立地选自以下的取代基(1)C1-8烷基，(2)C1-8烷氧基，(3)C1-8烷氧基-C1-8烷基，(4)卤代-C1-8烷基，(5)卤代-C1-8烷氧基，(6)羟基-C1-8烷基，(7)C1-8烷氧基-羰基，(8)由选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的SO2，(9)未取代的氨基或由C1-8烷基单取代或双取代的氨基，(10)氰基，(11)卤素，(12)羟基，(13)硝基，(14)未取代的氨基-C1-8烷基或由C1-8烷基在氨基上单取代或二取代的氨基-C1-8烷基，(15)芳基(16)芳基-C1-8烷基，(17)芳基-C1-8烷氧基，(18)C3-8环烷基，(19)C3-8环烷基-C1-8烷基，(20)C3-8环烷基-C1-8烷氧基，(21)杂芳基，(22)杂芳基-C1-8烷基，(23)杂环基，(24)杂环基-C1-8烷基，(25)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的C(O)，(26)由选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的S(O)，(27)由选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的SO2，(28)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的C(O)N，(29)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的SO2N，(30)由选自C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基在硫上取代的NHSO2，(31)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基在羰基上取代的NHC(O)，(32)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的NHSO2N，(33)由选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的两个取代基在氮上取代的NHC(O)N，(34)C3-8环烷基氧基；其中，每个芳基、C3-8环烷基、杂芳基和杂环基未取代或由一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)C1-8烷氧基-C1-8烷基，(iv)卤代-C1-8烷基，(v)卤代-C1-8烷氧基，(vi)羟基-C1-8烷基，(vii)C1-8烷氧基-羰基，(viii)C1-8烷氧基-磺酰基，(ix)未取代的氨基或由C1-8烷基单取代或双取代的氨基，(x)氰基，(xi)卤素，(xii)羟基，(xiii)硝基，和(xiv)未取代的氨基-C1-8烷基或由C1-8烷基在氨基上单取代或二取代的氨基-C1-8烷基；和R4和R5各自独立地选自氢，或各自独立地是一个、两个、三个或四个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、氰基、卤素、氧基和硝基的取代基。2.如权利要求l的化合物，其中R!是未取代的芳基或被一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基取代的芳基(I)CV8烷基，(II)Cn烷氧基，(III)卣代—C—8烷基，和(IV)卤素。3.如权利要求l的化合物，其中Ri是未取代的芳基或被一个、两个、三个或四个独立地选自Q-8烷氧基和卣素的取代基取代的芳基。4.如权利要求1的化合物，其中R2是氢。5.如权利要求l的化合物，其中Rs是零，一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基(1)Cn烷基，(2)d—8烷氧基，(3)—8烷氧基，和(4)C3—8环烷基-d-8烷氧基。6.如权利要求l的化合物，其中R3是零，一个、两个、三个或四个独立地选自C!—8烷氧基和C3-8环烷基-C!-8烷氧基的取代基。7.如权利要求l的化合物，其中R4和R5各自为氢。8.式(I)化合物，其中化合物是式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>及其药学上可接受的形式，其中Ri选自3,4-(OCH3)2-笨基、5-C卜2-OCH3-笨基和5-C卜2-F-苯基；和R3选自3-OCH2-环丙基和3-OCH(CH3)2。9.式(I)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中其中化合物是式(Ib)的化合物及其药学上可接受的形式，其中选自3,4-(OCH3)2-苯基、5-C卜2-OCH3-苯基和5-C卜2-F-苯基；和R3选自3-OCH2-环丙基和3-OCH(CH3)2。10.如权利要求l的化合物，其中化合物选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>及其药学上可接受的形式。11.如权利要求l的化合物，其中化合物选自A5_II—N_》顷式一{4一[4—(3-异丙氧基一口比口定—2-基)_口/艮口秦—1-基]-环己基}-2-曱氧基-苯磺酰胺，5—氯—2-氟—N-；侦式—{4_[4—(3_异丙氧基—外t/定—2—基)—哌溱-1-基]-环己基}-苯磺酰胺，5_氯—N—顺式_{4_[4—(3-环丙基曱氧基一。比。定_2_基)_n底口秦-1-基]-环己基)-2-甲氧基-苯磺酰胺,和5_氯_N—》顷式一{4—[4_(3—环丙基甲氧基一。比。定—2-基)—。/p秦-1-基]-环己基}-2-氟-苯磺酰胺12.权利要求1至11任一项的化合物，其中化合物是ala/ald肾上腺素受体调节剂。13.权利要求12的化合物，其中化合物是其前药。14.权利要求1至]1任一项的化合物，其中化合物是分离形式15.0da/0dd肾上腺素受体调节剂，特征在于其为如权利要求1的化合物。16.ah/odd肾上腺素受体拮抗剂，特征在于其为如权利要求1的化合物。17.权利要求14的化合物，其中化合物是其代谢物形式。18.^又利要求1至14任一项的化合物，其中化合物用配体标记以用作标记物，其中配体是选自氖或氖的放射性配体19.药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。20.制备根据权利要求19的药物组合物的方法，包括将根据权利要求1的化合物与药学上可接受的载体紧密混合的步骤。21.权利要求1至17任一项的化合物作为ala/a]d肾上腺素受体拮抗剂的用途,包括用化合物4妄触Ot!a或OHd之一，或二者。22.权利要求21的用途，其中进一步包括化合物在用于治疗ala/ald肾上腺素受体介导的疾病的药物组合物、医药或药剂中的用途。23.权利要求1至14任一项的化合物制备用于治疗ala/ald肾上腺素受体介导的疾病的药剂的用途。24.权利要求1至14任一项的化合物作为治疗ala/ald肾上腺素受体介导的疾病的医药的用途。25.治疗(Xia/aw肾上腺素受体介导的疾病的方法，包括给需要此类治疗的患者施用有效量的根据权利要求1的化合物。26.根据权利要求25的方法，其中根据权利要求1的化合物的有效量范围为大约0.001mg/kg体重/天至大约300mg/kg体重Z天。27.治疗LUTS的方法，包括给需要此类治疗的患者施用有效量的根据权利要求1的化合物。28.根据权利要求28的方法，其中根据权利要求1的化合物的有效量范围为大约0.001mg/kg体重/天至大约300mg/kg体重/天。29.治疗BPH的方法，包括给需要此类治疗的患者施用有效量的根据权利要求1的化合物。30.根据权利要求29的方法，其中根据权利要求1的化合物的有效量范围为大约0.001mg/kg体重/天至大约300mg/kg体重/天。31.制备如权利要求化合物的方法，包括步骤a)将式A1的中间体化合物与式A2的中间体化合物反应，因此形成式A3的中间体化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X选自卣素和适合的离去基团b)将式A3的中间体化合物转化为式A4的中间体化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>c)将式A4的中间体化合物与式A5的中间体化合物反应，因此形成式A6的中间体化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>d)将式A6的中间体化合物转化为式A7的中间体化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和e)将式A7的中间体化合物与式A8的中间体化合物反应，因此形成式A9的中间体化合物，为式(I)的顺式和反式异构体的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>32.如权利要求31的方法，进一步包括分离式A10的顺式异构体和式All的反式异构体的步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>33.如权利要求31或32的方法，进一步包括将式(I)化合物通过与适合的酸或碱反应转化为药学上可接受的盐的步骤。全文摘要本发明涉及式(I)的哌嗪取代的环己烷1，4-二胺及其要学上可接受的形式，作为α_1a/α_1d肾上腺素受体调节剂可治疗良性前列腺肥大和下泌尿道症状。本发明还涉及包括上述新化合物的药物组合物，制备这些新化合物的新方法，作为医药的新用途以及治疗方法。文档编号A61K31/496GK101184490SQ200680019044公开日2008年5月21日申请日期2006年3月15日优先权日2005年3月29日发明者G·丘,J·刘,P·J·康诺利,S·A·米德尔顿,S·李,V·L·普利托申请人:詹林药业有限公司