制作固体溶液穿孔器贴剂的方法及其使用的制作方法

专利名称：制作固体溶液穿孔器贴剂的方法及其使用的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及制造和生产固体溶液穿孔器(SSP)的方法，诸如用锋利的金 属、或玻璃针、或精密加工和/或随后的成型制作可溶性微型针。本发明尤其涉及一种从细 针阵列排列(fine needle array alinment)产生由固化材料制成的微型模具结构的制作 方法及其使用。此外，本发明涉及通过设计柔性的微型针贴剂提高微型针机械强度的方法， 和贴剂注入/插入的方法及其使用。
背景技术：
经皮或皮内药物递送，包括蛋白质和疫苗的递送，是一种非常有效的获得全身或 者局部药理作用的方法。但是，在经过皮肤提供足够的药物渗透时会有障碍。皮肤由多层 组成。角质层是最外层，接着是可见表皮层，最后是真皮组织层。10 50ym的角质层薄层 代表通过皮肤递送药物的最主要的障碍。根据原料药的物理和化学性能，特别是亲油性和 分子量，角质层占到50% 90%的阻止经皮给药的皮肤阻隔性能。由于皮内给药或药物抽样可以通过减少上述障碍实现且无痛无血，在经皮递送和 皮内递送中使用微型针是有利的。本文中所使用的“微型针”一词指的是多个细长结构，其 足够长以穿透角质皮肤层进入表皮层或真皮或皮下组织。尽管在一些情况下需要或希望穿 透到真皮层，但是微型针一般不会这样长可以穿透到真皮层。作为使用皮下注射针注射给 药的替代，美国专利No. 3964，482中公开了微型针的使用，在该专利中，用实心的或空心的 微型针的阵列穿过角质层进入到表皮层。液体可通过以下方式配送通过空心微型针或通 过可透水的实心的突出部分，或绕着被透水材料或孔包围的不可透水的实心的突出部分。 用膜材料来控制药物释放的速率，药物运送的机理是吸收。在PCT 公开 No. W098/00193, W097/48440, W097/48441, W097/48442 和 W096/37256 中公开了其他类型的微型针和微型刃(microblade)结构。微型针(直径小于Imm)已经 被用于进行经皮给药，微型针也已经用于通过针中的腔递送药物，以沿着针状轴的外面递 送药物，或者作为皮肤穿孔器用于之后的贴剂药物应用。例如，已经利用微加工方法或微 机电系统(MEMQ加工方法对硅制微型针进行了开发。例子参见美国专利No. 6，334，856， 6，256，533，6，312，612，和6，379，324。不幸的是，硅针不能在皮肤中溶解，在使用过程中会 折断而留在皮肤组织中，从而产生相当大的刺激甚至感染。非硅制微型针也已经被开发，例 子参加美国专利No. 6，334，856和6，091，975。但是，用金属或塑料制成的微型针在皮肤中 不能溶解或者溶解缓慢(即小于几个小时)，因此通常用于提供从药物容器中运送药物的 微型管道，或用于产生微孔。典型地，微型针用MEMS加工方法制造。在美国专利No. 6，663，820和No. 6，334，856
4中公开了用于浇注聚合物的微型针的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具的使用，其中微型针的 正性材料(positive matter)是用MEMS工艺制造的。但是，用MEMS制造母版(master)微 型针阵列会很贵而且复杂，而且，聚合物微型针可能需要药物装载(loading)或药物涂布 (coating)，使浇注方法不适用于大规模生产。

发明内容
本发明克服了这些问题并提供了用于生产包括可溶解微型针的SSP药物递送系 统的不贵和不复杂的方法。特别是，本发明公开了一种由不同类型的细针阵列制成的正微 型针母版模具的制造方法。本发明所用的微型针是通过由金属、聚合物，或玻璃(或其它可延长的)材料丝制 成的模具来制得。为了由对齐的针制作正母版模具，用于正母版的单个的针是通过如打磨 丝的端部或拉丝然后锐化的方法制成的。其它适合制造锋利的针的方法是公知的，并且将 在本文中使用。所述针可以有不同的形状，如截面为圆形或截面为正方形。由丝制成的单 个针集成或布置到母版结构中，比制造用于浇注最终可溶性的微型针的负模具相对较快而 且成本低。下面是在具有孔阵列的基底上布置微型针的过程示例。将针集成到孔板中的过程 包括(1)使具有孔阵列的第一和第二平板平行对齐，和( 使针通过第一和第二平板的孔 至第二平板之上的要求的预选的突出长度。针尖的位置可以通过下述方法来确定(1)利 用与第二平板相距要求距离处的停止壁，(2)利用第二平板中的圆锥孔，或C3)利用移动单 个针的单独的可寻址致动器阵列。另外一个制造正母版模具的方法是通过精细加工，如计算机数字控制(CNC)的 铣削、打磨或钻孔。见例如《CNC加工手册》(CNC MachiningHandbook, James Madison, Industrial Press, Inc.，1991)，和讨论CNC方法的《CNC加工和编程导论》(An Introduction to CNC Machining and Programming, Gibbs and Grandel1, Industrial Press, Inc. 1996)。例如，从一块钢上，可以以预先确定的侧壁角(side-wall angle)在两 个垂直方向上切割两个沟槽阵列，同时可以制作具有要求的侧角的棱锥形微型针。另外一个制造正母版模具的方法是由负模具浇注微型针，该负模具用MEMS加工 方法或者通过诸如钻孔或打磨的CNC精细加工方法制得。本发明中称为“负模具”的模具， 可以由母版微型针阵列结构制得，该模具可用于制作可溶性的SSP。可溶性系统包括可溶性 (包括可熔性)材料的固体基质，固体基质可选地保持(hold) —种或多种选定药物，且从负 模具形成为一个或多个穿孔器。所述的基质可以由快速溶解和/或膨胀材料组成。固体溶 液可以是均勻溶液、非均勻溶液，具有不同载药量状态的悬液。为了制作可溶解的SSP，首先 利用上面描述的方法制作正母版样板，然后由该正母版制作硅或固化材料的模具。特别是， 该辅助硅制负模具的制作可以进行符合成本效益的大规模生产，同时利用硅材料的固有性 能，如表面张力、挠性、透气性等。在另外一个实施例中，直到使用微型针阵列时，硅制负模 具才会从微型针阵列脱离。在该实施例中，由于硅材料价钱合理并且不贵，将硅制模具用作 包装材料以保持微型针阵列完好。在负模具的另外一个实施例中，在负模具中的微型针腔在腔的底部角落具有开口 端，从而易于通过对该孔施加真空而给该腔填充凝胶，或甚至将凝胶压入该腔。
通过在负硅制模具中浇注包含药物的水凝胶或类似的可塑性材料而制成包含药 物的SSP微型针阵列。在制备固体溶液时，可以通过浇注和离心工艺使药物集中于微型针 的尖端，诸如PCT公布No. WO 07/030477中所描述的，其全部内容在此引入作为参考。“微 型针尖端”表示微型针的圆锥端。通常，药物会集中于微型针底部二分之一到三分之一处， 优选地在微型针底部四分之一或更少的部分形成尖端。可以利用对药物凝胶和粘合剂层进 行多次浇注/擦拭过程，在微型针之间浇注粘合剂层。用粘合剂(特别是水基粘合剂)作 为基底层，除了微型针部分，微型针阵列变粘，SSP贴剂在基底膜上不再需要另外的粘性的 周边粘合剂。挠性层可以层叠在粘合剂层上。最终的微型针将是具有挠性和自粘性的微型 针阵列。在应用微型针贴剂中，载药贴剂安装在盒中。盒连接到注射器上。当用注射器进 行SSP贴剂给药时，微型针之间的粘合剂层可以使微型针贴剂固定在皮肤上。盒可以在注射装置中使用，如在美国专利No. 6，945，952，No. 7，182，747和 No. 7，211，062中所描述的，全部内容在此引入作为参考。所述的药物_微型针阵列贴剂贴 在盒的中心，从而使微型针的尖端与注射目标皮肤接触。诸如通过旋转锁定、推入配合、可 拆卸胶水，通过磁性连接，或通过利用在注射器末端的所述盒的临时锁定装置，所述盒安装 在注射器的末端。敷药者可以通过击打所述盒中的微型针使得微型针的穿透深度保持一 致。典型地，所述的盒是平的和薄的，优选地不厚于约10mm。所述盒的外面可以是任何不 同的形状和尺寸。所述的盒可以由可塑塑料组成。所述的盒可以设计成一次性使用，用完 就可扔掉。所述的盒可以与注射器的活塞相连，和活塞一起移动到皮肤。在一个实施方式 中，将微型针阵列置于与目标皮肤靠近的位置而不是置于注射器的活塞上。这种设计易于 使用且可以进行大规模生产而不损失效率。另外一种应用贴剂的方法是将用拇指或手指插 贴剂，可以通过压力传感器薄膜或插入装置控制插入的力以及持续时间。另外一个有效穿透进入皮肤的方法是通过微型针的配制和后干燥的过程来提高 微型针的机械强度。特别是，通过向基质聚合物(羧甲基纤维素)中添加单糖或二糖，微型 针的机械强度可以得到提高。此外，与模具分离后利用后干燥过程(或从微型针基质中去 除额外的水成分)可以提高微型针的机械强度。因此，在一个实施方式中，本发明提出一种制作微型针阵列的方法，包含(a)通 过将微型针放置在包含有上表面和下表面的限定平板(definingplate)中制作正母版模 具，其中微型针以彼此相距预定距离进行放置，而且微型针的尖端从所述的限定平板的底 部突出；(b)通过在正母版模具上浇注浇注料或将正母版模具浸入固化凝胶或热塑性材料 中来制作负模具，从而制造具有和正母版模具相同的表面轮廓的负模具；(c)在负模具中 添加可溶性聚合物从而形成微型针阵列；和(d)干燥微型针阵列。在特定的实施方式中，所有被放置在限定平板内的微型针从限定平板的底部突出 的距离相同。在其它实施方式中，被放置在限定平板中的微型针中的至少一个从限定平板 的底部突出与其它微型针不同的距离。在另外的实施方式中，使用一个致动器装置来调整在限定平板中的单个针的长 度，该致动器在所述的限定平板中将单个针移至要求的距离。在其它实施方式中，利用与所 述限定平板相距要求距离处的停止壁来确定微型针顶端的位置。在另外的实施方式中，利 用限定平板中的锥形孔来确定微型针顶端的位置。在另外的实施方式中，所述方法进一步包含对负模具施加真空、离心或压缩力，以便利用可溶性聚合物和/或选定药物填充模具。在其它的实施方式中，所述方法进一步包含将干燥的微型针阵列与负模具分离。在另一个实施方式中，本发明提出用于制作微型针阵列的方法包括(a)通过在 预定的方向以预定的角度对金属或可成型的平板进行钻孔、铣削或打磨制作正母版模具 从而限定多个微型针；(b)通过在正母版模具上浇注浇注料或将正母版模具浸入固化凝 胶或热塑性材料中来制作负模具，从而制造具有和正母版模具相同的表面轮廓的负模具； (c)在负模具中添加可溶性聚合物从而形成微型针阵列；和(d)干燥微型针阵列。在特定 的实施方式中，所述的钻孔、铣削或打磨是使用精密加工的方法完成的，如计算机数字控制 (CNC)的铣削、打磨、或钻孔。在另外的实施方式中，上述方法进一步包含在微型针阵列的微型针之间浇注粘合 剂层。在其它实施方式中，上述方法进一步包含在微型针阵列上浇注挠性和粘性层。在另外的实施方式中，上述方法进一步包含在负模具的微型针尖端形成微孔。在上述方法的特定实施方式中，固化凝胶或浇注料是未固化的硅。在其它实施方 式中，固化凝胶或浇注料是聚二甲基硅氧烷(PDMS)。在另外的实施方式中，可溶性聚合物是水凝胶，如包含羧甲基纤维素钠的水凝胶。在特定的实施方式中，将选定药物和/或维生素C添加到所述的负模具中，例如添 加涂抹在负模具上的水凝胶。在另外的实施方式中，本发明直接用于制作微型针阵列系统的方法包括(a)根 据上述方法的任何一种制作微型针阵列；(b)将制作的微型针阵列安装在用于皮肤给药的 盒中。在特定的实施方式中，所述的盒与注射器相连。根据本文中的公开，本领域的技术人员容易想到本发明的这些和其它实施方式。


图1A、1B和IC是正母版的放大的代表性图例。图ID是由一体的且整齐排列的单 个针形成的正母版的实际图像。图IE示出了一种利用精密打磨制造棱锥形微型针的方法。 图IF示出对利用精密打磨制作的负模具进行浇注所形成的棱锥形的微型针阵列。图IG示 出由精密钻孔制作的负模具。图IH示出利用精密打磨和层压方法制作的负模具。图2A和2B是由正模具和负模具制作固体穿孔器的示范性加工过程的流程图。图2C是具有开放端的空腔的示意图。图2D是通过利用具有开放端的空腔阵列进行空腔填充过程的示意图。图2E是粘性和挠性微型针阵列的示意图。图3A是根据本方法使用注射器的示意图。图;3B和3C分别是按钮型(图3B)和鼠标型(图3C)注射器的图示。图3D和3E分别是与注射器相连的盒的俯视图(图3D)和截面图(图3E)。图3F是插有压敏薄膜的侧视图。图4是在贴剂施用之前和/或之后的皮肤治疗的示例。图5A和5B是SSP的实际图像。图6是用凝胶和SSP贴剂进行痤疮治疗的实际图像。
具体实施例方式除非另有说明，本发明的实施例将采用工程、化学、生物化学、药理学和药物递送 的本领域技术中的常规方法。这些技术在参考文献中有详细解释。本发明所引用的所有的出版物、专利和专利应用，无论在前面的或在下面的，其全 部内容在此引入作为参考。需要注意，在本说明书和所附的权利要求中所使用的单数形式“a”、“an”和“the” 包括多个对象，除非另有明确限定的内容。因此，例如，提到“蛋白质(a protein)”包括两 个或两个以上的多肽混合物，等等。模具制作图1A-1C显示的是制作模具11的正微型针阵列母版的截面图，模具11包括具有 上表面和下表面的孔限定平板12，可选的支撑平板13，尖针14，用于确定微型针的长度的 隔板 15 和针尖对准板 16 (needle tip alignment plate)。可以打磨尖细金属或玻璃丝以制作尖针14。所述的细丝可以是任意材料，包括金 属、塑料和/或包括玻璃的陶瓷，其锐度由针的制作方式决定。对于金属针，通常打磨丝到 所要求的锐度。对于玻璃或塑料材质，通常通过在玻璃化转变温度以上的温度拉伸丝可以 获得尖针。在一个实施例中，针灸医用针可以用于制作正母版。所述针可以具有任何不同 形状，如圆形截面，正方形截面，等等。平板12和平板13的孔可以通过钻孔、蚀刻或冲压形成。所述孔可以具有任意不 同形状，它们可由如MEMS加工中使用的光刻和之后的蚀刻来制作。孔可以以任意的布置方 式布置，如方形、蜂窝状，或任意图案。下面是一个制作母版模具的实施例。将微型针14与平板12和平板13集成的过程，包括(1)将具有相同的孔的布置方 式的两个平板12和平板13平行对准，和( 将针穿过第一平板和第二平板的孔至第二平 板12以外的要求的突出长度。在限定平板12以外的突出长度由限定平板12和针尖对准板16之间的隔板15决 定，针尖对准板16被放置在与限定平板距离突出长度且与限定平板平行的位置。所述的突 出长度不同，一部分取决于微型针的要求长度，可以是从0. 1 5000 μ m范围内的任何范 围，如0. 5 250 μ m，或250 1500 μ m,或这些范围内的任意长度。通过改变隔板15的厚 度可以调整限定平板12之上的微型针的长度，该长度也取决于所生产的微型针的要求长 度，可以是从1 5000 μ m范围内的任何范围，如1 250 μ m，250 1500 μ m，或这些范围 内的任意长度。与用MEMS或其它CNC精细机械加工技术制作的正单元母版微型针不同，微 型针的长度可通过调整隔板的厚度而简单地进行调整，在同一 SSP中不同长度的微型针可 以通过调整单个针来设计。这种组合不同长度的微型针的设计可以有利地减少刺入皮肤时 的摩擦。支撑平板13可以是支撑针的任何构造，如海绵材料。针可以用胶水或其它的固定 剂或胶粘剂固定于平板13和/或平板12。取决于平板的尺寸和存在的针的数目，针之间的距离会有所不同。典型地，针可以 以相互之间距离5 μ m 5000 μ m被放置，如间隔100 3000 μ m,间隔250 1000 μ m，或 这些范围内的任意距离。所述的平板可以包括任意数目的微型针，如1 1，000，000，典型 地10 100，000，如50 10，000，100 1000，或这些范围内的任意数目。
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在一个可选实施例中，限定平板12中的孔可被削尖成与针尖的斜率相同(图1B)。 单独调整可以是可寻址致动器阵列18的形式，其中每个致动器移动每个单独的针(图1C)。 致动器的原理和材料可以是压电、电活性聚合物、热膨胀和电化学致动。在限定平板112中 具有孔的正母版和针尖114的实际图像如图ID所示。负模具是由正母版模具浇注而成。将可固化凝胶或可浇注的高分子材料，如未固 化的硅或聚二甲基硅氧烷(PDMS)，倒在正母版模具上从而制作具有和正母版模具相同表面 轮廓的负模具。另外一个准备负模具的方法是在没有组件12、15和16的情况下将正的针 阵列直接浸入可固化凝胶中或热塑性材料中。在这种情况下，负模具的微针形状的空腔由 微型针浸入可固化凝胶中的深度决定，其用隔板或细的直线运动的致动器来控制。另外一个制作正的微型模具的方法是精密加工，如通过计算机数字控制(CNC)的 轮廓成型磨床。例如，沿着至少两个不同的方向在一个材料板上切割，以提供包含具有多个 从基底突出的微型针的底面的模具，从而制得正模具。参见例如美国专利No. 7，497，980，其 全部内容在此引入作为参考。参考图1E，金属或可成型底板221可以沿预定的方向如222 或223以预定的角度2M进行重复打磨来确定纵横比，而且可以移除材料板以形成多面体 的微型针225的阵列。图IF表示溶解由硅辅助模具浇注的棱锥形的微型针阵列，该硅辅助 模具由CNC轮廓成型磨床加工制作的正母版模具制得。另外一个制作正母版微型针模具的方法是由负模具浇注微型针阵列。正母版 微型针浇注件可以是任何材料，只要该材料是可浇注的且具有适合浇注之后的结构完整 性。微型针阵列浇注件可以是不溶于水的，如乙基纤维素，或溶于水的，如羧甲基纤维素钠 (SCMC) 0负模具可以通过CNC精密钻孔、铣削或打磨制作。例如，在图IG中微腔阵列232 是在聚四氟乙烯板231上钻孔，用于制作乙烯纤维素正母版微型针阵列。参考图1H，利用 与CNC轮廓成型磨床相似的精密加工方法，将板242的边缘按照预定形状和切割距离进行 切割，将切割板241的边缘对齐和叠放以形成负模具。另外一个制作负模具的方法是通过 浇注如PDMS的任意的可固化材料，从上面描述的正母版模具制得。利用本文所描述的技术制作SSP的代表性方法的流程图如图2A和2B所示。复制 材料包括聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚氯乙烯、聚乙烯(PE)和聚二甲基硅氧烷 (PDMS)，以及任何热或化学或光激活交联材料或热塑性材料。PDMS是优选的模具材料。PDMS 的前体是二甲基甲硅烷和固化剂的混合物。一种优选的材料是医用级硅。尽管至今还未被 批准为医用级硅，商用SYLGARD 184(Dow Corning, Midland, MI)可以在65°C完全固化。由该正母版形成的包含PDMS的塑料模具有利于制作可溶解的SSP，这是由于其 价格不贵，可以进行大规模生产且提供了消除可能在水凝胶中形成的微气泡的简单介质 (easy medium)。离心工艺可以用于将水凝胶溶液填入PDMS模具中。水凝胶在没有外部压 力时可以很容易填入模具的顶部，特别是当硅制模具在真空中时。没有任何特定的理论限 定，这可能是由于PDMS独特的表面性能以及其与水凝胶的兼容性。另外一个可能的解释 是，在低气压下PDMS内部产生真空，特别是在微型针的空腔壁的区域内的内部真空，是将 溶液或凝胶填入微型针腔尖端的拉力。对于大规模生产，可以利用施加到负模具底部的离 心作用或真空，或将凝胶压入微型针腔的压缩力。如上述所解释的，在大规模生产时如果有 微气泡，则设置在模具的微型针孔的底部的通风装置是有利的。可选地，当使用负模具来制 作SSP时，可以在微型针腔内部形成微孔或多孔板以使模具通风，从而防止微气泡的形成。一旦水凝胶干燥后，SSP从模具脱离，然后切割成贴剂元件。制作SSP将包含基质材料和所选的药物或载药颗粒的液体溶液浇入诸如上面描述的PDMS 的负模具中，并且进行干燥。根据液体溶液的粘度和其它的物理和化学性能，可以使用附加 力如离心力、真空力或压缩力将液体溶液在可选的高温下填充模具。为了形成固体溶液， 可以使用空气干燥、真空干燥、冷冻干燥、对流炉干燥或其它任何适合的干燥方法来干燥溶 剂。为了连续大规模生产，可以有效利用包括PDMS硅的挠性塑料。参考图2C，为了连续生 产，负模具的腔尖端是打开的206且排列起来。由于该尖端是打开的，来自底部的真空或来 自顶部的外部压力可以很容易地利用液体溶液填充该腔。如图2D所示，凝胶被倒出207、浇 入、压制208或可选地真空处理209，然后干燥210。一旦完全干燥后，价格不贵的塑料模具 或硅制模具就可以被用作包装材料。直到使用时，微型针和模具可以是分开的，也可以是结 合在一起的。因为溶剂和水成分在干燥过程中会被蒸发，显得模具的尺寸并不决定SSP的最终 尺寸。因此，SSP的最终尺寸比模具的尺寸小。可选地，微型针中多个不同的层可以通过 重复浇注/擦拭相同或不同浓度的固体溶液来制得。当微型针形成之后浇注粘合剂层时， 可以容易地产生粘性微型针贴剂。例如，参考图2E，浇注诸如SCMC的材料，并干燥205，接 着浇注粘合剂层206，和由硅或其它软性水凝胶制成的软烘烤层207。利用多次浇注工艺， 制成粘性和挠性的微型针贴剂。干燥后的SSP从模具脱离，切割成用于贴剂元件的合适的 形状和尺寸。有代表性的这种穿孔器的形状和尺寸的描述，见如美国专利No. 6，945，952， No. 7，182，747和No. 7，211，062，其全部内容在此引入作为参考。用于SSP穿孔器的合适的基质材料包括可溶解的聚合物，包括但不限于以下物 质羧甲基纤维素钠(SCMC)、透明质酸钠(HA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、 聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚丙烯酸、聚磺苯乙烯(polystyrene sulfonate)、 多肽、纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、糊 精、右旋糖苷、单糖和多糖、多元醇、明胶、阿拉伯胶、藻酸盐、壳聚糖环糊精、碳水化合物 (carbohydrate)和其它水溶性天然和合成聚合物以及上述物质的组合。碳水化合物衍生物，如糖类衍生物(例如，海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、麦 芽酮糖、异麦芽酮糖、乳果糖、果糖、松二糖、密里糖、甘露糖、松三糖、右旋糖苷、麦芽糖糊 精、艾考糊精、环糊精、麦芽糖醇(maltotol)、山梨糖醇、木糖醇、肌醇、糖醇(palatinit)、 甘露醇、水苏糖和蜜三糖)，可以使用或与上述物质混合。根据每个元件的物理和化学性能， 通过上述物质的组合来设计机械性能和溶解速率。碳水化合物可以从模具上被熔化形成微 型针，或用上述的水溶性聚合物溶解。一旦被干燥并且与模具分离，可以使用额外的干燥过 程(后干燥处理)除去水分。以这种方式，微型针的机械强度可以获得提高或调整，同时可 以控制微型针的压缩强度。水溶性组分，如磷酸盐、硝酸盐和羧酸盐玻璃(carboxylate glasses)，氯化镁、氯 化钾和氯化钙，也可以单独或与基质聚合物混合用作基质材料。该成分可以用于稳定或提 高药物递送或接种能力。对于接种，不可溶性的颗粒，如储存佐剂(depot adjuvants)，可以 混合到基质中。所述基质还可以含有维生素C或维生素C衍生物。维生素C可以减轻可能 发生的皮肤反应。已经发现加入维生素C可以降低基质的粘度使基质以便获得更好的模具
10填充。可选地，模具的表面性能可以通过不同技术(如硅烷化、电晕处理、等离子体处 理、表面涂层、聚合物表面接枝等)进行改进，以便改善凝胶与模具的兼容性，以及使溶胶 干燥后容易与模具分离。本发明人发现PDMS模塑与SCMC水凝胶有很好的兼容性而且不会 形成微气泡。SSP贴剂盒和敷抹器的制作利用本发明描述的方法制成的贴剂优选地用注射设备(敷抹器)施加到皮肤上。 图3A表示具有弹簧驱动的敷抹器的贴剂应用。有固体溶液贴剂的盒301可以用压缩弹 簧300安装于敷抹器上，从而形成包含有弹簧触发器303的装载有弹簧压缩的敷抹器302。 在这个实施方式中，使用者可以独自使用微型针贴剂而不需要帮助。盒的扁平闭合形式 (occlusive flat form)在储存和运输中具有体积减小的优点。在扁平形式的盒中，敷抹器 的活塞击打置于皮肤上的贴剂，这可能使击打力或撞击能量最大，从而有助于SSP坚实地 穿透到目标皮肤中。所述盒可以从物理和化学两个方面保护SSP不与环境接触，直到使用 的时候。容易裂开或撕裂的薄膜或膜可以保护盒中的SSP。在使用扁平盒的实施方式中，微 型针与皮肤接触或置于与皮肤很接近的地方，然后敷抹器的活塞部分将微型针阵列撞击入 皮肤中。该微型针插入的原理等同于或好于当微型针置于皮肤上而微型针与目标皮肤之间 有较大空隙的情形。图:3B和3C分别显示按钮型敷抹器310(图3B)和鼠标型敷抹器313 (图3C)的另 外的例子。可以将微型针盒312连接到敷抹器310上，当按压敷抹器310时，启动触发器 311。在鼠标型敷抹器313中，触发器314在鼠标的顶部上。所述盒的俯视图和侧视图分别 在图3D和图3E中描述。微型针318固定在一次性塑料盒320内部的可破裂膜319上，并 且微型针318被表面321上的闭合膜322保护。图3F示出使用压力检测膜323的插入模 式。通过SSP给药图4示出另一个具有包含乳霜和/或乳液的调配凝胶的贴剂应用的例子。根据应 用，所述的调配凝胶可以包含一种或多种与SSP中的活性成分相同或不同的活性成分。该 调配凝胶可以包含对皮肤有益的药剂，如加湿辅料或抗刺激或抗菌药剂。在本实例40中， 在应用贴剂之前，将调配凝胶42施加于目标皮肤43上。44中描述了贴剂应用到预处理过 的皮肤上。在45和46中，贴剂施加于皮肤上，当SSP溶解后，调配凝胶施加于位置43。在 此情形中，可以通过贴剂插入和溶解产生的孔递送凝胶中的活性成分。SSPSSP穿孔器可以具有直的或锥形的轴或可以是圆锥形、棱锥形、楔形或片形的，由 正母版预先确定。在优选的实施方式中，SSP穿孔器的外径在其底部或第二末端是最大的， 约1 2000 μ m，第一末端附近的穿孔器的外径优选地为1 100 μ m。SSP穿孔器的长度 典型地在10 5000 μ m范围内，更加优选地在100 2000 μ m范围内。皮肤不是光滑的表 面，而是凹凸不平微观上具有不同的深度。此外，角质层的厚度和皮肤的弹性随着人和人的 不同而变化，随着在某一指定的人身上的位置的不同而变化。为了有效的给药和相对无痛 无血的穿透，理想的穿透深度具有一个范围，而不是单一的值。SSP穿孔器的穿透深度可以 影响疼痛同时可以影响递送效率。在某些实施例中，穿孔器的穿透深度在10 1000 μ m的范围内。在经皮应用时，SSP穿孔器的“穿透深度”优选地小于500μπι，以便通过角质层插 入皮肤的穿孔器不会穿透过表皮层。这是一种可以避免接触神经和血管的最佳方法。由于 皮肤的弹性和表面的粗糙性，与SSP系统相关的基底层不会完全插入皮肤，因此，在这个应 用中，SSP穿孔器的实际长度可以更长。根据医用的需要，在一些应用中可能需要穿透到真皮层的穿孔器。在这些情况下， 在处理即时给药的情况时利用SSP系统是现实的选择。通过调节穿孔器的变量(SSP长度， 尺寸，基底或基板层的机械性能以及SSP穿孔器插入的速度和击打力)以及考虑到目标皮 肤的弹性、皮肤的硬度和表面粗糙性，可以优化SSP穿孔器的穿透部分。SSP穿孔器的主要 功能是刺入角质层以从基质进行即时给药，以及可选地，帮助使用于之后敷抹凝胶或乳霜 或乳液的通道或来自存储器的通道保持打开。只要SSP穿孔器具有合理的溶解速度，而且 足够坚固可以刺入角质层，任何生物兼容材料都可以用作SSP穿孔器。在某些应用中，不可 溶的微型针非常有用。此时，在上面描述的制作方法中可以使用不溶于水的水凝胶，如乙基 纤维素。在某些情况下，需要SSP的尖头部分具有浓缩的药物。这种SSP可以通过之前描 述的多次浇注/擦拭的方法和/或颗粒浓缩的方法来设计。图5Α和5Β显示由甲基纤维素 钠构成的利用硅制负模具制成的SSP的实际图像。在另外一个实施例中，利用上述方法可 以很容易制作具有微型针阵列的挠性和粘性基底。例如，SCMC填充微型针模具，顺序地浇 注粘合剂层和软性水凝胶配方。所得到的贴剂具有硬的微型针和粘性/软性底部微型针阵 列，该贴剂不需要其它的粘合衬膜或覆盖物。SSP贴剂系统SSP贴剂系统可选地包括储存器和一个或多个穿孔器，该储存器包含有液体或用 辅助药物构成的凝胶，穿孔器从该储存器表面的至少一部分延伸。所述SSP穿孔器和贴剂 系统一起穿透皮肤的角质层从而加强经皮给药和提供即时给药。当药物在基底层散开时， 利用衬膜可以实现从基底层持续给药。在贴剂系统中，SSP穿孔器和储存器可以构造为单 个单元或分离的单元。根据应用，将SSP贴剂系统施加于皮肤，以使得一个或多个SSP穿孔器穿透角质层 进入表皮或真皮层。在另外一种方法中，可以使用SSP和凝胶，乳霜和/或乳液。例如，所 述凝胶可以包括药物和/或所要求的辅药，并且所述凝胶可以被施加在或喷洒在要求的位 置。之后插入SSP贴剂。或者，可以在贴剂使用之后施加凝胶。SSP系统可以传输治疗和/或预防性的药剂，包括药物和疫苗以及其它生物活性 分子，经过或进入皮肤和其它组织。SSP装置允许在对组织以最小的伤害、疼痛和/或刺激 下经过皮肤或其它组织障碍进行给药以及到达体液。在给药时，SSP穿孔器主要由活性药 物(或药物颗粒本身)构成，凝胶组合物(包括乳霜和乳液)可以根据需要的药物分布曲 线来进行设计。根据应用，渗透活性或抗刺激的化合物或抗菌的药剂可以具有有益的效果。 在诊断应用中，SSP穿孔器可以包括或由装载的与存在的特定分析物或代谢物反应的敏感 材料组成。为了改变或控制给药速度，可以在有覆盖层的情况下，运用外部物理增强系统， 如利用离子电渗疗法、电泳、声波透入法(sonophoresis)、压电响应、加热元件、磁元件或类 似响应或以上响应的结合。通过SSP系统递送的药物
递送的药物可以是蛋白质、肽、核苷酸、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、小 干扰RNA(siRNA，small interfering RNA)、基因、多糖，和合成的有机和无机化合物。代表 性的药剂包括但不限于抗感染药、激素、生长调节剂、调节心脏作用或血流的药物、和控制 疼痛的药物。所述药物可以用于接种疫苗或局部治疗或进行区域或全身治疗。许多药物均可以各种治疗速率递送，通过改变一些设计因素来控制该治疗速率， 该设计因素包括SSP的尺寸、SSP中的载药量、基质的溶解速率、SSP穿孔器的数量、SSP贴 剂的尺寸、凝胶(包括乳霜和乳液)的尺寸和组成、和装置的使用频率等。尽管可采用通过 延长SSP贴剂的穿透长度将药物直接递送进血流中，然而，大多数的SSP药物经皮递送的应 用对象是表皮层。本文公开的SSP贴剂系统对于控制通过除皮肤以外的组织的运送也非常有用。其 它用于给药的非皮肤组织包括鼻腔或阴道、口腔、眼、牙齿区域、或在腹腔镜的协助下进入 组织内部、或插入其它可到达的粘膜层以促进药物运送到这些组织内部或经过这些组织。 例如，可以将SSP贴剂插入患者的眼部以有利于用缓慢移动的致动器将药递送到眼睛中， 从而控制或矫正结膜、巩膜和/或角膜问题。调配的药物停留在组织中，即使在取掉贴剂 后仍能保持给药。SSP贴剂也可以插入包括颊粘膜的口腔中，进行快速全身给药或短时间 给药，例如，突破疼痛管理(breakthrough pain management)和进行口腔治疗。可以经过 口腔黏膜递送用作牙齿矫正应用中的肌肉松弛剂的药物，以便在口腔或牙龈内进行局部治 疗。另外一个例子，可以将SSP系统在体内应用，例如，覆盖胃肠道来促进对口服药物的摄 取，或覆盖血管来促进药物渗入血管壁。在内部组织应用的情况下，使用生物粘合剂SSP材 料可以帮助SSP在体内停留更长时间。例如在紧急情况下，可以使用包括必需的氨基酸、月旨 肪和维生素的食品贴剂。皮内给药应用另外一个重要的应用是接种疫苗和用于治疗和防止过敏。由于皮肤中含有抗原提 呈细胞如胰岛细胞和真皮树突细胞的网络，因此皮肤是有效疫苗递送的理想部位。用于皮 肤免疫的SSP系统可以减少疫苗的剂量，使药物快速递送到皮肤树突细胞，且可产生储存 作用从而更好地接种疫苗。可以很容易设计出用于多价疫苗的SSP系统，其预期在运送和 存储时比液态疫苗具有更好的稳定性。本发明的另外一个重要的应用是用于药用化妆品(cosmeceutical)。带有颗粒的 SSP系统可以有效地和安全地用于去除或减少皱纹形成、皮肤老化多汗和脱发。例如，可以 利用本文所述的系统递送肉毒杆菌毒素(肉毒杆菌素)、醇酸、维生素和维生素衍生物、表 皮生长因子(EGF)、腺苷、熊果苷等。所述系统还可以用于治疗病变或异常皮肤特征，如常见 于脸部、手臂、腿或脚上的丘疹、痤疮、鸡眼、疣、胼胝、拇囊肿、光化性角化病和角化过度硬 皮病。SSP系统还可用于美容应用中的文身(tattoo)形成/去除贴剂。活性的或假(sham) 的SSP系统也可以用于针灸。实验下面是实现本发明的具体实施方式
的实例。提供这些实例只是为了说明的目的， 而不是为了限制本发明的范围。为了确保关于所使用数字(如数量、温度等)的准确性已经做出了努力，但是一些 实验误差和偏差理应得到允许。
实例1 由硅制模具制作正母版和SSP图ID中所示为通过对光致抗蚀膜上的通孔进行化学蚀刻而在玻璃中制出孔，以 及针灸针对准和通过孔114，该光致抗蚀膜通过光刻形成。对通过孔的针的尖端进行了描 述。将PDMS浇在这面且固化一晚上。将8%的甲基纤维素钠的水凝胶浇在该硅制模具上， 然后以3000rpm离心5分钟。离心后，将水凝胶干燥一天，从模具上剥离。图5是由纤维素 制得的可溶性微型针的图像。图IF中描述了另外的用CNC轮廓成型磨床技术制作的微型 模具。实例2 不同组份的压断力(compression break force)和溶解时间用测力计(NexyGen DF系列)来进行压缩测试，测量微型针折断时所施加的圆锥 形压缩力。利用不同的糖类衍生物和羧甲基纤维素钠(SCMC)制作测试样品。将8%的SCMC 与去离子水混合。测量在300rpm时SCMC完全溶解于IOml的去离子水中的时间。由于糖 类衍生物是加入到固定的8%的SCMC水凝胶中，因此结果进行了重量归一化。结果见表1。表 权利要求
1.一种制作微型针阵列的方法，包括(a)通过将微型针放置在包含有上表面和下表面的限定平板中制作正母版模具，其中 所述微型针以彼此相距预定距离进行放置，而且所述微型针的尖端从所述限定平板的底部 突出；(b)通过在所述正母版模具上浇注浇注料或将所述正母版模具浸入固化凝胶或热塑性 材料中来制作负模具，从而制造具有和正母版模具相同的表面轮廓的负模具；(c)在所述负模具中添加可溶性聚合物从而形成微型针阵列；以及(d)干燥所述微型针阵列。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所有被放置在所述限定平板中的微型针从所述 限定平板的底部突出的距离相同。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述被放置在所述限定平板中的微型针中的至 少一个从所述限定平板的底部突出与其它微型针不同的距离。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，使用致动器装置来调整在所述限定 平板中的单个针的长度，所述致动器在所述限定平板中将单个针移至要求的距离。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，利用在与所述限定平板相距要求距 离处的停止壁来确定所述微型针顶端的位置。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，利用所述限定平板中的锥形孔来确 定所述微型针顶端的位置。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述固化凝胶或浇注料是未固化的娃。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述固化凝胶或浇注料是聚二甲基 硅氧烷(PDMS)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述可溶性聚合物是水凝胶。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述水凝胶包含羧甲基纤维素钠(SCMC)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，在所述负模具中添加选定药物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，进一步包括对负模具施加真空、离心或 压缩力，以便利用可溶性聚合物和/或选定药物填充所述负模具。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，进一步包括将所述干燥的微型针阵列与 所述负模具分离。
14.一种制作微型针阵列的方法，包括(a)通过在预定的方向以预定的角度对金属或可成型板进行钻孔、铣削或打磨来制作 正母版模具，以便限定多个微型针；(b)通过在所述正母版模具上浇注浇注料，或将所述正母版模具浸入固化凝胶或热塑 性材料中来制作负模具，从而制造具有和正母版模具相同的表面轮廓的负模具；(c)在所述负模具中添加可溶性聚合物，从而形成微型针阵列；以及(d)干燥所述微型针阵列。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述钻孔、铣削或打磨是利用精密加工完成的。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述钻孔、铣削或打磨是通过由计算机数字控制(CNC)的铣削、打磨或钻孔完成的。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中，所述固化凝胶或浇注料是未固化 的硅。
18.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中，所述固化凝胶或浇注料是聚二甲基硅氧烷。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其中，所述可溶性聚合物是水凝胶。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述水凝胶包含羧甲基纤维素钠(SCMC)。
21.根据权利要求14-20中任一项所述的方法，其中，在所述负模具中添加选定药物。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括在所述微型 针阵列的所述微型针之间浇注粘合剂层。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括在所述微型 针阵列上浇注挠性和粘性层。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括在所述的负 模具中添加维生素C。
25.根据权利要求I-M中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括在所述负模 具的微型针尖端形成微孔。
26.一种制作微型针阵列系统的方法，包括(a)根据权利要求1-25中任一项所述的方法制作微型针阵列；以及(b)将所述制作的微型针阵列安装在用于皮肤给药的盒中。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中，所述盒与注射器相连。
全文摘要
本文描述了利用锋利的金属或玻璃针和/或之后的成型工艺加工和制作固体溶液穿孔器(SSP)的方法及其使用。所述的方法需要通过各种精密加工技术和微型模具结构利用固化材料制成微型针。本文描述了各种贴剂、盒和敷抹器的设计，也描述了利用配方和/或后干燥过程调节微型针的机械强度的方法。
文档编号A61B17/06GK102105108SQ200980128474
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月21日 优先权日2008年5月21日
发明者吴世镇, 权圣润 申请人:谢拉杰克特股份有限公司