促动内酯类化合物的制作方法

专利名称：：促动内酯类化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗胃肠动力(motility)疾病的药剂及其制备和应用的方法。
背景技术：
：胃肠("GI")动力调控所摄入的物质通过肠的有序运动，以确保营养物、电解质和流体的充分吸收。GI内容物通过食管、胃、小肠和结肠的适当转运取决于管腔内压力和数个括约肌的区域性控制，该括约肌调节Gl内容物向前运动并防止返流。正常的GI运动模式可受到多种情况(包括疾病和手术)损害。GI动力疾病包括胃轻瘫和胃食管返流疾病("GERD")。胃轻瘫(其症状包括胃不适、胃灼热、恶心和呕吐)是胃内容物的排空延迟。GERD是指胃和十二指肠的内容物返流入食管的各种临床表现。最常见的症状是胃灼热和言语困难，也知道会发生因食管腐蚀而导致血液丧失。其中涉及GI动力降低(impairedGImotility)的GI疾病的其它实例包括厌食、胆嚢淤积、术后麻痹性肠梗阻、硬皮病、假性肠梗阻、肠易激综合征、胃炎、呕吐和慢性便秘(结肠无力)。胃动素是由肠粘膜中的内分泌细胞所分泌的22个氨基酸的肽类激素。它与GI道内的胃动素受体结合，刺激GI运动。已经提议给予起胃动素激动剂作用的治疗剂("促运动药")，作为GI疾病的治疗。红霉素类为一族大环内酯类抗生素，其通过发酵放线菌红色糖多孢菌(Saccharopolysporaerythraea)来制备。红霉素A(—种常用的抗生素)是该族中最丰富和最重要的成员。(在红霉素类中，16-元内酯环被称为大环内酯或分子的糖香配基部分并且悬挂于3位和5位碳上的糖苷残基分别被称为克拉定糖和德糖胺残基)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(1)红霉素ARa=OHRb=Me(2)红霉素BRa=HRb=Me(3)红霉素CRa=OHRb=H(4)红霉素DRa=HRb=H红霉素A的副作用包括恶心、呕吐和腹部不适。这些作用是由于红霉素A(1),尤其是其初始酸催化的降解产物(5)的胃动素激动剂活性引起的。(继发的降解产物螺酮缩醇(6)是无活性的。)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>受到红霉素A和降解产物5的胃动素激动剂活性发现的鼓舞，研究人员努力发现新的促动内酯类(motmde)，即所称的具有促运动活性的大环内酯类。许多研究集中于通过天然产生的红霉素的发酵后化学转化或者通过发酵方法的改进(包括遗传工程)，来生产新的红霉素类似物。涉及促动内酯类的举例说明性的公开内容包括Omura等人，US5,008,249(1991)和US5,175,150(1992);Harada等人，US5,470,961(1995);Freiberg等人，US5,523,401(1996);US5,523,418(1996);US5,538,961(1996);和US5,554,605(1996);Lartey等人，US5,578,579(1996);US5,654,411(1997);US5,712,253(1998);和US5,834,438(1998);Koga等人，US5,658,888(1997);Mhira等人，US5,959,088(1998);Premchandran等人，US5,922,849(1999);Keyes等人，US6，084，079(2000);Ashley等人，US2002/0025936Al(2002);Ashley等人，US2002/0094962Al(2002);Carreras等人，US2002/0192709Al(2002);Ito等人,JP60-218321(1985)(对应的化学文摘(ChemicalAbstracts)文摘号为104:82047);Santi等人，US2004/138150Al(2004);Carreras等人，US2005/0113319Al(2005);Carreras等人，US2005/0119195Al(2005);Liu等人，US2005/0256064Al(2005);Om眼等人，丄1985,38，1631-2;Faghih等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，805-810;Faghih等人J.Med.Chem.,1998，41，3402-3408;Faghih等人，Synleee.,Jul.1998，751;和Lartey等人J.Med.Chem.，1995，38，1793-1798。还潜在涉及本发明的是在9位上具有衍生的醚氧或氮的红霉素支架(scaffold)化合物，即使这样的化合物不是促动内酯类激动剂，举例说明性的公开内容为Krowicki等人，US3,855,200(1974);Radobolja等人，US3,939,144(1976);Kobrehel等人，US3,983,103(1976);Toscano,US4,588,712(1986);Agouridas等人，US5,444,051(1995);Agouridas等人，US5,561,118(1996);Agouridas等人，US5，770，579(1998);Asaka等人，US6,169,168Bl(2001);Kobrehel等人，DE2，402，200(1974);PlivaPharmaceuticals,GB1,416,281(1975);PlivaPharmaceuticals,GB1,461,032(1977);Asaga等人，JP2002/241391(2002);Ryden等人J.Med.Chemictry，1973，16(9),1059-1060;Naperty等人，RocznikiChemii，1977,51(6)，1207-10;Kobrehei等人，Eur.J.Med.Chemictry，1978，13(1)，83-7;Egan等人,J.Antibiotics,1978,31(1)，55-62;Matijasevic等人,CroaticaChenicaActa，1980,53(3)，519-24;Radobolja等人，CroaticaChenicaActa,1985，58(2)，219-25;Hunt等人,J.Antibiotics.1989，42(2)，293-298;Myles等人，J.Org.chem.,1990，55，1636-1648。通过参考将所有前迷文献的公开内容并入本文。发明简要概述第一个方面，本发明提供具有式(I)所表示结构的可用作促运动剂的化合物，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其中(A)RA为(i)OR1;(ii)0(CH2)mC(=0)R2;(iii)OC(=0)R4;(iv)OS(02)N(R3R3A);(v)0(CH2)nNHR5;(vi)N(H)S(02)R6;(vii)OCH2CH2OCH2CH2C(=0)R2;或(viii)OCH2CH2OCH2CH2NHR5;(B)RB选自由C2-Ct烷基、CVC4链烯基或C3-Ct炔基、3-或4-元脂环基(cycloaliphatic)和3-或4-元杂脂环基(heterocycloaliphatic)组成的组，该组的每个成员任选^皮一个或多个选自OH、CN和卤素的取代基取代；(C)Rc为H或OH;(D)RD为H或Me;(E)RE为H或OH;并且(F)RF为H或Me;其中R1为c1-C4烷基，该c1-C4烷基任选被OH、CN、0(d-C3烷基)、卣素、芳基、脂环基、杂芳基或杂脂环基取代，所述的芳基、脂环基、杂芳基和杂脂环基部分任选被d-C4烷基取代；R2为OR3、N(R3R3A)、d-C4烷基、(CH2)nOH或C2-C4卣代烷基；R3为H、d-C4烷基或(CH2)nOH;R3A为H、C广Cj烷基、(CH2)nOH、(CH2)nO(d-C2烷基)、C2-C4卣代烷基、d-C4烷基(芳基)、C广d烷基(杂芳基)、0(Q-C4烷基)、杂芳基或<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中X为N或CH;Y为O、S、NH、N(C广Q烷基)、CH2或键；各个p为(i)当X为CH2时，独立地为l或2;(ii)当X为N并且Y不是CH2或键时，为2;和(iii)当X为N并且Y为CH2或键时，独立地为1或2;并且q为(i)当X为CH时，为0、1、2或3，和(ii)当X为N时，为2或3;R4为N(r3r3a)或d-d烷基；R5为S(02)(d-C4烷基)、C(-0)(d-C4烷基)、C(-O)芳基、C(-O)(杂芳基)、C(=0)H或C(-W)NH(d-C4烷基)，其中W为O或S;R6为d-C4烷基、环丁基、环丙基、CF3或N(R3R3A);m为1、2、3、4、5或6;并且n在其每次出现时独立地为2、3或4。在本发明的另一个方面，提供治疗胃动力降低的疾病的方法，它包括给予需要该治疗的受治疗者治疗上有效量的本发明化合物。在本发明的又一个方面，提供包含本发明化合物和赋形剂的药物组合物。在本发明的又一个方面，提供诱导对胃动素有收缩性反应的组织收缩的方法，该方法包括使该组织与有效诱导该收缩的量的根据本发明的化合物接触。在本发明的又一个方面，提供本发明的化合物在制备用于治疗胃动力降低的疾病的药物中的用途。发明详述定义"脂肪族基"意指直链或支链的、饱和的或不饱和的、非芳香烃部分，具有指定数目的碳原子(辨如，在"C3脂肪族基，""d-C5脂肪族基,"或"d至Cs脂肪族基"，中，后面两个短语相对于具有1至5个碳原子的脂肪族部分是同义的)或，在未指定碳原子的数目时，具有1至4个碳原子(在不饱和脂肪族部分的情况下为2至4个碳)。"烷基"意指饱和脂肪族部分，对于指定可适用的碳原子数目具有相同的规定。作为举例说明，d-C4烷基部分包括但不限于曱基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、l-丁基和2-丁基等。"链烯基"意指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族部分，对于指定可适用的碳原子数目具有相同的规定。作为举例说明，CVC4链烯基部分包括但不限于乙烯基(乙烯基)、2-丙烯基(烯丙基或丙-2-烯基)、顺-l-丙烯基、反-l-丙烯基、￡-(或Z-)-2-丁烯基、3-丁烯基和1,3-丁二烯基(丁-1，3-二烯基)等。"炔基"，意指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族部分，对于指定可适用的碳原子数目具有相同的规定。作为举例说明，CVC4炔基基团包括乙炔基(乙炔基)、炔丙基(丙-2-炔基)、l-丙炔基和丁-2-炔基等。"脂环基"，意指饱和的或不饱和的、非芳香烃部分，具有1至3个环并且每个环具有3至8个(优选3至6个)碳原子。"环烷基"意指其中每个环均为饱和的脂环部分。"环烯基"，意指其中至少一个环具有至少一个碳-碳双键的脂环部分。"环炔基"，意指其中至少一个环具有至少一个碳-碳三键的脂环部分。作为举例说明，脂环部分包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基和金刚烷基。优选的脂环部分为环烷基部分，尤其为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。"杂脂环基，，是指脂环部分，其中在其至少一个环中，最多三(优选1至2)个碳被独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中N和S可任选被氧化和N可任选被季铵化。类似地，"杂环烷基，""杂环烯基，，，和"杂环炔基"分别意指环烷基、环烯基或环炔基部分，其中其至少一个环被如此修饰。示例性的杂脂环基部分包括吖丙啶基、吖丁啶基、1，3-二氧杂环己烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢吹喃基、他咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢瘗喃基、四氢蓉喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环基、四氬-l，l-二氧瘗吩基、1，4-二氧杂环己烷基和thietanyl等。"烷氧基"、"芳氧基"、"烷硫基"和"芳硫基"分别意指-O(烷基)、-O(芳基)、-S(烷基)和-S(芳基)。实例分别为甲氧基、苯氧基、甲硫基和苯硫基。"卣素"或"卤代"意指氟、氯、溴或橫。"芳基，，意指具有单、双或三环的环系统的碳氢化合物部分，其中每个环具有3至7个碳原子并且至少一个环为芳香族的。环系统中的环可以相互稠合(如在萘基中)或互相键合(如在联苯基中)和可以与非芳香环稠合或键合(如在茚满基或环己基苯基中)。作为进一步举例说明，芳基部分包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基和苊基(acenaphthyl)。"杂芳基，，意指具有单、双或三环的环系统的部分，其中每个环具有3至7个碳原子并且至少一个环为芳环，该芳环含有1至4个独立地选自N、O或S的杂原子，其中N和S可任选被氧化和N可任选被季铵化。这样的含有至少一个杂原子的芳环可以与其它类型的环稠合(如在苯并呋喃基或四氢异喹啉基中)或与其它类型的环直接键合(如在苯基吡啶基或2-环戊基吡啶基中)。作为进一步举例说明，杂芳基部分包括吡咯基、呋喃基、噻吩基(漆吩基)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡咬基、N-氧代吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基(quinozalinyl)、二氮杂萘基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噢哈基、噁二唑基、噻二唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、苯并咪唑基、苯并三唑基、二苯并呋喃基、咔唑基、二苯并噻吩基和吖啶基等。当显示部分可以被取代时，诸如通过在"取代的或未取代的C1-C5烷基"或"任选取代的杂芳基，"中应用"取代的或未取代的”或"任选取代的”短语，这样的部分可以具有一个或多个独立选择的取代基，在数字上优选一至五个，在数字上更优选一或两个。本领域普通技术人员考虑与取代基连接的部分，能够选择取代基和取代模式，以提供化学稳定的并可通过本领域已知的技术以及本文提出的方法来合成的化合物。"芳基烷基"、(杂脂环基)烷基"、"芳基链烯基"、"芳基炔基"和"联芳基烷基，，等意指烷基、链烯基或炔基部分，根据具体情况其可以被芳基、杂脂环基、联芳基等部分取代，根据具体情况在烷基、链烯基或炔基部分可具有开放的(未饱和的)化合价，例如在苄基、苯乙基、N-咪唑基乙基和N-吗啉代乙基等中。相反地，"烷基芳基，，和"链烯基环烷基"等意指芳基、环烷基等部分，根据具体情况其可以被烷基、链烯基等部分取代，根据具体情况，例如在甲基苯基(甲苯基)或烯丙基环己基中。"羟基烷基"、"卤代烷基"、"烷基芳基"和"氰基芳基"等意指烷基、芳基等部分，根据具体情况其可以被一个或多个经确定的取代基取代(根据具体情况该取代基为羟基、卤素等)。作为举例说明，可允许的取代基包括但不限于烷基(尤其为甲基或乙基)、链烯基(尤其为烯丙基)、炔基、芳基、杂芳基、脂环基、杂脂环基、卣素(尤其为氟)、卣代烷基(尤其为三氟甲基)、羟基、羟基烷基(尤其为羟乙基)、氰基、硝基、烷氧基、-O(羟基烷基)、-O(卤代烷基)(尤其为-OCF3)、-O(环烷基)、-O(杂环烷基)、-O(芳基)、烷硫基、芳硫基、-O、-NH、-N(烷基)、=NOH、=NO(烷基)、-C(-O)(烷基)、-C(-O)H、-C02H、-C(-O)NHOH、-C(-O)O(烷基)、國C(-O)O(羟基烷基)、-C(=0)NH2、-C(-O)NH(烷基)、-<:(=0)1^(烷基)2、-OC(-O)(烷基)、-oc一o)(羟基烷基)、-oc(-o)o(烷基)、-oc(-o)o(羟基烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-0<:(=0)1\(烷基)2、叠氮基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-NH(芳基)、-NH(羟基烷基)、-NHC(-O)(烷基)、画NHC(-O)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-1\11(:(=0)]\(烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-0802(烷基)、-SH、-S(烷基)、-S(芳基)、-S(环烷基)、-S(-O)烷基、-so2(烷基)、-S02NH2、-8021\11(烷基)和-802]\(烷基)2等。当被取代的部分为脂肪族部分时，优选的取代基为芳基、杂芳基、脂环基、杂脂环基、闺素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、-O(羟基烷基)、-O(卣代烷基)、-O(环烷基)、-O(杂环烷基)、-O(芳基)、烷疏基、芳硫基、=0、=NH、=N(烷基)、=NOH、-NO(烷基)、-C02H、-C(-O)NHOH、-C(-O)O(烷基)、-C(-O)O(羟基烷基)、-C(=0)NH2、-C(-O)NH(烷基)、-C(-O)N(烷基;h、-OC(-O)(烷基)、-OC(-O)(羟基烷基)、-OC(-O)O(烷基)、-OC(-O)O(羟基烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-OC(-O)N(烷基:h、叠氮基、-NH2、-NH(烷基)、-]\(烷基)2、-NH(芳基)、-NH(羟基烷基)、-NHC(-O)(烷基)、-NHC(=0)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-11<:(=0)1\(烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-OS(M烷基)、-SH、-S(烷基)、-S(芳基)、-S(环烷基)、-S(-O)烷基、-so2(烷基)、-S02NH2、-S02NH(烷基)和-S02N(烷基)2。更优选的取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、-O(芳基)、=0、=NOH、-NO(烷基)、-OC(-O)(烷基)、-OC(-O)O(烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-OC(-O)N(垸基;b、叠氮基、-NH2、-NH(烷基)、-]\(烷基)2、-NH(芳基)、NHCO)(烷基)、-NHC(-O)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-冊:(=0顾烷基)2和-冊(=,跳。当被取代的部分为脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基部分时，优选的取代基为烷基、链烯基、炔基、卣素、离代烷基、羟基、羟基烷基、氰基、硝基、烷氧基、-o(羟基烷基)、-o(囟代烷基)、-o(环烷基)、-o(杂环烷基)、-o(芳基)、烷硫基、芳硫基、-c(-o)(烷基)、-C(-O)H、-C02H、-C(-O)NHOH、-C(-O)O(烷基)、-C(-O)O(羟基烷基)、-C(=0)NH2、-C(-O)NH(烷基)、-<:(=0)]^(烷基)2、-OC(-O)(烷基)、-oc(-o)(羟基烷基)、-oc(-o)o(烷基)、-oc(-o)o(羟基烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-OC(-0)N(烷基)2、叠氮基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基h、-NH(芳基)、-NH(羟基烷基)、-NHC(-O)(烷基)、-NHC(-O)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-NHC(=O)N0^^)2、-NHC(=NH)NH2、-OSO"烷基)、-SH、-S(烷基)、-S(芳基)、-S(环烷基)、-S(-O)烷基、-so2(烷基)、-S02NH2、-802>^(烷基)和-8021^(烷基)2。更优选的取代基为烷基、链烯基、卣素、囟代烷基、羟基、羟基烷基、氰基、硝基、烷氧基、-O(羟基烷基)、-C(-O)(烷基)、-C(=0)H、-C02H、-C(-O)NHOH、-<:(=0)0(烷基)、嗎C(-O)O(羟基烷基)、-C(=0)NH2、-C(-O)NH(烷基)、-C(-O)N(烷基h、-OC(-O)(烷基)、-OC(-O)(羟基烷基)、-OC(-O)O(烷基)、-OC(-O)O(羟基烷基)、-OC(=0)NH2、-OC(-O)NH(烷基)、-OC(-O)N(烷基)2、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)、-NHC(-O)(烷基)、-NHC(-O)H、-NHC(=0)NH2、-NHC(-O)NH(烷基)、-1^1:(=0)]\(烷基)2和-]\11(:(=]\11)1^112。在描述了范围时，例如在"d至Cs烷基，，或"5至10%，"中这样的范围包括该范围的端点或边界。除非明确指明特定的立体异构体(例如在结构式中，在有关的立体中心上用黑体或虚线键表示；在结构式中，通过将双键表示为具有E或Z构型；或通过应用立体化学命名的命名法)，所有立体异构体均包括在本发明的范围内，作为纯化合物以及其混合物。除非另外指明，单个对映异构体、非对映异构体、几何异构体、及其组合和混合物都包括在本发明的范围内。"药学上可接受的盐"意指化合物的适用于药物制剂的盐。在化合物具有一个或多个碱性官能度时，该盐可以是酸加成盐，诸如硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、曱磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐embonate)、氢碘化物、硝酸盐、盐酸盐、乳酸盐、曱基硫酸盐、延胡索酸盐、苯曱酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乳糖酸盐、辛二酸盐和甲苯磺酸盐等。当化合物具有一个或多个酸性部分时，该盐可以是诸如钓盐、钾盐、镁盐、葡曱胺盐、铵盐、锌盐、哌溱盐、氨丁三醇盐、锂盐、胆碱盐、二乙胺盐、4-苯基环己胺盐、二千基乙二胺盐、钠盐和四甲铵盐等盐。多晶型的晶型和溶剂化物也包括在本发明的范围内。组成和方法在本发明的优选实施方案中，RC为OH、RD为Me、RE为OH和RF为H，对应于具有式Ia所表示的结构的化合物。该化合物可如下文所述由容易得到的物质红霉素A制得。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有式Ib所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有根据式Ic的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有根据式Ic，的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有根据式Ic，的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式la的化合物具有根据式Ic"，的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有式Id所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式la的化合物具有式Id，所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有式Ie所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有式If所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有式Ig所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有式Ih所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在另一个优选的实施方案中，根据式Ia的化合物具有式Ii所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>除非另外注明，在前述式Ia至Ii中，当存在时，各种基团RA、RB、R1、W等具有如同上文在发明简要概述部分中关于式I中所定义的含义。在9位上具有醚氧的基团RA可选自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>优选地，该基团RA选自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>尤其优选的是将这些优选的基团RA与RB为<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Rc为H或OH，RD为Me，RE为H或OH和RF为H或Me的选择组合。在9位上具有氮的优选基团RA选自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>优选的基团RB选自乙基、正丙基、正丁基、2-丁基，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>更优选地，基团RB选自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在优选的实施方案中，OR3中R3为H或Me和R3R3A中R3为H。将红霉素化合物中的德糖胺二曱氨基基团修饰以用不同基团RB替换天然存在的曱基基团之一的技术已有教导了，例如Ashley爭，US6,750,205B2(2004);Ashley爭，US2002/0094962Al(2002);Santi爭，US2004/0138150Al(2004);Carreras爭，US2005/0113319Al(2005);Carreras爭，US2005/0119195Al(2005);和Liu爭，US2005/0256064Al(2005);在此将公开的这些内容引入作为参考。当烷基被取代时，相对于a-碳，优选在p-、，或S-碳上取代。根据式I的本发明化合物的具体实例被列表显示于表A中。(除非在"其它，，列中另外注明，RC为OH、RD为Me、RE为OH和F^为H。)<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>优选地，才艮据式I、Ia、Ib、Ic、Ic,、Ic"、Ic,"、Id、Id，、Ie、If、Ig、Ih和Ii的本发明化合物在大环内酯环的位置2、3、4、5、6、8、10、11、12和13的立体化学中心；在德糖胺残基的位置1，、2，、3，和5，的立体化学中心和在克拉定糖残基的位置1"、3"、4"和5"的立体化学中心具有红霉素A立体化学。本发明尤其优选的化合物为化合物A-12、A-13、A-15、A-21、A-71、A-74、A-77和A-78,它们完整的书写结构为(A-12)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-13)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-15)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-21)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-71)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(A-74)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>本领域技术人员会理解许多参数与开发促动内酯有关。首先，抗菌效能而不是促运动效能驱使天然产生的生物中红霉素支架的进化。因此，仍存在相当大的空间用于胃动素激动剂活性的构效关系的最优化。其次，促动内酯具有抗菌活性实际上是不需要的。GI道是大种群细菌的宿主，其暴露给具有抗菌活性的促动内酯可在其中诱导对红霉素类抗生素产生耐药性。或者，具有抗菌活性的促动内酯可杀死有益的肠细菌。因此，促动内酯理想的是设计具有增强的促运动活性和设计没有抗菌活性。第三，在至今评价的促动内酯中通常发现的缺点是它们倾向于对促动内酯受体脱敏，其意指在初始剂量后，后续剂量的促动内酯引发更弱的响应或无响应(快速脱敏)。第四，关注稳定性和生物利用度一表明胃中红霉素A易于降解并且其次级降解产物缺乏活性。第五，已经报道了红霉素家族中的一些化合物具有不希望的前心律失常效应，包括QT间隔延长和引起室性心律失常。将这些效应限制在可接受的水平是理想的。因此，存在继续的开发新促动内酯的需要，其平衡各种不同性能的需求。除前述因素之外，生物利用度是要考虑的因素。理想的是，促运动药具有迅速的生物利用度，使其相对于餐前数小时，能够在餐前短时间内被患者服用一此为引起患者依从性的优点。进一步地，促运动药应该不持久，而是一旦它完成了其预期功能就迅速被清除出系统，即具有短半衰期。本发明的另一个方面提供在治疗胃动力降低中应用本发明化合物的方法。一般而言，应用本发明化合物的方法包含给予需要它的受治疗者治疗上有效量的本发明化合物。可用本发明化合物治疗的疾病的说明性实例包括但不限于胃轻瘫、胃食管返流疾病、厌食、胆嚢淤积、术后麻痹性肠梗阻、硬皮病、肠假梗阻、胃炎、呕吐和慢性便秘(结肠无力)，尤其是胃轻瘫和胃食管返流疾病。受治疗者可以是人或其它的哺乳动物。治疗上有效量可以表示为本发明化合物的日总剂量，并且可以以单次或分次剂量给受治疗者施用。总日剂量可以是例如大约0.01至大约10mg/kg体重，或更常用的是大约0.1至大约2mg/kg体重。单剂量组合物可包含该剂量或其次多剂量(submultiple)，以组成日剂量。一般而言，根据本发明的治疗方案包含每天以单剂量或多剂量给予需要该治疗的受治疗者大约10mg至大约1000mg的本发明化合物。通常，本发明的化合物将为药物组合物或制剂的一部分，所述药物组合物或制剂可以是任何合适的形式，诸如固体、半固体或液体形式。一般而言，药物组合物含有一种或多种作为活性成分的本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。通常活性成分与适用于外部、肠内或胃肠外应用的有机或无机载体或赋形剂混合。活性成分可以与例如常用无毒的、药学上可接受的用于片剂、丸剂、胶嚢、栓剂、阴道栓剂、溶液、乳剂、混悬液和任何其它适合于应用的形式的载体混合。可应用的赋形剂包括载体、表面活性剂、增稠或乳化剂、固体粘合剂、分散或悬浮助剂、增溶剂、着色剂、矫味剂、包衣、崩解剂、润滑剂、增甜剂、防腐剂、等渗剂和它们的组合。适用赋形剂的选择和应用的教导见于Gennaro编,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版(LippincottWilliams&Wilkins2003)，其公开内容在此引入作为参考。通过参考下述实施例，可进一步理解本发明的实施，提供这些实施例作为举例说明而非限制。实施例l一中间产物9的合成用于合成本发明多个化合物的中间产物9(N-脱甲基-N-异丙基-(9S)-二氢红霉素A)合成如下。中间产物9也已经描述于Santi等的US2004/0138150Al(2004)中，其公开内容在此引入作为参考。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(9S)-二產ir霍素A(7)。将红霉素A(1)(20.0g，27.3mmol)溶于2-丙醇-乙醚(ether)(l:lV/V，400mL)，并冷却至0。C，分两等份加入氢硼化钠(2.1g,54.5mmol)。然后将混合物升温至室温("RT")并在RT下搅动3小时。通过加入pH6.0磷酸盐緩冲液石皮坏过量的氢硼化物；然后加入三乙醇胺(80mL)。在搅动2小时后，混合物用EtOAc(300mlx4)萃取，经MgSO4干燥。应用含l。/。三乙胺的2:1己烷-丙酮，通过硅胶色谱法将粗制品纯化，得到纯产物7(17.2g，86%产率)。可替代地，可应用下述的操作过程在装备有机械搅拌器和内部热电偶探针的10升三颈圆底烧瓶中装入甲基叔丁基醚(2，400mL)和红霉素A(400g，545mmol，l.O当量(eq.))。向该悬浮液中加入MeOH(800mL)。搅动该溶液直到变得澄清(大约5-15min)。用冰浴将该溶液冷却至内部温度为2。C。然后一次性加入固体NaBH4(30.9g,816mmol，1.5当量)。将生成的悬浮液在O。C搅动l小时，在此期间溶液保持澄清。在0。C1小时后，除去冰浴。让混合物升温至22。C，并再搅动3小时。混合物逐渐变得不透明。通过TLC(含10%MeOH的CH2C12,用氨预处理珪胶(SilicaGel)60F板以中和硅胶中的任何酸度)监测，反应完成。通过小心地加入丙酮(120mL;放热反应以维持内部温度低于30。C的速度加入丙酮)和磷酸盐緩冲液(5。/。，pH6.0，120mL)破坏过量的NaBH4。反应变为澄清溶液，并有一些白色沉淀。加入三乙醇胺(400mL)以有助于分解红霉素-硼复合物，并将该溶液搅动1小时。在加入饱和的NaHC03溶液(3，200mL)后，用EtOAc(3x2,000mL)萃取混合物。将合并后的萃取物用水洗一次并用盐水洗一次(各2,000mL)，经固体Na2S04干燥。除去溶剂后，将粗产物在真空烘箱中干燥(16h，50。C)。得到白色固体(416g，mp182-185。C),它不需要进一步纯化就可适用于下一步骤。N-脱甲基-(S)-二氢红霉素A(8).将于曱醇-水(8:2V/V,400mL)中的(9S)-二氢红霉素A7(17.2g，23.4mmol)和乙酸钠(9.75g，119mmol)的混合物在50。C下搅动。然后以30分钟的间隔分两等份加入珙(7.25g,28.6mmo1)。反应期间分小部分地加入3NNaOH(7.9mL)。通过薄层色谱分析确定反应完全。除去大多数溶剂后，用EtOAc萃取该混合物三次，然后经Na2S04干燥。得到黄色固体的粗产物8(15.6g)，它不需要进一步纯化就可适用于下一步骤。可应用下述可替代的操作过程在装备有机械搅拌器和内部热电偶探针的6升三颈圆底烧瓶中装入MeOH(2，000mL)、前面实例的化合物7(150g，理论上为197mmol,l.O当量)和三(羟甲基)氨基甲烷(119g,5当量)。将混合物加热至内部温度为55。C,在此期间所有的物质均被溶解。以防止轻度放热反应的内部温度升高至60。C以上的速度，小心地加入碟(75g，1.5当量)。在55。C搅动混合物5小时。TLC(含15%MeOH的CH2C12，如上所述的珪胶板)显示反应完成。将反应混合物冷却至室温。使用饱和的硫代硫酸钠破坏任何过量的碘，直到碘颜色全部消失。通过除去大约一半的MeOH将混合物浓缩，当心不要除去太多的MeOH—这在随后加入含水溶液时会引起产物沉淀，而此沉淀在随后萃取中难于溶解。浓缩物用NaHC03水溶液(1，500mL)稀释，用CH2C12(3x1,000mL)萃取。将合并后的有机层用水(1，500mL)洗一次，然后经Na2S04干燥。在除去溶剂并在真空烘箱(16h，50°C)干燥后，得到粗产物8(113g，mp118-123。C)。该物质适用于以后的合成操作过程，不需要进一步纯化。中间产物9。将于CH3CN(50mL)中的上述粗产物8(2.50g，3.41mmol)、二异丙基乙胺(6.1mL,10当量)和2-碘丙烷(10.2mL，30当量)的混合物在70。C浴中加热24小时。加入H20和饱和的NaHC03，用EtOAc萃取该溶液三次，经MgS04干燥。粗产物用Si()2柱纯化(3:l己烷-丙酮，1%TEA)，得到纯产物9(1.80g，2个步骤75%产率)。m/z:765.0([M+H+)。可应用下述可替代的制备中间产物9的操作过程在1升三颈圆底烧瓶中，将于MeOH(150mL)和丙酮(30mL)中的产物8(30g，41.5mmol，1.0当量)的溶液用磁性搅拌器搅动。加入乙酸(3.5mL,62.2mmol，1.5当量)，随后加入NACNBH3(5.25g，83.3mmol，2当量)。将该溶液用油浴加热并在50。C浴温下搅动4小时。通过TLC(1:1己烷-丙酮)监测，观察到完全反应。在混合物冷却至室温后，小心地加入(快速112逸出)磷酸盐緩冲液(5%，pH6.0，60mL)，以淬灭过量的氢硼化物。然后加入三乙醇胺(100mL)。将混合物在RT下搅动1小时。将该溶液倾入饱和的NaHC03溶液(500mL)中，然后用EtOAc(2x800mL)萃取所产生的混合物。将合并后的提取物用盐水(600mL)洗一次，经Na2S04干燥，滤过并浓缩。在高真空下干燥16小时后，得到白色固体的粗产物(31.8g)。根据前体产物8的纯度，需要或不需要在后应用之前纯化。如果需要纯化，将粗制中间产物9加热溶于乙腈(100mL)中，随后继续加热下滴加水(100mL)，直至混浊。让混浊的混合物冷却至RT,滤过，然后在50。C真空干燥16小时。这可提供纯中间产物9(19g，24.9mmol，从红霉素A起47o/。产率，mp127-130。C),为白色固体。实施例2—由中间产物9合成化合物化合物a-1。将氢化钠(矿物油中的60%分散体，12.5mg)置于干燥的烧瓶中，用戊烷(5mL)洗一次，然后悬浮于二曱氧基乙烷(2mL)中。向此悬浮液中，加入中间产物9(200mg，0.262mmol)的二甲氧基乙烷(2mL)溶液。在RT下搅动10分钟后，加入于二甲氧基乙烷(lmL)中的碘代甲烷(2M的叔丁基甲基醚溶液，0.16mL)。在RT下将混合物搅动过夜。通过加入饱和的NaHC03水溶液将反应淬灭，用CH2C12萃取三次，然后经MgS04千燥。粗产物用硅胶柱纯化(4:1己烷-丙酮，1%三乙胺)，得到白色固体的化合物A-l(130mg)。m/z:779.0([M+H]+);ESITOFMS附々778.53ll，C40H76NO13([M+H+)的计算值为778.5340。化合物A-3,在RT下将于四氢呋喃("THF，"4mL)中的中间产物9(80mg，0.105mmol)和KOtBu(17.6mg，1.5当量)的混合物搅动30分钟。加入溶于THF(lmL)中的环氧乙烷饱和溶液，并将反应混合物搅动2小时。LC-MS显示原料和产物的混合物。在类似于如上所述的后处理和纯化后，^寻到纯化合物A-3(17.5mg)。m/z:808.6([M+H+)。化合物A-5/通过类似于化合物A-3的方法，但是用2-溴代乙基曱基醚作为烷化剂制得化合物A-5。m/z:823.0([M+H+);ESITOFMS附々822.5533，C42H80NO14([M+H+)的计算值为822.5573。化合物A-7。应用类似于用于化合物A-3的方法，但是用2-氯代乙腈作为烷化剂。m/z:804.0([M+H+);ESITOFMS附々803.5278，C41H75N2013([M+H+)的计算值为803.5264。化合物A-8。应用类似于用于化合物A-3的方法，但是用溴乙酸乙酯作为烷化剂。m/z:851.0([M+H+);ESITOFMS附々850.5499，C43H8。N015([M+H+)的计算值为850.5523。化合物A-12。向中间产物9(276mg，0.362mmol)和溴乙酰胺(60mg,0.435mmol,1.2当量)的1，2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液中，加入KOtBu(1.0M的THF溶液，0.54mL，1.5当量)。在RT下将生成的混浊的混合物搅动3小时，然后用EtOAc(50mL)和NaHC03溶液(10mL)稀释。用盐水(10mL)洗涂有机相，并用EtOAc(2x10mL)萃取水相。将合并后的有机层经Na2S04干燥，滤过和浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(于己烷中的10%~95%丙酮，含有1%三乙胺)，得到白色固体的化合物A-12(220mg，73%)。m/z:822.0([M+H+);ESITOFMS附々821.5385，C41H77N2014([M+H]+)的计算值为821.5369。化合物A－15。除了用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺代替溴乙酰胺之外，应用类似于用于化合物A-12的方法。m/z:850.0([M+H]+);ESITOFMSm/z849.5673,C43H81N2014([M+H]+)的计算值为849.5682。化合物A-17。应用化合物A-12制备方法的修改方法。向中间产物9(256mg，0.335mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中，加入KOtBu(1.0M的THF溶液，1.06mL，3.0当量)。在室温下将生成的混合物搅动10分钟，然后冷却至-78。C。加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.096mL，2.4当量)。将反应混合物3小时内慢慢地升温至RT。在如关于化合物A-12所报道的相同含水后处理期间，水解三氯乙酰基基团，得到化合物A誦17。m/z:808.0([M+H广)；ESITOFMSm/z807.5212，C4oH75N20"([M+H+)的计算值为807.5213。化合物A-18。除了用二甲基氨基甲酰氯代替溴乙酰胺外，应用类似于用于化合物A-12的方法。m/z:836.0([M+H]+);ESITOFMSm/z835.5533,C42H79N2014([M+H]+)的计算值为835.5526。化合物A-19。除了用二甲基氨磺酰氯代替溴乙酰胺外，应用类似于用于化合物A-12的方法。m/z:872.0([M+H]+);ESITOFMSm/z871.5218,C41H78N2015S([M+H+)的计算值为871.5196。化合物A-21。除了用2-溴-N-甲基乙酰胺代替溴乙酰胺外，应用类似于用于化合物A-12的方法。m/z:836([M+H]+)，678;ESITOFMSm/z835.5498，C42H78N2014([M+H]+)的计算值为835.5526。13CNMR(CDC13)3177.3、170.3、101.8、94.4、94.2、83.7、77.6、77.4、77.1、75.5、74.2、72.7、72.6、69.9、69.7、69.3、65.6、61.8、52.5、49.2、44.0、43.6、38.1、34.3、32.7、32.6、32.2、30.9、25.5、22.1、22.0、21.5、21.1、21.0、20.2、19.1、17.4、16.6、14.3、12.9、11.2、9.0ppm。可应用下述可替代的操作过程:在装备有机械搅拌器和内部热电偶温度探针的5升三颈圆底烧瓶中，将中间产物9(156.7g，205mmol)、N-甲基溴乙酰胺(37.4g，246mmol，1.2当量)的无水THF(1800mL)的溶液用水浴冷却。在内部温度O'C和氮气下搅动的同时，一批次性加入固体叔丁醇郜(25.3g,226mmol,1.1当量)。在0。C将该混合物搅动1小时。通过TLC(1:2己烷-丙酮，硅胶60F，氨预处理)监测反应的完成。通过加入饱和的NaHC03溶液(300mL)使反应混合物淬灭。将混合物分配于稀的NaHCO3(2，500mL)溶液和EtOAc(1,500mL)之间。用乙酸乙酯(2x1500mL)萃取水层。合并后的有机层经Na2S04干燥。得到微黄色固体的粗产物(178.1g)，然后将其用硅胶柱(2，800g硅胶60F，于己烷中的20-40%丙酮，1%三乙胺)纯化，得到化合物A-21(135g，79%产率)。为了除去痕量的溶剂和三乙胺，将产物反复溶于二氯甲烷并在旋转蒸发器中干燥(4个循环)和在真空烘箱中干燥(16小时，50。C)，得到最终产物(mp106-108。C)。任选地，可如下制备已知的反应物iV-甲基溴乙酰胺:在装备有机械搅拌器和内部热电偶温度探针的10升三颈圆底烧瓶中装入THF(3，200mL)、曱胺(2M的THF溶液，692mL,1.38mol，1.5当量)、NaHC03(155g，1.845mol,2当量)和三乙胺(128.2mL,922mmol，1.0当量)。用干冰丙酮浴冷却此混悬液至内部温度-70。C。搅动下滴加2-溴乙酰溴(79.8mL，922mmol，1.0当量)。加入后，除去干水浴。让混合物升温至室温。用饱和的NaHC03溶液(3200mLM吏生成的黄色混悬液淬灭，然后用乙酸乙酯(2x3,200mL)萃取。将合并后的有机物用饱和的氯化铵(2，000mL)和盐水(2，000mL)洗涤,经Na2S04干燥。在真空下浓缩后，将红色粗产物(82g)溶于CH2C12(100mL)中，经过二氧化硅垫(1,600g)，用50。/。乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物(TLC,30%乙酸乙酯/己烷，用碘显影)的部分，并在真空(注释1)下浓缩，得到低溶点固体的纯产物(77.5g，55%产率)。化合物A-22应用类似于用于化合物A-12的方法，但是用溴乙酸乙酯作为烷化剂。m/z:836.5([M+H广)；ESITOFMS附々836.5343，C33H5QN08([M+H+)的计算值为836.5366。化合物A-26。应用类似于用于化合物A-12的方法，但是用4-(碘代甲基)-2-甲基噻唑作为烷化剂。m/z:876.0(M+H]+),ESITOFMSw々875.5310，C44H79N2013S([M+H+)的计算值为875.5297。化合物A-27应用类似于用于化合物A-12的方法，但是用3-(溴代甲基)-5-甲基异噁唑作为烷化剂。m/z:860.0([M+H+)，ESITOFMS附々859.5494，C44H79N2014([M+H+)的计算值为859.5526。化合物A-28应用类似于用于化合物A-12的方法，但是用4-(溴代曱基)吡啶作为烷化剂。m/z:856.0([M+H+)，ESITOFMS附々855.5613，C45H79N2013([M+H+)的计算值为855.5577。化合物-29。应用类似于用于化合物A-12的方法，但是用2-(碘代曱基)噢唑作为烷化剂。m/z:862.0([M+H+)，ESITOFMS附々861.5181，C43H77N2013S([M+H+)的计算值为861.5141。化合物A-31。应用类似于用于化合物A-12的方法，代之以用2-溴-N-乙基乙酰胺作为烷化剂。m/z:850([M+H]+)。化合物A-33。应用类似于用于化合物A-12的方法，但是用2-溴一N-(4-四氩吡喃基)乙酰胺作为烷化剂。m/z:906([M+H]+);ESITOFMS柳々905.5957，C46H84N2015([M+H+)的计算值为905.5946。化合物A-34。应用类似于用于化合物A-12的方法，用2-溴-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]乙酰胺作为烷化剂。将9-烷基化产物(O,lOlg，0.104mmol)溶于THF(1.0mL)中并冷却至0。C。加入氟化四丁铵(0.020g，0.114mmol，1.1当量)并将溶液在0。C搅动2.5小时，然后加入NaHC03(15mL)。用EtOAc(3x15mL)萃取有机相，合并，用盐水(25mL)洗，干燥(Na2S04)和在减压下浓缩。柱色镨法(二氧化硅，55%丙酮-己烷，lV。三乙胺)得到白色固体化合物A-34(0.063g);m/z:866([M+H+);ESITOFMS附々865.5655,C43H80N2O15([M+H+)的计算值为865.5632。化合物A-45。应用类似于用于化合物A-12的方法，但是用2-溴-N-环丁基乙酰胺作为烷化剂。m/z:876([M+H+)，718;ESITOFMS柳々874.5833，C45H83N2014([M+H]+)的计算值为874.5839。化合物A-46应用类似于用于化合物A-12的方法，但是用2-溴-N-环丙基乙酰胺作为烷化剂。m/z:862([M+H+)，703;ESITOFMSm/z861.5695，C44H81N2014([M+H+)的计算值为861.5682。化合物A-48.应用类似于用于化合物A-12的方法，用2-溴-N-(2-吗啉代)乙基乙酰胺作为烷化剂。m/z:934，6([M+H]+)。<p化合物A-49。应用类似于用于化合物A-12的方法，用1-碘-2-氟乙烷作为烷化剂。m/z:811.0([M+H]+)；ESITOFMSm/z810.5374，C39H74N014([M+H+)的计算值为810.5385。化合物A-50.应用类似于用于化合物A-12的方法，用6-溴代己烷酰胺作为烷化剂。m/z:877.6([M+HI+);ESITOFMSm/z877.5995，C44H8。N015([M+H]+)的计算值为877.5999。化合物A-52。应用类似于用于化合物A-12的方法，用2-溴-N-(三氟乙基)乙酰胺作为烷化剂。m/z:904(M+H]+)，ESITOFMSm/z903.5385,C43H77N2014F3([M+H]+)的计算值为903.5400。化合物A-53。应用类似于用于化合物A-12的方法，用2-溴-N匿异丙基乙酰胺作为烷化剂。m/z:864([M+H]+)，ESITOFMSm/z863.5818，C44H82N2014([M+H+)的计算值为863.5839。<p化合物A-55。应用类似于用于化合物A-12的方法，用3-氯曱基-2-三苯甲基-1，2,4-三唑作为烷化剂。将含有初始烷基化产物(170mg)、盐酸吡啶(7mg)和对甲苯磺酸吡啶钹(10mg)的曱醇(6mL)溶液保持在50'C下搅动过夜。用饱和的NaHC03水溶液(20mL)使反应淬灭，然后用氯仿/甲醇(5/1)(20mL,3x)萃取。将合并后的有机萃取物经石克酸钠干燥。硅胶急骤色谱法(100:10:0.5CH2CCl2:MeOH:NH40H)得到白色固体化合物A-55(35mg),m/z:846.0([M+H+)。化合物A-59。应用类似于用于化合物A-12的方法，用N-节基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:912([M+H]+)，754;ESITOFMSm/z911.5813，C48H82N2014([M+H+)的计算值为911.5839。<p化合物A-62。应用类似于用于化合物A-12的方法，用盐酸2-氯甲基咪唑代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:845.0([M+H]+)。必合參A-63。应用类似于用于化合物A-12的方法，用N-(2-甲氧基)乙基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:879.6([M+H广)。化合物-A69。应用类似于关于化合物A-12所报道的程序，以0.085mmol规模与溴乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙醚起反应，产生9-0-乙酸-2-(三甲基甲硅烷基)醚酯(0.045g，57%)，将其溶于N，N-二甲基曱酰胺(DMF，1.0mL)中，冷却至0。C，然后加入氟化四丁铵(0.015g，0.059mmol，1.2当量)。在0。C将溶液搅动5小时，然后加入乙基-(3-二甲氨基)丙基碳二亚胺(0.014g，0.074mmol，1.5当量)、羟基苯并三哇(0.013g，0.098mmol,2.0当量)和盐酸甲氧基胺(0.008g，0.098mmo1，2.0当量)。将溶液在室温下搅动18小时，然后用EtOAc(15mL)稀释，用NaHC03(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机相干燥(Na2S04)并在减压下浓缩。柱色i瞽法(二氧化珪，30—50%丙酮一己烷，1%三乙胺)得到白色固体化合物A-69(0.009g，22%)。m/z:852([M+H+)，754;ESITOFMS附々851.54M，C42H78N2015([M+H+)的计算值为851.5475。化合物A-70。应用类似于用于化合物A-12的方法，用N-吡嘹基(pyrazyl)溴乙酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:900([M+H+)，742;ESITOFMS附々899.5563，C45H78N40"([M+H]+)的计算值为899.5587。化合物A-73。应用类似于用于化合物A-12的方法，用N-曱基3_溴丙酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:864([M+H+)，706;ESITOFMS附々863.5814，C44H82N2014([M+H]+)的计算值为863.5839。化合物A-74。应用类似于用于化合物A-12的方法，用N-甲基5-溴戊酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:878([M+Hj+)，720;ESITOFMS附々877.5978，C45H84N2014([M+H+)的计算值为877.5995。化合物A-76。应用类似于用于化合物A-12的方法，用N-曱基6-溴己酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:892([M+H+)，734;ESITOFMS附々891.6127，C46H86N2014([M+H+)的计算值为891.6152。化合物A-77。应用类似于用于化合物A-12的方法，用N-嘧咬基(pyramidinyl)溴乙酰胺代替溴乙酰胺作为垸化剂。m/z:922([M+Na+)，900([M+H+)，742;ESITOFMS附々899.5552，C45H78N40"([M+H]+)的计算值为899.5587。化合物A-79向中间产物9(0.085g，0.111mmol，1.0当量)的二曱氧基乙烷(l.OmL)溶液中加入叔丁醇钾(0.17mL1M的THF溶液，0.167mmol,1.5当量)。将溶液在RT下搅动10分钟，然后加入羰基二咪唑(0.022g，0.134mmol，1.2当量)。将溶液在室温下搅动1小时，然后加入甲胺(溶于EtOH的33%的溶液0.024mL，0.134mmol，1.2当量)。将生成溶液在RT下搅动1.5小时，然后倾入NaHC03(25mL)中，用EtOAc(4x20mL)萃取。将合并后的有机物千燥(Na;jS04)并在减压下浓缩。柱色语法(二氧化硅，30%丙酮一己烷，0.5。/。Et3N)得到白色固体化合物A-79(0.010g，11%)。m/z:822([M+H+)，664;ESITOFMSw々821.5339，C41H76N2014([M+H+)的计算值为821.5369。实施例3—化合物A-2化合物A-2.必合參H如上结合化合物A-l所述，应用2-碟乙醇将9S-二氢红霉素A7甲基化。将所生成的9-甲氧基产物的德糖胺部分脱曱基化并烷基化，得到化合物A-2。m/z:780.5([M+H+);ESITOFMS附々780.5104，C39H74NO14([M+H+)的计算值为780.5113。实施例4—中间产物10在本发明化合物的合成中应用中间产物10(N-去甲基-N-环丁基一(9S)-二氢红霉素A)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage47</formula>将于甲醇(40mL)中的iV-去甲基-(9S)-二氢红霉素A8(4.96g，6.87mmol)、环丁酮、(1.03mL,2当量)、氰基硼氩化钠(863mg，2当量)和HOAc(1.57mL，4当量)的混合物在50。C搅动4小时。加入水，随后加三乙醇胺(20mL)。在搅动2小时后，将混合物用EtOAc提取三次，经MgS04干燥。应用Si02柱纯化粗产物(3:l至2:1己烷-丙酮，1%TEA),得到纯中间产物10(3.70g)。m/z:777.0([M+H+)。实施例5—由中间产物IO合成化合物化合物A-4。用中间产物10为原料，应用类似于用于化合物A-3制备的方法。m/z:820.6([M+H+)。化合物A-10。用中间产物10作为原料和溴乙酸乙酯作为烷化剂，应用类似于用于化合物A-3的方法。m/z:863.0([M+Hl+);ESITOFMS附々862.5523，C44H80NO15([M+H]+)的计算值为862.5515。化合物A-13。用中间产物10为原料，应用类似于用于化合物A-12的方法。m/z:834.0([M+H]+);ESITOFMS附々833.5348，C42H77N2014([M+H+)的计算值为833.5369。化合物A-23。用中间产物IO为原料，应用类似于用于化合物A-22的方法。m/z:849.0([M+H+);ESITOFMS附々848.5366,C43H78N015([M+H+)的计算值为848.5367。化合物A-24。向中间产物10(100mg，0.127mmol)的乙酸乙酯(IOmL)溶液中，加入醋酸酐(61nL，0.65mmol，5当量)和1<:2(:03。将混合物在RT搅动过夜。将反应用EtOAc(100mL)稀释，然后用饱和NaHC03的水溶液(3x50mL)洗涤，经Na2S04千燥，滤过，并蒸发至干燥。在硅胶柱色镨法(于己烷中的5%至35%丙酮，1%三乙胺)后，获得产物(95mg)。然后将该产物溶于曱醇(3mL)中并在50'C加热过夜。除去溶剂，在硅胶柱色谱法(于己烷中的5%至35%丙酮，1%三乙胺)后，获得化合物A-24(80mg)。m/z:819,0([M+H]+)。化合物A-25。除了用丙酸酐代替醋酸酐之外，应用类似于用于化合物A-24的方案。m/z:833.0([M+H+)。化合物A-47。除用中间产物10代替中间产物9外，应用类似于用于化合物A-l的方法。m/z:791.0([M+H]+)；ESITOFMS附/z790.5311，C41H76N013([M+H]+)的计算值为790.5301。化合物A-51。用中间产物10作为原料和2-溴-N-甲基乙酰胺作为烷化剂，应用类似于用于化合物A-12的方法。m/z:848.0([M+H+);ESITOFMS附々847.5529,C43H79N2014(M+H]+)的计算值为847.5526。实施例6—中间产物11在本发明化合物的合成中应用中间产物ll(N-去甲基-N-(2-羟丙基)-(9S)-二氢红霉素A)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(8)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(11)将于曱醇(IOmL)中的7V-去曱基-(9S)-二氢红霉素A8(参见实施例l，357mg，0.494mmol)和(S)-环氧丙烷(0.35mL，10当量)的溶液在RT搅动24小时。通过TLC确定反应的完成。蒸发溶剂后，用硅胶柱(于己烷中的5%至45%丙酮，1。/。三乙胺)纯化粗产物，得到纯中间产物11(271mg，70%)。m/z:781.0([M+H+)；ESITOFMSm/z780.5099，C39H74N014([M+H广)的计算值为780.5104。实施例7—由中间产物11合成化合物化合物A-6。用中间产物11作为原料和2-溴乙基甲基醚作为烷化剂，应用类似于用于化合物A-3的方法。m/z:839.0([M+Hj+);ESITOFMS附々838.5489，C42H8。N015([M+H]+)的计算值为838.5522。化合物A-9。用中间产物9作为原料和溴乙酸乙酯作为烷化剂，应用类似于用于化合物A-3的方法。m/z:867.0([M+H]+);ESITOFMS附々866.5433,C43H80NO16([M+H]+)的计算值为866.5472。化合物A-14。用中间产物11为原料，应用类似于用于化合物A-12的方法。m/z:838.0([M+H]+);ESITOFMS附々875.4834，C41H76N2015K([M+K]+)的计算值为875.4877。化合物A-16。用中间产物11作为原料和2-氯-N，N-二曱基乙酰胺作为烷化剂，应用类似于用于化合物A-12的方法。m/z:866.0([M+H]+);ESITOFMS附々865.5630，C43H81N2015([M+H]+)的计算值为865.5632。化合物A-20。用中间产物11作为原料和二曱基氨磺酰氯代替溴乙酰胺作为烷化剂，应用类似于用于化合物A-12的方法。m/z:888.0([M+H]+);ESITOFMS附々887.5151，C41H79N2016S([M+H]+)的计算值为887.5145。实施例8—化合物A-ll化合物A-ll。向化合物A-9(80mg，0.0923mmol)的MeOH(3.0mL)溶液中加入NaOH(1,0MH20溶液，0.1mL)。将反应混合物在RT搅动过夜，然后在5(TC搅动4小时。LC/MS表明原料全部耗尽并且预期的产物为唯一可检测到的产物。在减压下除去溶剂，将生成的固体冻干，得到钠盐化合物A-11(79mg.0.092mmol,99%)。m/z:839.0([M+H]+);ESITOFMS附々838.5176，C41H76N016([M+H]+)的计算值为838.5159。实施例9一中间产物12在本发明多个化合物的合成中应用中间产物12(9-二氢-9-0-(2-氨乙基)-N-去曱基-N-异丙基红霉素A)。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向中间产物9(55mg,0.072mmol)的THF(2.4mL)溶液中，加入氩溴酸溴乙胺(43mg,0.209mmol，2.9当量)，随后加入氢氧化钾(38mg，0.684mmol,9.5当量)。将溶液在室温下搅动20小时，然后用EtOAc(15mL)稀释，用NaHC03(15mL)洗涤。水相用EtOAc(3x15mL)萃取，将合并后的有机相干燥(MgS04),然后在减压下浓缩。柱色谱法(二氧化硅，35%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固体的中间产物12(23mg，40%);m/z:808([M+H+)，649。实施例10—由中间产物12合成化合物化合物A-30。在RT向中间产物12(50mg，0.062mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中，加入吡咬(0.010mL,0.124mmol，2，0当量)，随后加入醋酸酐(0.007mL,0.074mmol，1.2当量)。在RT将溶液搅动2.5小时，然后加入NaHC03水溶液(15mL)。在用CH2C12(3x15mL)萃取后，将有机相合并，用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2S04)并在减压下浓缩。柱色谱法(二氧化硅，50%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到预期的7V-乙酰基和2，，7V-二乙酰基化合物的混合物，将其溶于甲醇(2mL)中，并在50'C搅动3小时。冷却后，浓缩溶剂，得到白色固体化合物A-30(0.030g，57%);m/z:850([M+HI十)，ESITOFMS附/z849.5682，C43H81N2014([M+H+)的计算值为849.5682。必合物A-32。在RT向中间产物12(75mg，0.093mmol)的CH2C12(1.0mL)溶液中加入吡啶(0.015mL，0.186mmol，2.0当量)，随后加入曱磺酰氯(0.009mL，0.112mmol，1.2当量)。在RT将溶液搅动2小时，然后加入NaHCO3水溶液(20mL)。用CH2C12(3x20mL)萃取后，将有机相合并，干燥(MgS04)并在减压下浓缩。柱色谱法(二氧化硅，30%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固体化合物A-32(0.045mg，55%);m/z:886([M+H+)，728;ESITOFMS附々885.5321，C42H81N2015S([M+H+)的计算值为885.5352。必合物A54。在RT向中间产物12(0.080g，0.099mmol,1.0当量)的CH2C12(1.0mL)溶液中加入异氰酸乙酯(0.014g，0.016mL，0.198mmol，2.0当量)。将溶液在室温下搅动16小时，然后进一步加入异氰酸乙酯(0.022g，0.025mL，0.316mmol，3.2当量)并在RT搅动4小时。将溶液倾入NaHC03水溶液(15mL)中。在用CH2C12(3x15mL)萃取后，将合并后的有机相干燥(MgS04)并在减压下浓缩。柱色语法(二氧化硅，30~50%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固体化合物A-54(0.019g);m/z:879([M+H+);ESITOFMS附々878.5954，C44H83N3014([M+H+)的计算值为878.5948。化合物A－57。向中间产物12(0.075g，0.094mmol，1.0当量)的CH2C12(1.0mL)溶液中加入异硫氰酸丙酯(0.014g,0.015mL，0.141mmo1，1.5当量)并在RT将溶液搅动18小时。将溶液倾入NaHC03(15mL)中，用CH2C12(3x15mL)萃取有机相。将合并后的有机相干燥(MgS04)并在减压下浓缩。柱色镨法(二氧化硅，50%丙酮-己烷，0—1%三乙胺)得到白色固体化合物A-57(0.032g，38%)。m/z:909([M+H+)，751;ESITOFMS附々908.5905，C45H85N3013S([M+H+)的计算值为908.5889。化合物A－58。在0。C向于THF(1.0eq)中的乙基-(3-二甲基)丙基碳二亚胺(0.023g,0.121mmol，1.3当量)和羟基苯并三唑(0.025g，0.186mmol，2.0当量)的溶液中加入5-苯并咪唑羧酸(0.018g，0.112mmol，1.2当量)。在0。C将溶液搅动15分钟，然后加入中间产物12(0.075g，0.093mmol，1.0当量)。在0。C保持1小时后，让溶液升温至RT并搅动1小时。加入DMF(0.5mL)，并将生成的混合物在RT搅动3小时。在用EtOAc(40mL)稀释后，将溶液用NaHC03(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2S04)并在减压下浓缩。柱色镨法(二氧化硅，70—卯。/。丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固体化合物A-58(0.042g，48%)。m/z:952([M+H+)，794;ESITOFMS附々951.5898，C49H82N4014([M+H+)的计算值为951.5900。化合物A-64向中间产物12(0.080g，0.099mmol，1.0当量)的CH2C12(1.0mL)溶液中，加入吡咬(0.016g,0.016mL，0.198mmol，2.0当量)，随后加入氯曱酸乙酯(0.013g，0.011mL，0.119mmol，1.2当量)。在RT将溶液搅动3小时，然后进一步加入氯曱酸乙酯(0.013g，0.011mL，0.119mmol，1.2当量)并搅动1小时。将溶液倾入NaHC03(15mL)中，用CH2C12(3x15mL)萃取有机相。将合并后的有机相干燥(Na;jS04)并在减压下浓缩。柱色语法(二氧化硅，50。/。丙酮-己烷，1YoEt3N)得到白色固体化合物A画64(0.030g，34%);m/z:880([M+H+);ESITOFMS附々879.5796，C44H82N2015([M+H]+)的计算值为879.5788。化合物A-65。应用类似于用于化合物A-64的方法，用氯甲酸甲酯代替氯曱酸乙酯。m/z:866([M+H+);ESITOFMS附々865.5630，C43H8QN2015([M+H]+)的计算值为856.5632。化合物A-67。应用类似于用于化合物A-57的方法，用异硫氰酸乙酯代替异硫氰酸丙酯。m/z:895([M+H+);ESITOFMS附々894.5724,C44H83N3013S([M+H+)的计算值为894.5719。化合物A-78。在0。C向中间产物12(0.150g,0.186mmol，1.0当量)的DMF(2.0mL)溶液中加入二曱氨基丙基乙基碳二亚胺(0.079g，0.409mmol,2.2当量)和羟基苯并三哇(0.050g，0.372mmol,2.0当量)，随后加入曱酸(0.017g，0.014mL，0.372mmol，2.0当量)。将溶液在0。C搅动30分钟并在室温搅动3小时，然后在EtOAc(25mL)和NaHC03(25mL)之间分配。用EtOAc(25mL)萃取水相，并将合并后的有机物用水(35mL)、NaHC03(35mL)和盐水(40mL)洗涤，然后干燥(Na2S04)并在减压下浓缩。柱色镨法(二氧化硅，40%丙酮-己烷，1%三乙胺)得到白色固体化合物A-78(0.072g，46%)。m/z:836([M+H+),678;ESITOFMS附々835.5501，C42H78N2014([M+H+)的计算值为835.5526。实施例11—中间产物15在本发明多个化合物的合成中应用中间产物15.<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向9(S)-红霉胺13(15.8g，21.5mmol;参见，例如Massey爭，Af^/.C7^附.，1974，17(1),105-107)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入二异丙基乙胺(14.8mL，85.0mmo1)，随后在-10。C1小时内加入溶于CH2C12(35mL)中的甲磺酸酐(6.45g，37.0mmol)，在此温度再继续搅动1.5小时。通过加入饱和的NaHC03(100mL)和Na2C03(10%的1120溶液，20mL)将反应混合物淬灭。将生成的混合物在RT搅动10分钟。将有机层分离，用EtOAc(2x20mL)萃取水层。将合并后的有机层经MgS(VK2C03干燥，通过K2C03的薄垫滤过，并在减压下浓缩。剩余物通过柱色i普法(于己烷中的5%至70%丙酮，1%三乙胺)纯化，得到9.9g(12.2mmol，56%)的白色固体纯化合物14。ESITOFMS附々813.4770，C38H73N2014S([M+H+)的计算值为813.4740。在50。C向搅动的于MeOH/H20(4:l，2mL)中的化合物14(86.8mg，0.107mmol)和乙酸钠(43.9mg，0.535mmol，5.0当量)的溶液中加入碘(29.8mg，0.117mmol，1.1当量)。然后1小时内滴加O.lNNaOH溶液(1.17mL，0.117mmol，1.1当量)。在相同温度下继续搅动2小时。加入NaOH(0.1mL，O.IN)和12(3mg)，并将反应混合物搅动1小时。将反应混合物浓缩至大约200nL，然后用CH2C12(10mL)和饱和的NaHC03(5mL)稀释。用CH2C12(3x5mL)萃取水层。将合并后的有机相用稀释的Na2S203(5mL)、H20(5mL)洗涤，经MgS04干燥。将溶液过滤，并在减压下除去溶剂。通过柱色镨法(于CH2Cl2中的0%至5yoMeOH，y/o三乙胺)纯化，得到白色固体的中间产物15(70mg,84%)。实施例12—由中间产物15合成化合物必合參J-J5。向于CH3CN(400]LiL)中的中间产物15(35mg，0.044mmol)的溶液中加入二异丙基乙胺(76.3fiL，0.44mmol，10.0当量)和2-碘丙烷(65.7^L,0.66mmol,15.0当量)。在减压下除去溶剂，剩余物用柱色i普法(于己烷中的5%至70%丙酮，1%三乙胺)纯化，得到化合物A-35(24mg，65%)。m/z:842.0([M+H]ESITOFMSm/z841.5093，C4。H77N2O14S([M+H+)的计算值为841.5090。化合物A-36应用类似于用于化合物A-35的方法，但用2-碘乙醇为烷化剂。m/z:844.0([M+H]+);ESITOFMS附々843.4894，C40H75N2O15S([M+H+)的计算值为843.3883。化合物A-37。向于CH3OH(1.2mL)中的中间产物15(120mg,0.15mmol)的溶液中加入2，2-二甲基环氧乙烷(133jiL，1.5mmol，10当量)。将反应混合物在50°C搅动过夜，然后在减压下浓缩。剩余物用柱色语法(于己烷中的5%至50%丙酮，1%三乙胺)纯化，得到白色固体化合物A-37(73mg，54%)。m/z:872.0([M+H+);ESITOFMS附々871.5171，C41H79N2015S([M+H+)的计算值为871.5196。化合物A-38应用类似于用于化合物A-35的方法，但用1-碘-2-甲基丙烷为烷化剂。m/z:856.0([M+H+);ESITOFMSw々855.5186，C41H79N2014S([M+H+)的计算值为855.5247。化合物A-39向溶于MeOH(2.0mL)中的中间产物13(240mg，0.30mmol.)、NaCNBH3(43.4mg，0.69mmol，2.3当量)和乙酸(69^L，1.2mmol，4.0当量)的溶液中，加入环丁酮(45pL，0.6mmol,2.0当量)。将反应混合物在RT搅动过夜，用EtOAc(30mL)、Na2C03(10%,5mL)和饱和的NaHC03(10mL)、盐水(IOmL)稀释。用EtOAc(2xiomL)萃取水层。将合并后的有机相经Na2S04干燥，过滤和浓缩。剩余物通过柱色语法(于己烷中的5%至50%丙酮，1%三乙胺)纯化，得到白色固体化合物A-39(106mg,42%)。m/z:854.0([M+H+);ESITOFMS附々853.5090，C41H77N20"S([M+H+)的计算值为853.5090。实施例13—中间产物19的合成应用类似于用于制备中间产物9的那些的方法，由4"-脱氧红霉素A(16)合成了中间产物19，它为中间产物9的4"-脱氧对应物m/z:779([M+H+),621;ESITOFMSm/z778.5345，C40H76NO13([M+H+)的计算值为778.5311。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage55</formula>实施例14—由中间产物19合成化合物化合物A-60。应用类似于用于化合物A-12的方法，但用中间产物19作为原料和用N，N-二甲基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:833.6([M+H+)。化合物A-61。应用类似于用于化合物A-12的方法，但用中间产物19作为原料和用N-甲基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:819.6([M+H]+)。化合物A-68。应用类似于用于化合物A-12的方法，但用中间产物19作为原料。m/z:806.0([M+H+)，ESITOFMS附々805.5410，C41H77N2013([M+H+)的计算值为805.5420。实施例15—中间产物23的合成应用类似于用于制备中间产物9的那些的方法，由红霉素B(20)合成了中间产物23,它为中间产物9的红霉素B对应物m/z:748.5([M+H+)。ESITOFMSm/z748.5225，C39H74N012([M+H+)的计算值为748.5206。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage56</formula>实施例16—由中间产物23合成化合物化合物A-71。在惰性气氛下向中间产物23(490mg，0.66mmol)的无水二甲氧基乙烷(6mL)的溶液中，加入叔丁醇钾溶液(lM的THF溶液，0.98mL，0.98mmo1)，并在室温搅动10分钟。加入7V-甲基溴乙酰胺(120mg，0.79mmo1)，并将反应混合物搅动30分钟。TLC分析显示原料完全消耗，通过加入NaHC03饱和溶液将过量的试剂淬灭，并用EtOAc萃取此混合物。将合并后的有机层经Mg2S04干燥并在减压下浓缩。应用含2。/。Et3N的己烷和丙酮的急骤色镨法，得到期望的产物。ESITOFMSw々819.5572,C42H79N2013([M+HI+)的计算值为819.5577。13CNMR(CDC13).177.6、170.7、102.2、94.8、93.4、84.8、77.7、77.4、75.7、74.6、72.8(2)、70.7、70.0、69.4、65.6、62.2、52.6、49.3、43.7、43.1、38.8、34.7、32.8(2)、31.0、25.5、24.4、21.5、21.2、21.1、20.4、19.9、17.6、12.7、11.7、9.8、9.7、9.2。化合物A-72。应用类似于用于化合物A-12的方法，但用中间产物23作为原料和用N，N-二曱基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。ESITOFMS附々833.5699，C43H81N2013([M+H+)的计算值为833.5733。化合物A-75。应用类似于用于化合物A-12的方法，但用中间产物23作为原料和用N,N-二甲基氨基曱酰氯代替溴乙酰胺作为烷化剂。ESITOFMS附々819.5548，C42H79N2013([M+H]+)的计算值为819.5577。实施例17—Rf为甲基的化合物应用类似于制备中间产物9的那些的方法，由化合物24(6-0-甲基红霉素A，也称为克拉霉素)制得中间产物27，它为中间产物9的6國0画甲基类似物m/z:779([M+H+)，621;ESITOFMSw々778.5345，C4()H76N013([M+H]+)的计算值为778.5311。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage57</formula>化合物A-66。应用类似于用于化合物A-12的方法，但用中间产物27作为原料和用N-甲基溴乙酰胺代替溴乙酰胺作为烷化剂。m/z:850.0([M+H]+)，+);ESITOFMS附々849.5710，C43H81N2014([M十H]+)的计算值为849.5682。实施例18—其它化合物的合成化合物A-40。应用类似于用于制备中间产物15的方法，制备乙磺酰胺，然后如上关于化合物A-38所述用异丙基碘将乙磺酰胺脱甲基化和再烷基化，得到化合物A画40。m/z:856.0([M+H]+)。化合物A-41。应用类似于用于中间产物15的方法，制备环丙烷磺酰胺，然后如上所述用异丙基碘将环丙烷磺酰胺脱甲基化和再烷基化，得到化合物A-41。m/z:868.0([M+H+)。化合物A-42.应用用于化合物A-41的相同方法，但在还原胺化的条件下如上所述用环丁酮与脱甲基中间产物起反应，得到化合物A画42。m/z:880.0([M+H]+)。化合物A-43。应用类似于用于化合物A-39的方法，制备三氟甲磺酰胺，然后如上所述用异丙基碘将三氟甲磺酰胺脱甲基化和再烷基化，得到化合物A-43。m/z:896.0([M+H+)。化合物A-44。应用类似于用于化合物A-40的方法，但是用二曱基氨磺酰氯。m/z:872.0([M+H]+);ESITOFMS附々871.5218，C41H79N2015S([M+H+)的计算值为871.5196。化合物A-56合#向于CH3OH(1mL)中的化合物A-22(62mg，0.074mmol,1.0当量)的溶液中加入NaOH(1.0N，0.078mL，1.05当量)。在RT将反应混合物搅动2天，然后浓缩，并将剩余物与tBuOH/H20(93:7)—起冻干，得到钠盐化合物A-56(60mg，0.071mmol,96%)。m/z:823.0([M+H+);ESITOFMS附々822.5214，C41H75N015([M+H+)的计算值为822.5223。本领域技术人员会理解，可作必要的修正，应用前述合成技术，使用可替代选择的已知的和/或商业上可得的前体材料，制备本发明的其它化合物，包括其中rC、Rd、re和rf分别不是OH、Me、OH和H的那些化合物。可由克拉霉素(6-0-甲基红霉素A，Biaxin;Watanabe爭，US4，331，803(1982))制备其中RF为Me的化合物。可应用诸如前体红霉素B、C或D制备其中RC和RD分别不是OH和Me的化合物。可从红霉素除去4"-OH基团制备其中RE为H的化合物，例如Lartey爭，US5，578，579(1996)中所教导的。实施例19一基于组织的胃动素激动剂效能的测定法应用基于组织的测定法，应用基于兔十二指肠组织的收缩力测定法，评价本发明化合物的胃动素激动剂效能，这通常根据Depoortere等的方法，/.G^,fwVi^Wwfl/Afo////(v，1，150-159(1989)进行，其7>开内容在此引入作为参考。简要地，这种方法测量化合物诱导兔十二指肠组织对胃动素收缩性反应的(具携有胃动素受体的组织)收缩的能力。为用于测定，如下进行兔十二指肠条的试验和资格检查。将兔十二指肠幽门远端的20-30cm节段纵向切开。除去粘膜，从该节段切出2x2x15mm纵向平滑肌条。将这些肌条浴泡在37。C充氧的具有1.5g张力的克雷布斯(Krebs)液中，并增加张力地(auxotonically)测量收缩力。显示出有力的、规则相活动(振幅0.3g，FFT峰在0.3-0.4Hz，比其它峰强>3倍)的并且对1uM卡巴胆碱("CCH，，)有迅速的可重现响应的(峰浓度在<30秒内，>3x相振幅)肌条，具有用于测定的资格；弃去不符合上述的标准的肌条。然后通过两次更换器官浴緩冲液洗掉卡巴胆碱。卡巴胆碱收缩后将肌条再清洗20士5分钟。这次最后清洗之后，在10士5分钟内开始剂量响应研究。将各个测试的化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，得到10mM终浓度。在水中制备一系列的七个10X连续稀释液，使得第七个连续稀释液的浓度为1.0xl(T6mM。应用化合物的第一至第五个连续稀释液，从200nL最稀释溶液开始。在每次应用后，等候2士0.5分钟直至响应稳定，然后应用下一个剂量(相邻的更高浓度的连续稀释液)。剂量以10倍增量地增加直至观察到小的响应。随后剂量以2倍至5倍增量增加，直至获得最大响应。在最后药物加入后的2±0.5分钟，给肌条用lμM卡巴胆碱。如下计算EC50(产生半数最大效应的浓度)。从每次读数的化合物诱导的张力减去基础张力。相对于在实验结束时由1μM卡巴胆碱获得的响应将数据点标准化。将化合物的浓度对响应绘图并拟合为下列方程式R=(RmaxC)/(EC50+C)其中R为收缩响应，Rmax为最大收缩响应，C为化合物的浓度。R和Rmax均表示为lμM卡巴胆碱收缩的分数，范围为0至1。结果报道于下表B中。任选地可如下评价和验证EC90(产生90%最大效应的浓度):EC90最初近似为10倍的EC5。。然后通过剂量响应曲线验证这种近似值的准确度。合格的十二指肠肌条以0.25EC卯给药。在获得最大响应(2士0.5分钟)后，将剂量增加4倍。在2士0.5分钟后，给肌条用1卡巴胆碱。这两种剂量之间的差异应当在10-20%的范围内。第二组合格的十二指肠肌条以EC90给药。在获得最大响应(2士0.5分钟)后，将剂量增加2倍。在2±0.5分钟后，给肌条用1μM卡巴胆碱。这两种剂量之间的差异应当小于10%。因此，本发明化合物可用于诱导具有胃动素受体的组织收缩，该组织对胃动素有收缩性反应。诱导这种收缩在刺激GI动力中可具有有益效果。该组织可以是哺乳动物组织，诸如兔或人组织，尤其为GI组织。实施例20—抗菌活性的评价在96孔微量滴定板上应用系列稀释液，通过测量本发明化合物抗肺炎链球菌(Streptococuspneumoniae)ATCC6301(红霉素A敏感菌林)的最低抑制浓度(MIC),来评价它们的抗菌活性。理想的是，这些化合物具有低的抗菌活性。将结果报道于下表B中。下表B汇总了本发明化合物的数据。也给出了红霉素A、ABT-229、GM-611和KC-11458的比较数据。最后三个化合物分别为AbbottLaboratories、Chugai和Solvay开发的促动内酯类。ABT-229<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage61</formula>GM-611<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage61</formula>KC-11458<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage61</formula>表B<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage64<table>表B(续上)<table>complextableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>实施例21—评价快速脱敏的长期给药模型本实施例描述可如何评价本发明化合物的快速脱敏(在开始施用后响应的减少；对化合物激动剂效应的脱敏作用的效应减少)的情况。如上所述对兔十二指肠肌条进行资格检查，并用测试化合物以其EC卯浓度给药。记录收缩。当达到峰收缩力时，加入卡巴胆碱(lpM)，记录任何进一步的收缩。将所导致的收缩表示为1pM卡巴胆碱收缩的分数。通过两次更换浴液洗掉测试化合物和卡巴胆碱。在初始给药后的30、60和90分钟重复上述操作。将快速脱敏量化为被测试化合物第四次剂量后所保留的初始收缩的百分数。显示低快速脱敏的化合物将具有高的价值。快速脱敏=100%x(第四次剂量后的收缩)/(初始剂量后的收缩)实施例22—hERG通道抑制红霉素和相关化合物的原心律失常效应归因于它们对hERG(人快速延迟性整流性ether-a-go-go)相关基因)钾通道的抑制。应用Stanat等,Mol.CellularBiochem.,2003,254,l-7，"CharacterizationoftheInhibitoryEffectsofErythromycinandClarithromycinontheHERGPotassiumChannel"中所报道的技术，可评价本发明化合物的hERG通道抑制效应。可将抑制表示为被测试化合物在30nM浓度时的％抑制。理想的是，化合物具有低的％抑制。本发明先前的详述包括主要或唯一关注本发明特定部分或方面的段落。应当理解这是为了清楚和简明，特定的特征可能不只是在公开它的段落相关，并且本文的公开内容包括在不同段落中存在信息的所有适当的组合。相似地，虽然本文的多种描述涉及本发明具体实施方案，但应当理解当在特定实施方案中的背景下公开了具体特征时，一般地说这种特征也可适当程度地用于另一实施方案的上下文中，与另一特征组合使用，或用于本发明中。此外，虽然以一些优选的实施方案的方式对本发明进行了特别的描述，但本发明不限于这些优选的实施方案。更正确地，本发明的范围由附随的权利要求所确定。权利要求1.具有式(I)所表示的结构的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其中(A)RA为(i)OR1；(ii)O(CH2)mC(＝O)R2；(iii)OC(＝O)R4；(iv)OS(O2)N(R3R3A)；(v)O(CH2)nNHR5；(vi)N(H)S(O2)R6；(vii)OCH2CH2OCH2CH2C(＝O)R2；或者(viii)OCH2CH2OCH2CH2NHR5；(B)RB选自由C2-C4烷基、C3-C4链烯基或C3-C4炔基、3-或4-元脂环基和3-或4-元杂脂环基组成的组，该组的每个成员任选被一个或多个选自由OH、CN和卤素组成的组的取代基取代；(C)RC为H或OH；(D)RD为H或Me；(E)RE为H或OH；并且(F)RF为H或Me；其中R1为C1-C4烷基，该C1-C4烷基任选被OH、CN、O(C1-C3烷基)、卤素、芳基、脂环基、杂芳基或杂脂环基取代，所述的芳基、脂环基、杂芳基和杂脂环基部分任选被C1-C4烷基取代；R2为OR3、N(R3R3A)、C1-C4烷基、(CH2)nOH或C2-C4卤代烷基；R3为H、C1-C4烷基或(CH2)nOH；R3A为H、C1-C4烷基、(CH2)nOH、(CH2)nO(C1-C2烷基)、C2-C4卤代烷基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、O(C1-C4烷基)、杂芳基或其中X为N或CH；Y为O、S、NH、N(C1-C3烷基)、CH2或键；各个p为(i)当X为CH2时，独立地为1或2；(ii)当X为N并且Y不是CH2或键时，为2；和(iii)当X为N并且Y为CH2或键时，独立地为1或2；并且q为(i)当X为CH时，为0、1、2或3，和(ii)当X为N时，为2或3；R4为N(R3R3A)或C1-C4烷基；R5为S(O2)(C1-C4烷基)、C(＝O)(C1-C4烷基)、C(＝O)芳基、C(＝O)(杂芳基)、C(＝O)H或C(＝W)NH(C1-C4烷基)，其中W为O或S；R6为C1-C4烷基、环丁基、环丙基、CF3或N(R3R3A)；m为1、2、3、4、5或6；并且n在其每次出现时独立地为2、3或4。2.根据权利要求l的化合物，其具有式(Ia)所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.根据权利要求1的化合物，其中RA选自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>4.根据权利要求1的化合物，其中RA选自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.根据权利要求l的化合物，其中RA选自<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>6.根据权利要求5的化合物，其中RB为<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或,<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>RC为H或OH，RD为Me，RE为H或OH，并且RF为H或Me,7.根据权利要求2的化合物，其具有式Ib、Ic、Ic，、Ic"、Ic"，，Id、Id，、Ie、If、Ig、Ih或Ii所表示的结构<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>8.根据权利要求1的化合物，其中RB选自乙基、基、2-丁基、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>正丙基、正丁9.根据权利要求1的化合物，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中RB选自10.根据权利要求1的化合物其具有式A-12、A-13、A-15、A-21、A-71、A-74、A-77或A-78所表示的结构:11.治疗胃动力降低的疾病的方法，它包括给予需要该治疗的受治疗者治疗上有效量的根据权利要求1的化合物。12.根据权利要求ll的方法，其中所述疾病选自胃轻瘫、胃食管返流疾病、厌食、胆嚢淤积、术后麻痹性肠梗阻、硬皮病、肠假梗阻、胃炎、呕吐和慢性便秘(结肠无力)。13.药物组合物，它包含根据权利要求1的化合物和赋形剂。14.诱导对胃动素有收缩性反应的组织收缩的方法，该方法包括使该组织与有效诱导该收缩的量的根据权利要求1的化合物接触。15.根据权利要求14的方法，其中所述组织为人组织。16.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗胃动力降低的疾病的药物中的用途。全文摘要具有根据式(I)结构的化合物，其中，R^A、R^B、R^C、R^D、R^E和R^F为本文中所定义，可用作促运动药。文档编号A61K31/70GK101203227SQ200680018166公开日2008年6月18日申请日期2006年5月8日优先权日2005年5月24日发明者C·卡雷拉斯,D·C·迈尔斯,H·付,H·郑,M·A·柏林盖姆,S·J·肖,Y·刘,Y·李,Y·陈申请人:辉瑞大药厂