专利名称：含有药物颗粒和/或药物吸附颗粒的固体溶液穿孔器的制作方法
技术领域：
本发明涉及将一种或多种药物受控递送到患者体内，和诊断患者体内的液体。
背景技术：
己经对许多新型生物药剂学药物，包括蛋白质、肽、核苷酸和DNA成分和基因 进行了开发以更好和更有效地治疗疾病。现在，特别是由于分子生物学和生物技术 的最新进展，可获得来自生物技术的治疗性蛋白质，仅举几个例子，如重组人胰岛 素、生长激素和促红细胞生成素。然而，在使用这些新药方面的主要限制是缺乏有 效的药物递送系统；药物必须以对治疗有效的速率和量通过一个或多个身体的生物 屏障被运送。
大多数药物是口服给药的。然而， 一些药物，尤其是蛋白质和肽类药物，用这 种方式无法有效吸收，原因如下胃肠道中降解严重、肠膜吸收差和/或肝脏造成的 首过分解。
另一种给药技术是使用标准注射器或插管进行非经肠的注射(parental injection)。针注射会在许多患者中引起针恐惧、真正疼痛、局部皮肤损伤。为了 诊断，抽取体液，如血液，也会引起类似的不适。另外，针注射对持续递送药物或 对持续诊断而言并不理想。
另一种药物递送技术是通常依赖于药物扩散穿过皮肤的透皮递送。该方法由于 许多药物的皮肤渗透性很差而未被广泛采用。皮肤最外层，即角质层，是透皮药物 渗透的主要屏障。 一旦药物到达真皮层深度(表皮层以下)，药物就能通过血液循环 快速扩散到深层组织和全身的其它部位。
在提高蛋白质药物通过皮肤递送的速率的尝试中，已采用了化学增强剂、离子 电渗疗法、电穿孔、超声和加热元件来增加药物递送。然而，这些技术对某些类型 的药物不适用，经常不能提供治疗水平的递送。这些技术有时会引起不良皮肤反应和/或对数小时或数天持续受控药物递送而言不实用。
其它尝试，如进行了颗粒或液体注射来设计另外的技术进行透皮药物传送。那 些技术的主要优点是不用针，减少污染发生率。然而，液体注射常常会引起一些疼 痛和/或皮下出血。有一种技术，即冲击式颗粒注射，则难以精确地和持续地给药， 还会引起微小出血。
其它还使用了微型针(直径小于lmm)来进行经皮药物递送。己使用微型针通过 针管腔递送药物、沿针轴外侧递送药物，或将其作为皮肤穿孔器用于后来的贴剂药 物应用。例如已采用半导体工业的生产方法研制硅制微型针。例子参见Allen等人 的US 6334856(2001年1月)、Yuzhakov等的US 6256533(2001年7月)、Sherman 等的US 6312612(2001年11月)和Gartstein等的US 6379324(2002年4月)。不幸 的是，硅制针在皮肤中不可溶，当使用中折断会产生相当大的刺激，甚至是感染。
因此仍需要一种生产便宜的能减少或控制皮肤屏障以允许可控地同时或顺序引 入一种或两种或多种药物并促进药物递送的方法，和包括可溶性微型针的各种贴剂 设计。
发明概述
本发明满足这些需要，其使用含有较快地，如l分钟-24小时以内，优选5分 钟-10小时以内，如10分钟-5小时以内或这些范围内的任何时间段，溶解或发生生 物降解的颗粒药物或吸附有药物的颗粒的可溶性固体溶液穿孔器("SSPP")系统对 皮肤运用机械穿透。"SSPP部件"任选地包括内含在贴剂中的位于穿孔器阵列(array) 附近的第二药物C器，该贮器含有与SSPP系统穿孔器所含的相同的药物或不同的药 物。通过使用SSPP(系统)穿孔器在皮肤中，具体是在最外层皮肤建立药物运送通道 或孔隙，可以削弱或控制皮肤的屏障特性以进行药物递送和接触到待监控体液。任 选地，贴剂包括与SSPP粘合和将SSPP固定在患者皮肤上的在皮肤穿孔区附近的粘 合剂环。将所述贴剂系统单独激活，通过SSPP穿孔器所形成的皮肤通道递送第二药 物。
与常规中空针技术不同，所述SSPP系统包括容纳一种或多种选定的药物颗粒和 /或加有药物的颗粒和形成一个或多个穿孔器的可溶性(包括可熔性)材料的固体基 质。所述基质可以由速溶和/或溶胀性材料组成。所述固体溶液可以是均相或非均相 的，如悬液。
所述药物悬浮固体溶液可以由亲水基质中的疏水药物颗粒组成。所述药物可以
但不限于是有机分子或大分子如疫苗或蛋白质药物。所述药物可以吸附于嵌入可溶性基质中的惰性颗粒上。药物吸附于惰性颗粒可以由于颗粒的高表面能(例如，氢 氧化铝的表面积是500raVg)或者通过物理结合如通过疏水作用和/或静电作用而实 现。晶体材料的表面积异乎寻常地是510m7g，与报道的可膨胀粘土矿物的表面积值 600-800ni7g相接近。
本领域技术人员可以容易地确定具体颗粒所能吸附的蛋白质的量。以下是示例 性的氢氧化铝上的蛋白质吸附量1.6-3. 1毫克牛血清白蛋白/毫克；2.6毫克卵清
蛋白/毫克；1.9毫克C1-乳清蛋白/毫克；1. l毫克肌红蛋白/毫克。
在SSPP的情况下使用药物悬液、药物颗粒或加有药物的颗粒的一个特别的优点
是可以通过各种生产方法和参数，例如通过离心，使药物聚集到微型针尖端或表面。
微型针尖端是指微型针的锥形末端。 一般来讲，药物会聚集到微型针的底部1/2-1/3 处，优选在微型针的底部1/4处或更低部位形成点状尖端。加有药物的颗粒和尖端 聚集型微型针对于进行有效的蛋白质药物如蛋白质治疗药物和疫苗的递送特别有 益，其原因是该设计能够保存药物，因而能够以有效和经济的方法进行药物递送。
或者，采用各种生产方法放入药物悬液凝胶混合物使其基本上填满具有至少一 个模具壁的微型针模具。使一部分液体溢出混合物(如，通过蒸发和/或扩散)，从而 使模具中的混合物的体积收縮，使其与至少一个模具壁脱开，根据胶凝剂的性质和 数量和/或将部分干燥的微型针与模具分离以便完全干燥的时间来控制体积收縮量。 所述收縮可以使微型针的针尖端角度更尖，长径比更高。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及一种生产带有聚集在尖端或在尖端表面
上的选定药物的微型针的方法。所述方法包括
(a) 提供一种颗粒组分，该组分选自颗粒药物和吸附有药物的惰性颗粒；
(b) 使所述颗粒组分与可溶性基质材料混合形成含有所述颗粒组分的悬液； (C)将所述悬液铸进微型针模具中；
(d) 在使所述颗粒组分运动到微型针尖端或尖端表面的条件下对所述铸型微型
针模具进行离心；和
(e) 干燥和使所述铸型微型针与模具分离。
在另一实施方式中，本发明涉及一种生产带有聚集在尖端或在尖端表面上的选 定药物的微型针的方法。所述方法包括
(a) 使选定的药物、可溶性基质材料和惰性颗粒在溶液中混合形成含有吸附有药 物和基质的惰性颗粒的悬液；
(b) 将所述悬液铸进微型针模具中；(C)在使所述颗粒组分运动到微型针尖端或微型针表面的条件下对所述铸型微 型针模具进行离心；和
(d)干燥和使所述铸型微型针与模具分离。
在又一实施方式中，本发明涉及一种生产带有聚集在尖端或在尖端表面上的选 定药物的微型针的方法。所述方法包括
(a) 提供一种颗粒组分，该组分选自干燥颗粒药物和吸附有药物的干燥惰性颗
粒；
(b) 将颗粒组分加入微型针模具的尖端部分； (C)将粉状基质装填到所述颗粒组分上填充所述微型针模具；
(d) 对装填好的微型针模具施加压力来使所述微型针固化；和
(e) 干燥和使所述铸型微型针与模具分离。
所有上述方法的某些实施方式中，所述药物是一种疫苗，所述惰性颗粒是乳酸-
羟基乙酸共聚物(PLGA)或氢氧化铝和磷酸铝(明矾)。另选实施方式中，所述药物是 一种蛋白质。
还有另一种实施方式中，所述基质材料是水凝胶。某些实施方式中，所述基质 材料含有羧甲基纤维素钠。另外的实施方式中，所述基质材料还含有维生素C。
本领域技术人员在看了本文公开说明书后可以容易想到本发明的这些和其它实 施方式。
附图简要说明
图1是患者皮肤的截面示意图。
图2是含有带有悬液的颗粒的固体穿孔器的示例性生产步骤。
图3是通过压紧粉末制成固体穿孔器的示例性生产步骤。
图4A-4E含有药物颗粒或吸附有药物的颗粒的微型针的制备步骤示意图。
图5A-5B是Zn02颗粒(图5A)和加有颗粒的微型针(图5B)。
图6是代表性的包含药物贮器的药物贴剂系统的截面。
发明详述
除非另有说明，本发明实施将釆用本领域技术中的化学、生物化学、药理学和 药物递送的常规方法。这些技术在参考文献中有详细解释。
本文(不管是丄;^还是7^v中引用的所有出版物、专利和专利申请，均以其 全文纳入本文作参考。
必须指出，除非另有清楚说明，本说明书和所附权利要求书中采用的单数形式的"一个"、"一种"和"该"均包括其复数形式。因此，例如，"一种蛋白质"包括
两种或多种多肽的混合物等。
图l是皮肤ll上层的截面图，包括角质层13、表皮层或表皮15和真皮层或真
皮17。皮肤最外层，即角质层13，是死细胞层，通常有10-20微米(p)厚。所述角 质层13含有被疏水性胞外基质脂质，主要是神经酰胺包围的亲水性角质形成细胞。 由于结构和组成独特性，角质层13是药物或其它分子透皮流进身体或体液和其它分 析物透皮流出身体的最大屏障。所述角质层13通过角质层细胞脱落而不断更新，平 均更新时间2-3周，。
角质层13下面是活的表皮或表皮层15，其厚度是50-100mhi。所述表皮不含血 管，可以通过扩散到直接位于表皮15下面的真皮17和从真皮17扩散而自由交换代 谢物质。所述真皮的厚度是1-3mra，含有血管、淋巴和神经。 一旦药物到达真皮层， 药物就可以经全身循环而进行灌注。
用于药物吸附的所述惰性颗粒可以是Zn02、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和其它 生物聚合物颗粒、金颗粒、明矶(氢氧化铝和磷酸铝)、纳米颗粒、磷酸钙、其它粘 土颗粒，如但不限于皂土钠、皂土钙、科罗噻特钠(sodium cloisite)和高岭土。在 某些实施方式中，所述颗粒是从过饱和基质中析出的药物颗粒本身。所述颗粒药物 与基质中药物的溶解速率可以不同。使所述药物颗粒和基质中药物混合可以影响所 述药物的溶解速率。
任选地，可以在微型针中形成药物浓度梯度。在此实施方式中，通过例如离心 使颗粒运动到微型模具的尖端，而使所述悬浮体在微型针中聚集，所述运动取决于 转速和基质和颗粒之间的密度差。然后干燥所述微型针，使其与模具分离，用作贴 剂元件。因此，可以采用该独特的生产方法使药物聚集到微型针的尖端和/或表面。 该尖端聚集微型针特别适用于递送疫苗或有效的蛋白质药物。使药物聚集于尖端可 以使用较少的药物因而更为经济，其递送效率也可增强。即使在取下贴剂后，来自 微型针尖端或表面的所述加有药物的颗粒还可以留在组织内进行持续的药物递送。 固体颗粒所吸附的所述药物比游离形式的药物明显更稳定。
用于本发明的其它生产方法包括压紧和压制。其中对于SSPP材料要使用粉末型 吸附有药物的颗粒和基质粉末，使混合粉末在模具中铺开。根据粉末的化学和物理 特性，对粉末适当加热使其熔化或将各种粘稠物质或溶剂喷射到模具中。使用或不 使用粘合剂，通过压力和/或加热可以压紧粉末。SSPP穿孔器形成阵列(array)后， 使SSPP阵列冷却，与模具分离，并将其加入SSPP系统。图2是加有药物的颗粒微型针的典型生产方法。将所述疫苗或蛋白质与颗粒混 合使它们吸附到颗粒表面上。将可溶基质材料加入溶液，将含有吸附有药物的颗粒 的悬浮凝胶溶液铸进模具并离心。在用于将所述溶液填充到微型针中的离心过程中，
由于颗粒密度高于基质凝胶的密度(本申请中大部分颗粒的比重是1.5-2.5，金属颗 粒可以是15-25)，所述吸附有药物的颗粒会往针的尖端或表面运动。由于密度的差 别，更多颗粒将位于尖端或表面区域。尖端的高浓度对递送有效的昂贵的药物而言 非常有用、有效和省钱。离心后，将微型针干燥，使之与模具分离，并切割成为贴 剂元件。另一种方法是首先将药物与可溶性基质材料混合，然后加入颗粒。用这种 方法，可以控制颗粒表面所吸附的药物量。通过改变与模具的分离时间，可以调整 微型针的最终尺寸。在该铸模方法中，可以使用硅凝胶制造模具复制件。这样便可 进行有效的大规模生产。
图3描绘了另一种生产加有药物的颗粒微型针的方法。在此实施方式中，将所 述疫苗或蛋白质与所考虑的颗粒混合使之吸附到颗粒表面上。然后将预定剂量的吸 附有药物的颗粒填充所述微型针模具。该方法中，优选小粒度，和可以使用轻拍法 很容易填充模具。优选将吸附有药物的颗粒施加到微型针模具的尖端部位。尖端部 位是指呈锥形的微型针模具底部大致1/2-1/3的部位。然后将所述基质粉末装填在 模具上，任选地可以加入另外的溶剂或粘合剂来使微型针固化。对该微型针施加压 力来使其固化。该方法中，可以提高温度来有效地固化。当加热时，温度控制非常 关键。所施加的温度应足够低，持续时间应足够短以避免赋形剂之间发生任何降解 或化学反应。用该方法，可以在微型针内形成药物浓度梯度。出于经济原因，尤其 当使用有效的昂贵的药物时，优选药物高度聚集在尖端处。使所述微型针干燥、冷 却并与模具分离，对其进行切割使之成为贴剂元件。
图4A-4E显示了加有药物的颗粒微型针400的生产方法。将所述具有加有药物 的颗粒402或药物沉淀物的水凝胶基质混合物401铸进微型针模具403中。吸附有 药物的颗粒和沉淀物(假定为晶体)的放大图像如图4B中的404和图4C中的407所 示。所述吸附有药物达到颗粒，如大分子量蛋白质或疫苗如405所示和颗粒是406。 离心过程中的颗粒悬浮凝胶如图4D中的410所示。混合物凝胶411填入微型模具 413，离心时，加有药物的颗粒412会往尖端运动，并聚集到图4D的微型针尖端或 表面处。干燥后，将所述微型针与图4D中的模具420分离。
图5A-5B是Zn02颗粒的实际图像(图5A)和嵌入微型针的颗粒(图5B)。该实例中， 平均粒度约是1fim，微型针长度是90(Hira。在该离心生产方法中，采用3500rpm, 5分钟，由于Zn02颗粒密度高于基质材料的密度，因此它能很好地聚集到微型针尖端。
任选地，如图6所示的药物贴剂系统600，包括位于SSPP穿孔器阵列602上方 或附近的药物贮器601，其含有可以与第一药物相同或不同的第二药物，还包括独立 受控的贮器药物递送系统603。所述药物贴剂系统600优选包括包围药物贮器601的 背衬膜604，和包括包围和封闭SSPP皮肤穿孔区606的环形粘合剂区605。皮肤穿 孔前将塑料剥离衬607撕去，该剥离衬可以在其被撕掉前对SSPP系统提供保护。
所述SSPP穿孔器可以具有笔直或锥形的轴，或者本身可以是锥形或楔形或刀片 形。优选实施方式中，SSPP穿孔器的底部或第二端外径最大，约1-2000^ra，第一端 附近的穿孔器外径优选是1-100^。 SSPP穿孔器的长度通常为10-5000网，更优选为 100-3000 ^。平均粒度可以是0.01-100^m，颗粒尺寸分布较宽。皮肤并不平滑，而 是不平的表面，在显微镜下具有不同的深度。此外，角质层厚度和皮肤弹性因人而 异，在任一特定人体的不同部位也不同。为了能有效递送药物和相对减轻疼痛和进 行无血穿透，所希望的穿透深度有个范围，而不是单个数值。SSPP穿孔器的穿透深 度可以影响疼痛以及递送效率。在某些实施方式中，所述穿孔器的穿透深度是 10-1000pm。在透皮应用时，SSPP穿孔器的"穿透深度"优选小于10(Him，这样穿孔 器能穿过角质层插进皮肤，而不会穿透超过表皮。这是避免接触到神经和血管的最 佳方法。在这些应用中，由于皮肤的弹性和粗糙表面会致使与SSPP系统相关的基底 层可能不完全插进皮肤，因而SSPP穿孔器的实际长度可以更长。
根据医疗需要，在一些应用中可能需要穿孔器穿透到真皮层。这些例子中，在 处理即时药物递送状况时用SSPP系统可以是实际选择方案。可以通过调节穿孔器变 量(SSPP长度、尺寸、基底层或基层机械性能以及SSPP穿孔器的冲击和插入速度)， 和考虑靶皮肤的弹性、皮肤硬度和表面粗糙度来优化SSPP穿孔器的穿透部位。可以 用通过弹簧、气体、机械或电力操作的微型针注射器来增加所述插入速度。
SSPP穿孔器的主要功能是对角质层穿孔，瞬间开始来自基质或吸附有药物的颗 粒的药物递送，并任选地帮助保持通道开放来进行后来的药物递送或体液监控。只 要SSPP穿孔器能适当快速地溶解，提供加有药物的颗粒，同时其强度又足以刺穿角 质层，任何生物相容性材料都可用作SSPP穿孔器。
在制备SSPP穿孔器时，要利用精密机械加工、微加工或激光或放电加工来制备
模具。通过有机硅固化可以用所述模具容易和低廉地制备有机硅复制品。制备所述 模具时，将包含基质材料和包含选定药物或加有药物的颗粒的液体溶液铸进模具中， 干燥。根据所述液体溶液的粘度和其它物理和化学特性，可能需要另外的力如离心力或压力来填充模具。任选地可以利用升高温度。为了形成固体溶液，采用各种己 知方法中的任一种，例如但不限于空气干燥、真空干燥或冷冻干燥方法使溶剂干燥。 固体溶液形成后，使SSPP穿孔器与模具分离，并将其切割成合适的形状和尺寸用于
贴剂元件。这些穿孔器的典型形状和尺寸如2203年12月31日公开的国际公开号W0 2004/000389所述，其以全文纳入本文作参考。
合适的用于SSPP穿孔器的基质材料包括聚合物，包括但不限于羧甲基纤维素 钠(SCMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷 (PE0)、麦芽糖糊精、聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸盐、多肽、纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、 羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、糊精、右旋糖酐、单糖和多糖、多 元醇、明胶、阿拉伯胶、藻酸盐、壳聚糖环糊精和其它水溶性天然和合成聚合物， 或上述物质的组合。
可以使用碳水化合物衍生物，如糖衍生物(海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、麦 芽酮糖、异麦芽酮糖、半乳糖基果糖、果糖、松二糖、蜜里糖、甘露糖，松三糖、 右旋糖酐、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、肌醇、氢化异麦芽酮糖(palatinit)和甘 露醇)。对于基质材料可以单独使用或与基质聚合物混合使用水溶性成分，如磷酸盐、 硝酸盐和羧酸盐玻璃、氯化镁、氯化钾和氯化钙。
所述基质还可以含有维生素C或维生素C衍生物。维生素C可以减轻可能发生 的皮肤反应。此外，维生素C可以降低基质粘度以便更好地进行离心过程。
如上所述，用于吸附药物的所述惰性颗粒材料可以是本领域熟知的各种颗粒中 的任一种，包括但不限于Zn02、 PLGA颗粒、其它生物塑料颗粒、氢氧化铝、明矶、 磷酸铝、磷酸钙、纳米颗粒、粘土颗粒如皂土钠、皂土钙、科罗噻特钠(sodium cloisite)、高岭土、羟基磷灰石、惰性金属颗粒如金、钛和金属合金颗粒。此外， 水性基质中的任何水不溶性颗粒或沉淀物，和非水性基质中的任何不溶性颗粒或沉 淀物均可用于药物吸附和用作递送载体。例如，由于明矾或PLGA颗粒能作为佐剂提 高免疫应答、使吸附的药物稳定和为持续去吸附提供贮存，因而这些颗粒对疫苗配 制和递送有益。由于粒度很小，提供高表面能，并由于疏水性，提供与蛋白质药物 的疏水部分发生疏水性结合，和任选的静电结合，使蛋白质药物容易地吸附到颗粒 表面上而在生产过程中不容易从颗粒表面去结合(de-boimd)。为了诊断应用，可以 使传感蛋白质或酶(例如监控葡萄糖的葡萄糖氧化酶)吸附或固定到颗粒或传感颗粒 上。任选地，可以用各种技术如硅垸化、血浆处理、表面包衣、聚合物表面接枝等 改变其表面特性，以控制其与蛋白质药物的结合。一些情况下，所述颗粒可以是从饱和的基质中析出的药物颗粒，所述析出物可 以作为另外的药物吸附剂或其它药物吸附剂。
sspp贴剂系统任选地包括含有液体或凝胶形式的第二药物的ie器，和从至少一 部分ie器表面延伸出的一个或多个穿孔器。与贴剂系统有关的所述sspp穿孔器能穿 透皮肤角质层来增强药物的经皮给药效果，和快速递送药物和/或快速截断药物。在 贴剂系统中，所述sspp穿孔器和贮器可以作为单个单元或作为分开的单元构造。
将sspp贴剂系统贴到皮肤上，这样一个或多个sspp穿孔器穿透角质层，根据
应用进入表皮或进入真皮。在优选实施方式中，可溶性基质微型针尖端或表面的加 有药物的颗粒溶解于表皮或真皮。为了接种疫苗，加有疫苗或疫苗包衣的佐剂颗粒 可以使接种疫苗效果最佳。所述疫苗分子或抗原会与颗粒表面分离，扩散或移动到 表皮中，例如进入郎氏细胞。
sspp系统可以将治疗剂和/或预防剂，包括药物和疫苗和其它生物活性分子运 送通过皮肤和其它组织。sspp部件允许以最小损伤、最轻疼痛和/或不对组织造成刺 激的方式递送药物，使其透过皮肤或其它组织屏障接触体液。药物递送应用中，sspp 穿孔器根据所需的药物分布曲线，主要由加有活性药物的颗粒(或药物颗粒本身)和 可溶性固体基质组成。sspp系统可以作为直接药物源和作为用于后来经皮递送药物 的通道产生物。根据应用，具有渗压活性或抗刺激的化合物，如维生素，可以具有 有益的作用。在诊断应用中，sspp穿孔器可以包括或由能对存在特定分析物作出反 应的加有或嵌入传感材料的颗粒组成。
某些情况下，在基底层中具有抗病毒和/或抗细菌保护来抑制感染是有用的。
为了改变或控制药物递送速率，可以在有覆盖层(overlay layer)的情况下运用外部 物理增强系统，如利用离子电渗疗法、声波透入法(sonophoresis)、压电响应、加 热元件或类似响应的外部物理增强系统。
可以采用具有加有药物或药物包衣的颗粒的sspp系统来递送任何药物或其它 生物活性剂。递送的药物可以是蛋白质、肽、核苷酸、dna、基因、多糖和合成的有 机和无机化合物。典型的物质包括但不限于抗感染药、激素、生长调节剂、调节 心脏作用或血流的药物，和控制疼痛的药物。所述药物可以用于接种疫苗或局部处 理或进行局部或全身治疗。以下为典型的蛋白质药物和每次注射的适用剂量的例子:
a-干扰素11-lOOpg;
用于多发性硬化的e-干扰素22-44吗；
用于贫血的红细胞生成因子(epo) 10-30吗；促卵泡激素(FSH) 5-30吗；
甲状旁腺激素(PTH) 20-40ng;
粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 9-15吗；
粒细胞巨噬细胞集落剌激因子(GM-CSF) 250pg;
人绒促性腺素30-300吗；
促黄体生成激素2-30吗；
鲑降钙素25-50pg;
胰高血糖素 lmg;
GNRH拮抗剂2mg;
胰岛素0. 75-1. 5rag;
人生长激素(GHD) 0.25-1.5mg;
人生长激素(ADDS) 6mg;
睾酮5-10mg;
利多卡因2-5%;
双氯芬酸钠100-200mg;
奥昔布宁5-15mg;
酮洛芬75-200mg;
阿伦特罗10mg;
马来酸依那普利10-40mg;
盐酸苯基丙醇胺75mg;
色甘酸二钠3. 2-10mg;
异维A酸0. 5-2mg/kg;
縮宫素1-2单位/分钟/静脉内；
盐酸帕罗西汀20mg;
氟比洛芬100mg;
舍曲林50mg;
文拉法辛75mg;
亮丙立德0. 125-0. 25mg;
利培酮4-6mg;
氢溴酸加兰他敏16-24mg;
抗凝血药依诺肝素、用于类风湿性关节炎的依那西普、用于手术后和慢性疼痛的芬太尼、用于化疗引起白细胞低的非格司亭、抗凝血药肝素、甲状旁腺激素(PTH)、 生长激素、生长激素舒马曲坦、用于偏头痛的吗啡麻醉剂、抗-关节炎药。
许多药物均可以各种治疗速率进行递送，通过改变许多设计好的因子，包括SSPP
尺寸、使药物从颗粒去吸附的速率、单位体积的颗粒数或颗粒尺寸、基质的溶解速
率、SSPP穿孔器的数量、SSPP贴剂的尺寸、贮器的尺寸和组成，和器件的使用频率 等来进行控制。尽管可采用通过延长SSPP贴剂的穿透长度将药物直接递送进血流中， 然而，大多数的SSPP药物经皮递送应用靶向表皮。
本文公开的所述SSPP贴剂系统还可以用来控制通过除皮肤以外的组织的运送。 例如，可以将SSPP贴剂插入患者眼部用缓慢移动的促动器促进药物递送进眼部，从 而控制或校正结膜、巩膜和/或角膜问题。所述加有药物的颗粒会留在组织内，即使 取掉贴剂后仍能保持药物递送。类似地，SSPP系统插入眼部，可有助于眼部液体流 出，从而能有益于治疗青光眼。SSPP贴剂还可以插入颊部(口腔，如，为了摆脱疼痛)、 鼻部或阴道部位，或者在腹腔镜的帮助下插入组织内部或插入其它可达到的粘膜层 来促进药物运送到那些组织内部或通过那些组织。例如，可以通过颊粘膜在口腔或 牙龈内递送药物进行局部治疗，或者用作牙齿矫正应用中的肌肉松弛药。另一个例 子是，可以将SSPP系统在体内用于，例如覆盖胃肠道来促进对口服药物的摄取或覆
盖血管来促进药物渗入血管壁。在内部组织应用的情况下，使用生物粘合剂SSPP材 料则具有额外的益处。
另一种重要的应用是接种疫苗。皮肤中含有免疫细胞(如郎氏细胞)的网络， 因此皮肤是有效疫苗递送的理想部位。带有加有疫苗的颗粒的SSPP技术具有多个优
点，当将免疫原性化合物递送到表皮时它还能作为佐剂。表皮具有高密度的免疫细
胞，因此能更有效触发免疫系统。带有加有疫苗的颗粒的SSPP系统可以减少加入剂
量和诱导对郎氏细胞的快速递送，还可提供贮存药物的作用。疫苗应用中，所述颗
粒可以是能增强疫苗功效的明矾颗粒。可以容易地设计出用于多价疫苗的SSPP系统，
预期其比使用液体运送和储存药物具有更高的稳定性。以下列出可以用这些系统进 行递送的疫苗的非限制性例子。
甲型、乙型和丙型肝炎；
HIV疫苗； 流感； 白喉； 破伤风；百曰咳；
莱姆病；
狂犬病；
月巿炎球菌；
黄热病；
霍乱；
牛痘；
结核病；
风疹；
麻疹；
腮腺炎；
轮状病毒；
肉毒毒素；
疱疹病毒；
其它DNA疫苗。
另一种应用领域是药用化妆品(consmeceutical)。带有颗粒的SSPP系统可以有 效和安全地用于除去或减少皱纹形成、皮肤衰老和多汗症。例如，可以用本文所述 的系统递送A型肉毒毒素制剂、含氧酸、维生素和维生素衍生物等。所述系统还可 用于治疗病变或异常皮肤特征，如常见于脸部、手臂、腿和脚的脓疱、痤疮、鸡眼、 疣、愈伤组织、拇囊肿、光化性角化病和角化过度硬皮病。SSPP系统还可用于美容 应用中的文身形成贴剂，和递送必需氨基酸、脂肪和维生素的食品贴剂。食品贴剂 通常用于急救。
因此，本文对使用药物颗粒和吸附有药物的颗粒的SSPP系统进行了描述。尽管 已经对本发明的优选实施方式进行了较详细描述，应该理解到在不偏离本文权利要 求书所限定的发明精神和范围的情况下，可以进行显而易见的变化。
权利要求
1.一种生产带有聚集在尖端或在尖端表面上的选定药物的微型针的方法，所述方法包括(a)提供一种选自颗粒药物和吸附有药物的惰性颗粒的颗粒组分；(b)使所述颗粒组分与可溶性基质材料混合形成含有所述颗粒组分的悬液；(c)将所述悬液铸进微型针模具中；(d)在使所述颗粒组分运动到微型针尖端或尖端表面的条件下对所述铸型微型针模具进行离心；和(e)使所述铸型微型针干燥和与模具分离。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述颗粒组分是颗粒药物。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述颗粒组分是吸附有药物的惰性 颗粒。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述药物是疫苗。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述惰性颗粒是乳酸-羟基乙酸共聚 物(PLGA)或氢氧化铝和磷酸铝(明矾)。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物是蛋白质。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基质材料是水凝胶。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述基质材料含有羧甲基纤维素钠。
9. 一种生产带有聚集在尖端或在尖端表面上的选定药物的微型针的方法，所述 方法包括.-(a) 使选定的药物、可溶性基质材料和惰性颗粒在溶液中混合形成含有吸附有所 述药物和基质的惰性颗粒的悬液；(b) 将所述悬液铸进微型针模具中；(c) 在使所述颗粒组分运动到微型针尖端或微型针表面的条件下对所述铸型微 型针模具进行离心；和(d) 使所述铸型微型针干燥和与模具分离。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述药物是疫苗。
11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述惰性颗粒是乳酸-羟基乙酸共 聚物(PLGA)或氢氧化铝和磷酸铝(明矶)。
12. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述药物是蛋白质。
13. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述基质材料是水凝胶。
14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述基质材料含有羧甲基纤维素钠。
15. —种生产带有聚集在尖端或在尖端表面上的选定药物的微型针的方法，所述方法包括(a) 提供一种选自干燥颗粒药物和吸附有药物的干燥惰性颗粒的颗粒组分；(b) 将颗粒组分加入微型针模具的尖端部分；(C)将粉状基质装填到所述颗粒组分上填充所述微型针模具；(d) 对装填好的微型针模具施加压力来使所述微型针固化；和(e) 使所述铸型微型针干燥和与模具分离。
16. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述颗粒组分是颗粒药物。
17. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述颗粒组分是吸附有药物的惰 性颗粒。
18. 如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述药物是疫苗。
19. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述惰性颗粒是乳酸-羟基乙酸共 聚物(PLGA)或氢氧化铝和磷酸铝(明矾)。
20. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述药物是蛋白质。
21. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述基质材料是水凝胶。
22. 如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述基质材料含有羧甲基纤维素
全文摘要
提供了一种用于递送治疗性、预防性和/或美容性化合物，诊断和用于递送营养物质和进行药物靶向的含有药物颗粒(402)和/或吸附有或加有药物的颗粒和相关的药物贮器的固体药物溶液穿孔器(SSPP系统)(40Q)。为了进行药物递送，所述SSPP系统包括颗粒形式的活性药物成分(402)或吸附于基质材料(411)的颗粒表面，一与患者身体(11)接触就溶解的药物。优选的经皮药物递送方法中，含有吸附有药物的微粒(402)的SSPP系统能穿透到表皮(15)或真皮(17)中，所述药物(402)能从(溶解的)SSPP系统穿孔器(400)中释放和从颗粒上去吸附。另外药物可任选地从贴剂贮器(patch reservoir)(601)通过插入穿孔器(602)形成的皮肤小孔被递送。还提供了SSPP的配制和生产方法，和相关的贮器。SSPP系统可以生产成各种性状和尺寸。
文档编号A61N1/30GK101687094SQ200680032230
公开日2010年3月31日 申请日期2006年9月5日 优先权日2005年9月6日
发明者权圣润 申请人:谢拉杰克特股份有限公司