专利名称：用于预防血管移植失败的吡啶磺酰胺基-嘧啶类的制作方法
用于预防血管移植失败的吡啶磺翻安基-嘧啶类发明领域本发明涉及一种用于预防进fi^J脉旁路移植的患者血管移植失败的新药物 /方法，包括使用特定的吡啶磺,安基-嘧啶类。 发明背景动脉粥样硬化在西方是主要致死原因，动脉旁路移植术的发展和完善既减 轻了有症状和无症^^动脉粥样5更化患者的症状，同时也提高了其存活率。该手术的指征己经扩大到具有缺血性心脏病禾Q/或周围动脉闭塞性疾病患者的多种临 床症状和解剖学上的子集。这些包括具有稳定和不稳定心绞痛的患者，具有急 性心肌麟的患者，具有无症状心肌缺血的患者，心性猝死的幸存者，先天性 冠状异常的患者和那些可逆性局部缺血续发的充血性心力衰竭患者。冠状动脉 旁路移植手术临床上主要的益处是涉及减轻局部缺血和预防继发性心肌事件。 周围动脉闭塞性疾病的手术性旁路提供了恢复血流至下肢的有效手段，已经成 为残疾性跛行或急性肢体局部缺血(critical limb ischemia)的标准性治疗方法。 因此，在先天性冠状和外周循环疾病中早期和后期的旁路移植开放和限制疾病 的进程，以及旁路，是最重要的。较大的自体同源的隐静脉，除了用于动脉移植的支持t4^处外，仍然是最 普遍使用的冠状OT股沟下的旁路，，对具有多支血管病变和糖尿病的患者 特别有效。不幸的是，动脉旁路移植手术的长期结果被移植血管的狭窄和继发 性堵塞所局限，分别导致在5年和10年中20%和50%的失败率(Campeau等， Circulation, 1983，第68巻，第Ill-7页；Vaislic等，Union Med Can， 1983， 第112巻，第229-234页，Whittemore和Belkin， Vase. Surgery,第1巻，第794-814 页)。静脉或动脉移植失败可通过重复手术或经皮血管形成术治疗。但是，重 复手术伴随着高死亡率和发病率。同样，血管移植疾病的经皮治疗伴随着由于 远端栓塞的相关现象、缓流或无复流、围手术期(periprocedure)心肌,和继 发性再狭窄导致的阶段性或长期并发症的高比例。因此，预防移植狭窄而不是 治疗已形成的损伤将对长期的开放具有重要影响。鉴于有大量接受了静脉或动脉旁路移植的患者，预防性治疗手段的发展鍾要的目标。冠状动脉或外周旁路移植手术之后，移植的血管暴露于动脉系统中增加的 血流和血压。剪切和壁压力的最终改变以及作为旁路移植导致的内皮损伤被认 为促成继发性血管病变，从而导致内膜增生(新内膜)。静脉或动脉移植增厚 由增加的中层增厚和新内膜形成所决定。响应于释放生长因子和细胞因子，包括血小板-衍生生长因子、^!fiL酶禾呐皮素-l的平滑肌细胞的移动和增殖在内膜 增生的发展中起到重要作用。新内膜增生可导致内腔萎縮(lumencompromise)，血流^>和继发性移植 。 发明详述本发明涉及式(I)化合物和它的药学上可接受的盐，Ri是吡啶基或噻唑基，其都可任选地被C^烷基或C^烯基所取代；和a) R2是甲氧凝卩n是0或l;或b) R2是氯和n是0。本发明尤其涉及使用式(I)化合物来生产预防在哺乳动物，特别是人中动 脉旁路移植后血管移植失败的药物。旁路可在静^^动|7 型，比如隐静脉或 肘静脉和孚L^内(胸)或胃网膜动脉的血管中进行。优选的血管是自体同源的。 血管可由冠状动脉旁路移植术(CABG)移植至冠状动脉或由股胭、股胫 (femorocrural)旁路移植或腹股沟下的旁路手术(皿S)移植至外周动脉如股 动脉。而且，本发明涉及一种预防动脉旁路移植术后后期血管移植失败的方法， 包括将治疗有效量的式(I)化合物纟好，^t也是，人或哺乳动物。用于本申请说明书的术语"预防"指的是包括"治疗"和"延缓进展"。 特别地，术语"预防"包含预防血管狭窄或血管开放延长和因此减少移植失败，M4、必要的药理学或外禾4^术介;a卩减少死亡率。本发明的磺酰胺类药物己知为内皮素受体抑制剂，其制备方法在wo00/52007中被公开。更特另哋，本发明涉及以下式(I)化合物^雌为2-吡啶基或2-噻唑基， 針任选被C"烷基或C^烯魏代，最雌2-吡啶基，任选被C"烷基或C^烯M(代，c^離或c^烯基是支链^i:链的基团，例如甲基乙基正丙基异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、l-丙烯基、烯丙基异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。优选的是具有不超过(和包括)4个碳原子的 所述基团。最4雄的取代是被甲魏代。特别优选的是其中^是任选被Cw烷M(代的2-吡啶基的式(I)化合物; 和R2是甲氧基和n是0，及其药学上可接受的盐。最ttit的是5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5- (2-甲氧-苯氧基)-2-吡疲4-基-嘧啶"4-萄-醐安。术语"药学上可接受的盐"包括式(I)化合物与无机或有机酸形成的盐， 如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、拧檬酸、甲酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、 酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对哺乳动物是无毒的。还同样包括与无 机或有机碱形成的盐，比如碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如转和镁盐，N-甲基-D-谷氨醐安盐和与氨基酸如職酸、赖氨酸等形成的盐。可以理解的是，可将本发明的式(I)化合物在官能基团上衍生得到前药衍 生物，所述前药衍生物可在体内转换回母体化合物。此外，能在体内产生通式 (I)化^tJ的粗可iK (I)化^tJ的生ai:可接受的同^t^在本发明的范围内。如上所述，本发明的一个目的是使用式(I)化，生产预防动脉旁路移植 术后血管移植失败的药物，包括将一种或以上式(I)化合物以及，如果需要， 将一种或多种其它治疗上有益的物质弓(Ai蝶供的药物给药形式中。药物组合物可舰口服给药，例如以片齐U、包衣片齐U、糖衣丸、lE^C明 胶胶囊、溶液、孚固或悬浮液的形式。也可通过m给药，例如f顿栓剂；局顿膏抓霜抓凝胶、溶液或化合物包衣血管内支架和血管外套；或肠胃外给药，例如静脉内、肌内、皮下、膜内或经皮fOT例如可注射的溶液。财卜，可以通过舌下或劍艮制剂或气雾剂给药，例如以喷 雾剂的形式。为了审lj备片抓包衣片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊，本发明化合物可与药学 上惰性的、无机或有机赋形剂相混合。用于片剂、糖衣丸或硬明胶胶囊的合适i^齐啲例伟括孚L糖、玉米淀粉或其衍生物，滑石、硬脂酸或其盐。用于软明胶胶囊的适宜赋形齐呵包括例如植物油、蜡、月旨肪、半固体或液 体多元醇等。用于溶液和糖浆的有用赋形齐阿包括例如7K、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。用于可注射溶液的有用赋形剂可包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。 用于栓剂和其它局部或经皮制齐啲有用赋形齐呵包括，例如天然的或硬化 油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。下述例子陈述了可能的给药剂型 含有下述组分的片齐何ffiil常规方法制备敝mg/片式(I)化合物乳糖玉米淀粉 滑石0.1-5001257541含有下述成分的麟可舰常规方法制备:组分me/鹏式(I)化合物乳糖玉米淀粉0.1-50015020滑石注射溶液可含有下述组分:_式(I)化合物氯化钠三(羟基甲基)-氨基乙烷HC10.1N注射用水调至pH8.0 调至1.0ml药物组合物也可含有防腐剂、增M(J、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、 着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。如上所 述，也可以含有其它治疗上有益的药剂。IW是所有用于生产制剂的辅剂被普遍认为是安全的。 使用的剂型是静脉内、肌内或口服给药，最优选的是口服给药。给予 式(I)化合物的治疗有效量，例如预防移植娜的量，决定于特定活性成分的 性质、患者的年龄和需要以及应用方式。通常，会考虑大约每天0.001-10 m^g 体重的剂量。式(I)化合物也可与抗高血压药、降血糖药、月旨质调节药(lipid-modulating drug)、抗心^ 、抗心律失常药、 栓药、血小板聚集抑制药、纤维蛋白 溶解药、抗炎药、抗感染药、免疫调节药物和/或抗增生药齢给药。此外，化 合物可与用作受体阻断剂、蛋白质激WP制剂、离子通道调节剂、抗氧化剂的 药物一起，与作用于蛋白质的药物如纤维蛋白原和基质金属蛋白酶合用。抗高血压药物的例子为阿利吉仑、氨氯地平、贝那普利、坎地沙坦、卡托 普利、地尔硫罩、恩纳普利、依普利酮、依普罗沙坦、非洛地平、福辛普利、 依贝沙坦、伊拉地平、赖诺普利、氯沙坦、莫昔普利、尼卡地平、硝苯地平、 尼索地平、奥美沙坦、培哚普利、喹那普利、雷米普利、西地那非、螺内酯、 替米沙坦、群多普利、缬沙坦和维拉帕米。降血糖药的例子是胰岛素、瑞格歹捺、那格列奈、格列美脲(glimepiridum)、 格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列波脲、二甲麵、米格列醇、阿卡波糖、莫格列扎(muraglitazar)、匹格列酮、罗格列酮和tesaglitazar。月旨质调节药的例子是阿托伐他汀、氯贝丁酯、依泽替米贝、非诺贝特、氟伐他汀、吉非贝齐、洛伐他汀、匹伐他汀、帕伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀。 蛋白质激酶抑制剂的例子是伊马替尼、midastaurin、 ruboxystaurin和星孢素。 抗心绞痛药的例子是醋丁洛尔、卡维地洛、硝酸甘油、异山梨醇单或二石肖酸盐、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、硝化甘油、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔。抗心率失常药的例子为腺苷、胺碘酮、阿托品、溴节胺、地高辛、丙,安、 多菲利特、氟卡尼、利多卡因、普鲁卡因胺、普罗帕酮、奎尼丁、索他洛尔、妥卡尼。抗血栓药的例子为醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、西洛他唑、地西卢 定、磺达肝素、伊达肝素、来匹卢定、喷托维林、pheprocoumon、华法林、希 美加曲(ximel昭atan)和未分级肝素以及低好量肝素试剂。血小板聚集抑制药物的例子是阿昔单抗、乙船JC杨酸、氯卩比格雷、依替巴 肽、噻氯匹啶和替罗非班。纤维蛋白溶解药的例子是alfimeprase、阿替普酶、lanteplase、微纤溶酶、 瑞體酶、链激酶和尿激酶。抗炎药的例子为阿脉单抗、倍fe^松、i爐米松、依那西普、英夫利昔 单抗和泼尼松。抗感染剂的例子氨鎌苷类如链霉素、头孢菌素类如头孢克洛、头 E嗪 和头 包呋新、大环内酯类如红霉素和阿齐霉素、青霉素类如阿莫西林和青霉素 G、喹诺酮数口环丙沙星、诺氟沙星和加替沙星、磺胺對口甲氧输密咬和磺胺 甲基异囉唑、四环素 卩米诺环素和多西环素。免疫调节药的例子为alefacept、硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢菌素、依维 类司(everolismus) 、 mumionab、麦考酚酸酯、吡美莫司、雷帕霉素、西罗莫 司和他克莫司。抗增生药物的例子为西妥昔单抗、多西他赛、edifoligide、吉非替尼、紫杉 醇和紫杉酚。式(I)化合物在预防动脉旁路移植术后血管移植失败的有效性可通过下文 描述的实施例得到说明。该实施例仅说明了本发明，并不用来将本发明局限在特定描述的实施方式中。 实施例证明式(I)化合物预防动脉旁路移植术后血管移植失败效果的实验步骤描 述了使用下述食物依赖性高脂血症和动脉粥样硬化的动物模型。静脉移植疾病的模型存在于置于高胆固醇血的ApoA3Leiden鼠颈动脉上的静脉插入物上。这 个模型最好地反映了在临床患者中观察至啲导致血管闭塞和继发移植失败的复 杂的构成动脉粥样硬化刺激的基础。动物和治疗。静脉移植疾病的鼠类模型和下述i，步骤基本上描述在以下 参考文章中Schepers等人，Journal of Vascular Surgery, 2006 ，第43巻，第809-815 页。使用14-20周龄的具有C57/BL6背景的雄性ApoE3Leiden小鼠。在i微开 始前3周乡^力物喂食富胆固醇高脂肪食物(1%胆固醇和0.05%鹏；ArieBlok， Worden， The Netherlands)。所有的小鼠都随意地获得7XS3食物。在i&验开始之 前和在杀死动物之前1周测定血清胆固醇水平两次。小鼠随机分为两组。 一组(n=8)接受溶于卞畑水的3-30 mg/kg的式(I) 化合物。每日药物齐糧娜于每只老鼠每天3 ml的tfeK。另一组(n=8)接受 溶于卞畑水中的安慰剂，作为试验结果的对照。总的治疗周期是28天。在手术 前，将小鼠用咪达唑仑(5mg/kg; Roche， Basel, Switzerland)，美托咪定(0.5 mg/kg; Oriaon， Helsinki, Finland)禾卩芬;fc^ (0.05 mg/kg; Janssen， Geel， Belgium) 麻醉。静脉插入物被置于每只老鼠的颈动脉。简单来说，颈总动脉自朝向近端 的远端分叉被切开分离。动脉在中间被切开，且套囊被置于两边的终端。随后， 两个动脉终端在套囊上向夕M1转，并且用一个8-0丝线结扎。大静脉采集于基因 一致的供体小鼠和M在动脉套^i:套住静脉末端并用8-0的丝线将它们结扎 在一起而被移植于动脉两末端。被移植的静脉中强有力的脉搏证实了移植成功。 动物死亡后，用4%甲醛体内灌注5併中。采集静脉移植物，并在4%甲醛中固 定过夜，脱水和植入石蜡中。静脉移植物增厚的量化和免疫组织化学。术后28天，对老鼠实施安乐死， 采集静脉移植物，包埋入石蜡。将整个样品制备成包埋静脉移植物的连续横截 面，并且4顿苏木精-根皮红-藏红花(HPS)常规染色。4顿连续横截面进行分 析，这样可避免缘于静脉移植物增厚(在人类静脉移植物和鼠类静脉移植插入 物中均观察到)的非均等分布导致的治疗效果的高估或低估。样品静脉中静脉移植物增厚的测量可ffiil使用图象分析软件(Qwin;Leica， Wetzlar, Germany)来进行。因为在鼠类静脉的介质中只有非常少的细胞层存 在，新内膜和介质之间没有形态学上的边界，静脉移植物的增厚，如在内腔和 夕卜膜之间的区域可用于定义损害区。对于每一只小鼠，采用5个同等间距的垂 直的纖面来确定血管壁增厚。术后28天，用石蜡包埋的静脉移植物部分进行顿免疫组织化学研究。增 厚的静脉移植物的细胞组分可M使用抗巨噬细胞抗体(AIA31240; Accurate Chemical, Wesbuiy， USA) 、 T细胞(CD3; Sereotec， Oxford, UK)和血管 平滑鹏胞(a曙平滑羅动蛋白；Amersham， Buckinghamshire, UK)可视化。平滑鹏胞和巨噬细胞的Mffiil计^m-辅助麟分析(Qwin)量化，以截面 上总的平滑肌肌动蛋白-阳性区域或AIA-阳性区域的百分比g。 T-淋巴细胞数 量M51在^^静脉移植物的6个同等间距的截面上的CD3-阳性细胞的计数来确 定，并通皿些截面中的血管壁面积来区分。统计分析。在^1H(验开始之前，使用有效的分析得到统计学上有差异的 研究目标。 皿为均值+/-平均值的标准误差(SEM)。鼠静脉移植物皿 测定数据的比较ffl3lMann-Whitoey等级总和检验^it行。结果术前血浆胆固醇7K平在用式(I)化合物治疗组和安慰齐'胎疗组之间没有不 同。静脉移植物增厚的量化显示，移植的血管相对于未移植的血管显著增厚， 并且与对照组相比，治疗组的壁厚度显著减少。与未移植的血管相比，移植血 管的腔区域也增加了 ，并且与对照组相比，药物治疗组又有进一步提高(见表1) o经免疫组织化学分析增厚移植物的细胞组分，显示增厚的移植物主要由平 滑UUffl胞和巨噬细胞组成。而且，有小数量的T-淋巴细胞出现在血管壁中。药 物治疗组的显示巨噬细胞浸润的AIA-阳性区域与对照组相比明显小。在对照组 中，表明血管平滑鹏胞存在的a平滑肌肌动蛋白-阳性区域也駄，而在药物 治疗组则明显减少。同时，每平方毫米T-淋巴细胞数目相比于对照组在治疗组 中也明显要低。，植血管 0.00 0.00安慰剂 0 0.56+/-0.12 0.80+/-0.10 0細1血管壁增厚 内腔面积 P-值Cmm2) Cmm2)
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐在生产用于预防动脉旁路移植术后的血管移植失败的药物中的用途，id="icf0001" file="S200680032738XC00011.gif" wi="100" he="67" top= "70" left = "56" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是吡啶基或噻唑基，其都可任选地被C1-8烷基或C2-8烯基所取代；和a)R2是甲氧基和n是0或1；或b)R2是氯和n是0。
2. 根据权利要求1的用途，其中用于动脉旁路的血管是静脉或动Jt^型， j为隐静脉劍寸静脉和孚脂内部(胸的)或胃网膜动脉。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中通过动脉旁路移植手，植的血管由 冠状动脉旁路移植术(CABG)移植至冠状动脉或由股胭、股胫旁路移植OT 股沟下的旁路手术(HBS)移植至外周动脉如股动脉。
4. 根据权利要求1至3之一的用途，其中ffl31动脉旁路移植手絲植的血 管由冠状动脉旁路移植术(CABG)移植至冠状动脉。
5. 根据权利要求1至4之一的用途，其中式(I)化合物是5-甲基-吡啶磺 酸[6-甲氧基-5- (2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧徒4-闺-醐安。
6. —种预防动脉旁路移植术后的血管移植失败的方法，包括^W效量的式 (I)化合物和它的药学上可接受的盐给予人类或哺孚L动物，<formula>formula see original document page 3</formula>其中Rj是吡啶基或噻唑基，其都可任选地被Cw烷基或C^烯基所取代；禾口a) R2是甲氧凝nn是0或l;或b) R2是氯和n是0。
7. 根据权利要求6的治疗方法，其中式(I)化合物是5-甲基-吡啶-2-磺酸 [6-甲氧基-5- (2-甲氧基-賴基)-2-吡徒4-基-嘧啶-4-萄-醐安。
8. —种用于预防动脉旁路移植术后的血管移植失败的药物组合物，包括 A)式(I)化合物和它的药学上可接受的盐，<formula>formula see original document page 3</formula>其中:NAR2R!是吡啶基或噻唑基，其都可任选地被C"烷基或C^烯基所取代；和a) R2是甲氧基和n是0或l;或b) R2是氯和n是0;禾口B) —种颇多种选自抗高血压药、降血糖药、月旨质调节药、抗心MI5、 抗心率失常药、抗血栓形成药、血小板聚集抑制药、纤维蛋白溶解药、抗炎药、 抗感染药、免疫调节药物和抗增生药物的化合物和c)赋形剂。
9.根据权利要求8的组合物，其中式(I)化合物是5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5- (2-甲氧基-苯氧基)-2-啲定4-基-嘧啶4-蜀-醐安。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和它的药学上可接受的盐用来预防进行动脉旁路移植术患者的血管移植失败的用途，其中R<sub>1</sub>是吡啶基或噻唑基，其都可任选地被C<sub>1-8</sub>烷基或C<sub>2-8</sub>烯基所取代；和a)R<sub>2</sub>是甲氧基和n是0或1；或b)R<sub>2</sub>是氯和n是0。
文档编号A61K31/505GK101257947SQ200680032738
公开日2008年9月3日 申请日期2006年9月11日 优先权日2005年9月12日
发明者C·舒马彻, J·曼 申请人:斯皮德尔药品公司