用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种具有式Ⅰ结构的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物，其中，n独立选自0，1；R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、咪唑基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基；R2、R3独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、脒基、胍基、胍脒基、咪唑基、2-噻吩、3-噻吩、呋喃、酰基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳并杂环基、芳硫基、芳硫基烷基。该化合物通过阻断M2离子通道进而抑制病毒的复制，从而抑制细胞病变的发生和细胞死亡。
【专利说明】用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种用于抗变异流感病毒的新型环烷胺类化合物。
【背景技术】
[0002]流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。历史上曾发生过多次世界范围的流感大流行，其中以1918年的西班牙流感流行最为严重，有2000多万人被流感夺去了生命。2009年，由墨西哥爆发的“猪流感”目前正严重威胁全球人类的生命，给人类生命及社会经济带来极大的损失。
[0003]目前预防和治疗流感的主要手段是M2离子通道蛋白抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和流感疫苗(John Beigel, Mike Bray.Antiviral Research.2008, 78, 91 102),研究中的抗流感病毒手段有反义寡核苷酸、核酶和脱氧核酶抑制流感病毒复制或RNA表达等(Christopher F.Basler.1nfectious Disorders-Drug Targets.2007，7，282-293)。目前临床上只有两类抗流感病毒药物可供选择(Erik De Clercq.Nat Rev DrugDiscov.2006, 5(12):1015-25):M2离子通道蛋白抑制剂，包括金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(rimantadine);和神经氨酸苷酶抑制剂,包括奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。
[0004]M2抑制剂类药物以流感病毒基质蛋白M2为作用靶点，通过阻断质子通道来抑制流感病毒的复制(Lawrence H.Pinto, and Robert A.Lamb.J BiolChem.2006，281(14):8997-9000)，抑制病毒的脱壳和核酸释放，从而起到抑制病毒复制和繁殖的作用，进而达到抗流感病毒的目的。目前市面上仅有的两个药物都是金刚烷胺衍生物，其中，金刚烷胺在1966年被FDA批准在美国上市(束梅英，等.中国医药情报，2000, 6，6:39-40)，用于治疗A型流感病毒性感染。金刚乙胺由Roche公司研发，1987年被批准上市，金刚乙胺口服制剂的药效比金刚烷胺强4~6倍。这两个药物的主要优点是价格低廉、口服生物利用度高，可以明显减轻A型流感的症状，且金刚乙胺在儿童中的耐受性较好。 [0005]但是，该类药物存在以下明显缺点(Schnell JR, Chou JJ.Nature.2008，451 (7178):591-5): (1)对B型流感病毒无效；(2)存在明显副作用，引起明显的胃肠道不良反应；产生中枢神经毒副作用，主要表现为失眠、注意力分散和神经质；(3)治疗过程中易产生耐药株。尽管从这两个单一骨架的药物上市至今已过去了几十年，但并没有任何新型结构的药物出现，研究中的药物绝大部分抑制剂仍以金刚烷作为骨架，因此急需寻找新型结构的抑制剂。本发明首次鉴定出一个新型的抑制剂，研发出新型的抗变异流感病毒的苗头化合物，为解决部分上述的缺点提供了可能。
【发明内容】
[0006]基于此，本发明的目的是提供一种用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物。
[0007]具体的技术方案如下:
[0008]具有式I结构的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物:
[0009]
【权利要求】
1.具有式I结构的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物:
2.根据权利要求1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物，其特征在于，该化合物具有如下通式结构:
3.根据权利要求1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物，其特征在于，该化合物具有如下通式结构:
4.根据权利要求1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物，其特征在于，该化合物具有如下通式结构:
5.根据权利要求1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物，其特征在于，该化合物具有如下通式结构:
6.根据权利要求5所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物，其特征在于，所述Rp R2独立选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、或叔丁基。
7.根据权利要求1所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物，其特征在于，所述环烷胺类化合物为:(11?，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-((5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(1民21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-((5-环丙基-1!1-4-咪唑基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N-((3-甲基-1H-4-吡唑基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S) -2, 6，6-三甲基-N-((2乙基-5-甲基一1H-4-咪唑基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N-((3-噻吩基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N-((2-噻吩基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N_((5_ 甲基-2-噻吩基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-((3-甲基-2-噻吩基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-((2-呋喃基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2, 6，6-三甲基-N_((3_ 呋喃基)甲基)二环[3.1.1]庚^-3-K、(lR，2R，3R，5S)-N-(2- (5-乙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(5-(叔丁基)噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-(2-(5-(甲硫基)噻吩基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(1R，2R，3R，5S)-N_( (2-苯并噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(卟，2!?，31?，55)4-(5-[2，2’-连噻吩]基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-(2-(5-苯基噻吩基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)4-(2-(4，5-二甲基噻吩)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(1民21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-(2-(4-甲基噻吩基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、`(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(4-乙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烧-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S) -2, 6, 6- 二甲基-N- (2- (4-乙烯基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(4-环丙级噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(4-异丙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(5-[3，3’-联噻吩]-基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)-2，6，6-三甲基4-(2-(4-苯基噻吩基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(5-溴-4-甲基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2，6，6-三甲基-N-(2-噻吩[3，2-并]噻吩基甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(4-乙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(11?，21?，31?，55)4-(2-(3-环丙基噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(5-溴噻吩基)甲基)_2，6，6_ 三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(4-(( 二甲氨基)甲基)噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(3氟噻吩基)甲基)-2，6，6_ 三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR，2R, 3R, 5S)-2，6，6-三甲基-N-(2-(4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩基)甲基)二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S)_N_(2_(4，5-二溴噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(IR, 2R, 3R, 5S)-N-(2-(4-噻吩)甲基)-2，6，6_三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)4-(2-(3-溴噻吩基)甲基)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(1尺，21?，31?，55)4-(2-(3-环己基噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(4-甲氧基噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、(lR，2R，3R，5S)-N-(2-(4-乙氧基噻吩基)甲基)_2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺。
8.权利要求1-7任一项所述的用于抗变异流感病毒的环烷胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗抗变异流感病毒药物中的应用。
9.一种用于预防和治疗抗变异流感病毒的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-7任一项所述的用于抗变异 流感病毒的环烷胺类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
【文档编号】C07D333/32GK103772288SQ201310499915
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2013年10月22日 优先权日:2012年10月23日
【发明者】胡文辉, 赵昕, 曾少高, 崔巍 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院