清凉化合物的制作方法

专利名称：：清凉化合物的制作方法清凉化合物本发明涉及清凉化合物。清凉化合物，亦即赋予身体的皮肤或者粘膜凉爽感觉的化合物，是本领域已知的，且广泛地用于各种产品，例如食品、糖果、烟草产品、饮料、化妆品、牙粉、医疗制剂、漱口水和化妆用品中。获得显著成功的一组清凉化合物由N-取代的对蓋烷(menthane)酰胺组成。现已发现，一些化合物显示出既令人惊奇地强烈，又持久的清凉效果。因此，提供一种方法，该方法提供皮肤或粘膜清凉效果且包括在其上施加至少一种式I的化合物(a)其中B选自H、CH3、C2H5、0CH3、0CA和0H;和(b)其中A是式-CO-D的一部分，其中D选自下述部分(i)-NR'R2,其中R'和R2独立地选自H和d-Cs直链或支链的脂族烷氧基烷基、羟烷基，芳脂族和环烷基；或r和112—起与它们连接到其上的氮原子形成一部分任选取代的5或6元杂环；(ii)_NHCH2COOCH2CH3、-NHCH2CONH2、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(0H)CH力H和(iii)选自由以下组成的组中的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>提供一种产品，种式I的化合物该产品提供皮肤或粘膜清凉效果，它包括至少一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(a)其中B选自H、CH3、C2H5、0CH3、0CA和0H;和(b)其中A是式-CO-D的一部分，其中D选自下述部分:(i)-NR1112，其中r和R2独立地选自H和d-Cs直链或支链的脂族烷氧基烷基、羟烷基，芳脂族和环烷基；或^和W与它们连接到其上的氮原子一起形成一部分任选取代的5或6元杂环；(ii)-NHCH2COOCH2CH3、-NHCH2CONH2、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH20H和(iii)选自由以下组成的組中的部分OEt和提供含式I的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(a)其中B选自H、CH3、C2H5、0CH3、0(:2115和0}1;和(b)其中A是式-C0-D的一部分，其中D选自下述部分(i)-NR1112，其中R'和R2独立地选自H和d-"直链或支链的脂族烷氧基烷基、羟烷基，芳脂族和环烷基；或1^和112与它们连接到其上的氮原子一起形成一部分任选取代的5或6元杂环，条件是当B是H和A是-C0NH2时，A与苯环的2-位或6-位连接；(ii)-NHCH2COOCH2CH3、-NHCH2CONH2、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH2OH和(Hi)选自由以下组成的组中的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>根据一些实施方案-A是-C0NH2;和-A在4位，和A是-C0NHR3，其中113选自d-C4直链或支链脂族、烷氧基烷基或羟烷基。根据其他实施方案-A是-C0冊2;和-A在4位，和A是-CONHR3，其中f选自d-C4直链或支链脂族、烷氧基烷基或羟烷基；和-B是H。可通过本领域已知的方法容易地制备并分离该化合物。以上所述的一些化合物以许多立体化学形式获得。以上所述化合物的所有可能的立体化学形式包括在本发明的范围内。它们与现有技术的其他清凉化合物的区别在于，它们令人惊奇地高的清凉效果(比已知化合物的清凉效果高最多10倍)和清凉效果的持久性，这增加了在大量的各种产品内的吸引力。例如，询问一'J、组受试验者品尝清凉化合物的各种溶液，以及表明在2ppm下所述溶液具有类似于或者略高于蓋醇(menthol)溶液的清凉强度。表l中示出了结果。表1对清凉强度和持久性的实验<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>根据表l,可看出式I化合物比对比的清凉化合物蓋醇强最多10倍。式I的化合物也比现有技术最好的清凉化合物WS-3强得多。可以且可允许共混两种或更多种本发明有用的化合物。另外，本领域已知的常规的清凉剂也可结合本发明的组合物一起使用。所提供的化合物可在宽泛的各种产品中使用，所述产品将被施加到嘴或者皮肤上，以得到清凉的感觉。这种产品包括，但不限于，食品、糖果、烟草产品、饮料、化妆品、牙粉、医疗制剂、漱口水、化妆用品和类似物上。"施加"是指引起接触，例如口腔摄取，或者在烟草产品的情况下，吸入的任何形式。在施加到皮肤上的情况下，它可以是例如通过在霜或者药膏、可喷洒的组合物或类似组合物内包括该化合物。因此，还提供一种产品，该产品提供皮肤或粘膜清凉效果，所述产品包括以上所述的至少一种化合物。在进一步的实施方案中，提供一种新型化合物。因此，提供式I的化合物(a)其中B选自H、CH3、C2H5、0CH3、0(^5和011;和(b)其中A是式-C0-D的一部分，其中D选自下述部分(i)-NR1112，其中W和R2独立地选自H和C,-Cs直链或支链的脂族烷氧基烷基、羟烷基，芳脂族和环烷基；或W和W与它们连接到其上的氮原子一起形成一部分任选取代的5或6元杂环，条件是当B是H和A是-C0NH2时，A与苯环的2-位或6-位连接；(ii)-NHCH2COOCH2CH3、-NHCH2CONH2、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH2OH，和(iii)选自由以下组成的组中的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>实验以下列出了本发明的非限定性实施例，这些实施例将描述各种实施方案。实施例1制备N-(4-酰胺基苯基)对蓋烷酰胺在4升烧瓶内，在2.5L曱苯中溶解256g对氨基苯曱酰胺和156g吡咬。在剧烈搅拌下，添加586g在甲苯内的~65%的对蓋烷酰氯溶液。在室温下剧烈搅拌该棕灰色悬浮液过夜。过滤该悬浮液，并用MTBE(叔丁基曱基醚)和热水洗涤滤饼。在乙醇中重结晶该产品，得到290g具有下述光谙性能的所需产品的白色晶体m.p.:265-266。C'HNMR(300MHz;d^-DMSO)8:9.86(d，1H),7.6(ra，3H),7，52H)，7.01(br.d1H)，2.87(d，IH)，2.3(d，1H)，2.14(br.化2H)1.81-1,32(叫5H)，1.16(br.s，1H),0.89(d3H)，0.8-0.1(m,6H)13CNMR(75MHz;d^DMSO)S:174.1,167.2，141.7，128.3，128.0，117.9,48,5，43.4,34.0，31.6,28.2,26.6,23.3,22.0,21,15.9.39ppm附近有一峰值在DMS0的信号中所掩盖。实施例2制备N-(3-酰胺基苯基)对蓋烷酰胺类似于实施例1所述的制备方法得到具有下述光谱性能的所需产口口'HNMR(300MHz;CDC13)5:9.00(br.s,1H),7.92(s,1H),7.78(41H),7.55(d，1H),7.36("1H)，6.22(br.s,1H),3.39-3.11(叫2H),2.29(ro,1H),1.89-1.61(m,4H),1.4-1.2(m，2H),1.1-0.95(m,2H),0.91(43H),0.8(d>3H),0.78(d，3H)13CNMR(75MHz;CDCI3)S:174.6,168,138.3'133.6，128.9，123.3，122.7，118.6,49.9,44.0，39.2,34.3，32.1,28.6,23.7,22,21.0，15.8实施例3制备N-(2-酰胺基苯基)对蓋烷酰胺类似于实施例1所述的制备方法得到具有下述光谱性能的所需产口口NMR(300MHz;CDC13)5:11.27(s,1H),8.68(4IH)，7.56(d,IH)，7.48(tIH)，7.05&IH)，6.44(br,s,1H),5.89(br.s,IH)，2.24(td1H),1.92(《1H),1.82-1.52(m，4H),1.41(br.s，1H),1.35(quintuple^1H),l.H0,95(m,2H)，0.91(d，3H)，0.84(d,3H),0.83(OH)13CNMR(300MHz;CDC13)5:175,0,171.1，140.2,133.1，127.1,122.2，121.3,118.2,51.4,44.5,39.3，34.4，32.0,28.7,23,8,22.1,21.1,15.9.实施例4制备4-[对蓋烷羰基-氨基]-N-(2-甲氧基乙基)苯曱酰胺类似于实施例1所述的制备方法得到具有下述光谱性能的所需产口P:MS:360([M"']),345,328,302,286，194,162,136,120,83实施例5制备N-(4-(4-甲基哌嗪-l-羰基)苯基)对蓋烷酰胺类似于实施例1所述的制备方法得到具有下述光谱性能的所需产*Flama-T是Cafosa胶料，Barcelona(西班牙)的商品名在预热的胶料基础成分内混合所有成分。以厚的膜形式铺开该混合物，冷却并切割成棒。试验者咀嚼胶料棒15分钟并吐出。当咀嚼时，在嘴的所有区域内感受到一致的清凉感觉。当吐出时，清凉感觉变得强烈且持续数小时。实施例7在牙膏内施加不透明的牙齿凝胶99.500g实施例3的化合物作为在薄荷油内5%的凝胶0.500g在牙齿凝胶内混合各化学品，在牙刷上放置一块牙齿凝胶，和试验者刷牙。用水漂洗嘴部，并吐出水。试验者在嘴的所有区域内感觉实施例6在口香糖内施加胶料基础成分Flama-T实施例1的化合物薄荷油玉米糖浆糖甘油25.180g0.100g1.OOOg17.220g55.170g1.330g到强烈的清凉感觉。清凉感持续数小时。要理解，此处所述的实施方案仅仅是例举，本领域的技术人员可在没有脱离本发明的精神和范围的情况下，作出各种变化和改性。所有这些变化和改性打算包括在以上所述的本发明的范围内。此外，所公开的所有实施方案不一定在替代方案内，因为可结合本发明的各种实施方案来提供所需的结果。权利要求1.向皮肤或粘膜提供清凉效果的方法，该方法包括在其上施加至少一种式I的化合物id="icf0001"file="S2006800185961C00011.gif"wi="95"he="46"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(a)其中B选自H、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和OH；和(b)其中A是式-CO-D的结构部分，其中D选自下述部分(i)-NR1R2，其中R1和R2独立地选自H和C1-C8直链或支链的脂族烷氧基烷基、羟烷基，芳脂族和环烷基；或R1和R2与它们连接到其上的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环的一部分；(ii)-NHCH2COOCH2CH3、-NHCH2CONH2、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH2OH和(iii)选自由以下组成的组中的部分id="icf0002"file="S2006800185961C00012.gif"wi="111"he="23"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>id="icf0003"file="S2006800185961C00021.gif"wi="127"he="98"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>和id="icf0004"file="S2006800185961C00022.gif"wi="71"he="22"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.权利要求l的方法，其中A选自下述-A是-C0NH2;和-A在4位，且是-CONHR3,其中f选自d-C,直链或支链脂族、烷氧基烷基或羟烷基部分。3.权利要求2的方法，其中B是H。4.一种产品，该产品向皮肤或粘膜提供清凉效果，它包括至少一种式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(a)其中B选自H、CH3、C2H5、OCH3、0(^5和011;和(b)其中A是式-C0-D的结构部分，其中D选自下述部分(i)-NR1112，其中！^和R2独立地选自H和d-Cs直链或支链的脂族烷氧基烷基、羟烷基，芳脂族和环烷基；或W和112与它们连接到其上的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环的一部分；(ii)-NHCH2COOCH2CH3、-NHCH2CONH2、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH20H和(iii)选自由以下组成的组中的部分和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>5.权利要求4的产品，其中A选自下述-A是C0冊2;和-A在4位，且是-CONHR3，其中f选自d-"直链或支链脂族、烷氧基烷基或羟烷基部分。6.权利要求5的产品，其中B是H。7.权利要求4的产品，其中产品是食品、糖果、烟草产品、饮料、化妆品、牙粉、医疗制剂、漱口水或化妆用品中的至少一种。8.含式I的化合物A(a)其中B选自H、CH3、C2H5、0CH3、0(^2115和OH;和(b)其中A是式-C0-D的结构部分，其中D选自下述部分(U-NRf,其中W和112独立地选自H和d-Cs直链或支链的脂族烷氧基烷基、羟烷基，芳脂族和环烷基；或1^和112与它们连接到其上的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环的一部分，条件是当B是H和A是-C0NH2时，A在苯环的2_位或6-位连接；(ii)-NHCH2COOCH2CH3、-NHCH2CONH2、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH20H和(iii)选自由以下组成的组中的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>9.权利要求8的化合物，其中A选自下述-A是C0NH2;和-A在4位，且是-CONHR3，其中113选自d-C直链或支链脂族、烷氧基烷基或羟烷基部分。10.权利要求9的化合物，其中B是H。全文摘要提供皮肤或粘膜清凉效果的方法，该方法包括在其上施加至少一种式I的化合物(a)其中B选自H、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和OH；和(b)其中A是式-CO-D的一部分，其中D选自下述部分(i)-NR¹R²，其中R¹和R²独立地选自H和C₁-C₈直链或支链的脂族烷氧基烷基、羟烷基，芳脂族和环烷基；或R¹和R²与它们连接到其上的氮原子一起形成一部分任选取代的5或6元杂环；(ii)-NHCH₂COOCH₂CH₃、-NHCH₂CONH₂、-NHCH₂CH₂OCH₃、-NHCH₂CH₂OH、-NHCH₂CH(OH)CH₂OH和(iii)选自由以下组成的组中的部分。该化合物可用于在各种产品内提供清凉效果，例如食品、糖果、烟草产品、饮料、化妆品、牙粉、医疗制剂、漱口水和化妆用品。文档编号A61K8/42GK101184470SQ200680018596公开日2008年5月21日申请日期2006年5月24日优先权日2005年5月27日发明者C·加洛潘,J·P·斯莱克,K·A·贝尔,P·V·克拉韦克,S·M·富勒申请人:吉万奥丹股份有限公司