氨基烷基哌嗪的脲和酰胺衍生物及其用图
【专利说明】氨基烷基脈嗪的脲和酰胺衍生物及其用途
[0001] 联邦资助的研宄和开发
[0002] 本发明得到来自国家卫生研宄院的药物滥用国家研宄所的合同号N01-DA-1-8827 和资助金DA024675的支持，且美国政府享有本发明的一些权利。
技术领域
[0003] 本发明涉及源自氨基丁基哌嗪的某些酰胺和脲。本发明的化合物是多巴胺D3受 体优选的拮抗剂或部分激动剂配体。本发明的化合物用作中枢神经系统（CNS)及其中多 巴胺D3受体起调节作用或病理学作用和其中多巴胺信号转导的调节是有益的其它神经障 碍的治疗试剂。更特别地，本发明的化合物用于治疗精神分裂症；抑郁；神经变性疾病，比 如帕金森病、运动障碍、物质滥用和物质滥用的复发及对物质比如可卡因、甲基苯丙胺、烟 碱和酒精的成瘾；青光眼；认知障碍；腿多动综合征；注意力缺陷多动障碍；高催乳素血症； 孤独症；运动失调比如静坐不能、寒战、张力障碍以及各种泌尿道病症。
【背景技术】
[0004] 多巴胺（DA)是中枢神经系统（CNS)中的一种重要的神经递质。多巴胺能信号传导 障碍与许多神经行为障碍比如精神分裂症、躁狂症、抑郁、帕金森病、运动障碍和多动症及 物质滥用有关。DA作用由五种受体亚型Dl-D5介导。这些受体是七跨膜G-蛋白偶联受体， 并且大致分为正向偶联腺苷酸环化酶的Dl-样受体（Dl和D5)和负向偶联腺苷酸环化酶的 D2-样受体（D2、D3和D4)。近年来，在DA受体中，优先地与D3亚型相互作用的配体作为 药物发展革巴点引起了极大的关注（Hackling,A.E.etal.ChemBioChem. 2002, 3, 946 - 961 ; Joyce,J.N.etal.DrugDiscov.Today2005, 10,917 - 925 ；Heidbreder,C.A.etal.Brain Res.Rev. 2005, 49, 77 - 105 ;Newman，A.H.etal.J.Med.Chem. 2005, 48, 3663 - 3679 ; MichelijF.etal.RecentPatentsCNSDrugDiscov. 2006,I, 271 - 288 ；Sokoloff,P. etal.CNS.Neurol.Disord. 2006, 5, 25 - 43 ；Boeckler,F.etal.Biochim.Biophys.Acta 2007，1768, 871 - 887 ;Zhang，A.etal.Chem.Rev. 2007，107, 274 - 302 ;Heidbreder，C. CNSNeurol.Disord. 2008, 7, 410 - 421 ；Heidbreder,C.A.andNewman,A.H.Ann.N.Y.Acad. Sci. 2010, 1187, 4 - 34 ;L6bei'，S.etal.TrendsPharmacol.Sci. 2011，32, 148 - 157 ; Micheli，F.ChemMedChem. 2011，6, 1152 - 1162)。与主要在基底神经节中表达的D2受体 相比，D3受体主要存在于控制情绪和认知过程的中脑边缘系统中。精神分裂症患者的 中脑边缘区域中D3受体升高。因此，预期抑制D3结合位点缓解与精神分裂症相关的正 向症状，而不会引起与传统D2拮抗剂相关的锥体束外副作用。而且，D3拮抗剂已经显示 增强D3受体介导的额骨皮质中乙酰胆碱的释放，因此，预期对于注意力和记忆力具有有 益的作用，从而改善精神分裂症的负性症状（Lacroix，LP.etal.Neuropsychopharmac ol. 2003, 28, 839 - 849)。用D3选择性或D3优选的拮抗剂的最近临床前研究证实了在抗 精神病性质模型中D3配体作为活性剂的有效性（Millan，M.J.etal.J.Pharmacol.Exp. Ther. 2008, 324,1212 - 1226 ;Millan，M.J.etal.Int.J.Neuropsychopharmacol. 2010,13， 1035 - 1051 ;Agai-Csongor，E.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett. 2007,17,5340 - 5344and2012,22,3437 - 3440)。
[0005] 动物模型研宄证实D3受体活化参与可卡因的增强效果和自我施用。长期暴露于 可卡因导致D3受体下调，如在过量吸食可卡因致死的死后研宄中证实的，PET研宄显示在 甲基苯丙胺多药（polydrug)滥用者中D3R相对于D2R下调。这些观察结果表明D3R拮抗 作用可能是成瘾药物疗法的一种有效策略。实际上，使用大量D3R选择性拮抗剂或部分激 动剂配体的越来越多临床前证据证实这些D3R配体可以有效地抑制自我施用药物的动机 和预防药物相关的线索诱发的渴望和吸食药物（drugtaking)复发。最近，在1期临床试 验中已经研宄了D3选择性拮抗剂比如GSK598809和GSK618334作为用于治疗物质依赖和 酒精中毒的药物的发展（.Ldbei*,S.etal.TrendsPharmacol.Sci. 2011，32, 148 - 157; Newman,A.H.etal.Biochem.Pharmacol. 2012, 84, 882 - 890)。
[0006] 由于多巴胺D3受体和D2受体这两个受体之间高度的结构同源性，相对于D2 受体具有选择性的D3受体配体的发展有相当大的挑战。这两个受体之间在其预测的跨 膜区域中有 90 % 的序列相似性（Sibley，D.R.etal.TrendsPharmacol.Sci. 1992,13， 61-69)。这两个受体的正构（orthosteric)配体结合位点彼此高度类似，形成结合位点 夹缝（crevice)的21个残基中仅两个氨基酸不同。D3受体的X射线晶体结构及D3和 D2受体-配体复合物模型的最新研宄表明一些所报道的D3配体的选择性可归因于系链 (tethered)至正构结合部分的芳族端基的不同相互作用，所述芳族端基在位于D3和D2受 体的TM1, 2, 3, 7界面和细胞外环（ELI和EL2)的辅助结合袋（Chien,E.Y.T.etal.Science 2010, 330, 1091 - 1095 ；Banala,A.K.etal.J.Med.Chem. 2011, 54, 3581 - 3594 ；Newman,A. H.etal.J.Med.Chem.2012, 55, 6689 - 6699)。在多个出版物和专利中，系链至杂芳族 端基的芳基哌嘆或杂芳基哌嘆之前被称作多巴胺受体配体（Reviews:Hackling,A.E.et al.ChemBioChem. 2002, 3, 946 - 961 ；Newman,A.H.etal.J.Md.Chem. 2005, 48, 3663 -3679 ；Micheli,F.etal.RecentPatentsCNSDrugDiscov.2006,I,271 - 288 ； Boeckler,F.etal.Biochim.Biophys.Acta2007, 1768, 871 - 887 ；Zhang,A.et al.Chem.Rev. 2007, 107, 274 - 302 ；Heidbreder,C.A.andNewman,A.H.Ann.N.Y.Acad. Sci. 2010, 1187, 4 - 34 ；Lober,S.etal.TrendsPharmacol.Sci. 2011, 32, 148 - 157 ； Micheli,F.ChemMedChem. 2011, 6, 1152 - 1162.Geneste,H.etal.Bioorg.Med.Chem. Lett.2006,16,490 - 494, 658 - 662and1934 - 1937.W02003028728,DE10311065,DE 19735410,W0 2005056546,W0 2006015737,W0 2006015842,US2008051409)。对于这种配体 的结合选择性和功能活性的构效关系（SAR)分析表明这些特性受结合正构结合位点的哌 嗪部分以及占据辅助结合袋的芳族末端基团两者的影响。因此，具有系链至芳族尾基的例 如哌嗪头基的配体的亲和性和选择性特性的预测仍然很难且非显而易见。
[0007] 发明简述
[0008] 根据本发明，已经发现显示相对于D2受体的D3受体结合选择性和D3和D2受体 的诘抗剂或部分激动剂功能活性的新化合物。本发明涉及新的D3选择性化合物的合成和 药理学特征。本发明的化合物为下式（I)表示的：
[0009]
【主权项】
1. 由下式表示的化合物：
其中： Y为具有2 - 5个碳原子的无支链的、饱和的或不饱和的烃， R1 =芳基 R2= NR3R4，其中馬和R4-起形成杂环，或 当Y为如上定义的和为不同于苯并噻吩的杂环时，R2= 4-芳基-1-环己基或1-芳 基-4-哌啶基， 其可药用盐、其氚化形式、其异构体、其溶剂化物及其混合物。
2. 下式（I)表示的化合物： 其中：
Y为具有2 - 5个碳原子的无支链的、饱和的或不饱和的烃， R1 =不同于苯并噻吩的杂环， R2= 4-取代的环己基、1-取代的哌啶-4-基或咪唑并（1，2-a)吖嗪-2-基， 其可药用盐、其氚化形式、其异构体、其溶剂化物及其混合物。
3. 权利要求1的化合物，选自： 4-苯基-N-(4-(4-苯基哌嗪-1-基）丁基）哌嗪-1-甲酰胺， 4-苯基-N-(4-(4-(3-(三氟甲基）苯基）哌嗪-1-基）丁基）哌嗪-1-甲酰胺， N-(4-(4-(2, 3-二氯苯基）哌嗪-1-基）丁基）-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺， N-(4-(4-(3-氰基-5-(三氟甲基）苯基）哌嗪-1-基）丁基）-4-苯基哌嗪-1-甲酰 胺， N- (4- (4- (2-(叔-丁基）-6-甲基嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）丁基）-4-苯基哌嗪-1-甲 酰胺， N- (4- (4- (6-(叔-丁基）-2-甲基嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）丁基）-4-苯基哌嗪-1-甲 酰胺， N-(4-(4-(6-甲基-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）丁基）-4-苯基哌嗪-1-甲 酰胺， N-(4-(4-(2-(叔-丁基）-6-(三氟甲基）嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）丁基）-4-苯基 哌嗪-1-甲酰胺， N-(4-(4-(2-(叔-丁