专利名称：：用于治疗炎性和阻塞性气道疾病的药物组合物的制作方法用于治疗炎性和阻塞性气道疾病的药物组合物本发明涉及有机化合物和它们作为药物、特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物的用途。第一方面，本发明提供了一种药物，其单独地或共同地包含同时、连续或分别给药的(A)游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物Rx和Ry两个都是-CH2-或-(CH2)r;W是氢、羟基或Crd。-烷氧基；R2和R3各自独立地为氢或C广do-烷基；R4、R5、W和R7各自独立地为氢、卣素、氰基、羟基、Qrdo-烷氧基、CVd。-芳基、d-C『烷基、被一个或多个卤素原子或者一个或多个羟其中W是下式基团基或者d-do-烷氧基取代的d-Cnr烷基、被一个或多个杂原子中断的d-dcr烷基、C2-do-链烯基、三烷基硅基、羧基、d-d。-烷氧基羰基或-CONR"R12，其中R"和RU各自独立地为氯或CrCur烷基，或W和R5、RS和R6、或I^和R"连同它们所连接的碳原子一起代表5、6或7元环或者4-10元杂环；且R8、R9和R"各自独立地为氢或d-C4-坑基；(B)格隆铵盐(glycolpyrroniumsalt);和(c)式n化合物其中T是单价环状有机基团，在其环中含有3-15个原子，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物具有P-2肾上腺素受体激动剂的活性。它们通常起效迅速，并对P-2肾上腺素受体具有延长的刺激作用，例如高达24小时或更长时间。它们可以采用国际专利申请WO2000/75114、WO2003〃6387、WO2004/76422或WO2004/87668中所述的方法制得。格隆溴铵或甘罗溴铵是抗毒萆碱剂，目前通过注射将其给药以减少麻醉期间的分泌物，和/或口服给药用于治疗胃溃疡。Schroeckenstein等在过敏和临床免疫杂志(J.AllergyClin.Immunol.)1998;82(1):115-119中公开了治疗哞喘的气雾剂制剂中的格隆溴铵的应用，其中单次给药定量剂量可4吏支气管扩张高达12小时。最近，国际专利申请WO2001/76575公开了格隆溴铵可以制成用于肺部释药的控释制剂，如此可使这一抗毒萆碱剂发挥超过12小时的药理作用。式II化合物是国际专利申请WO2002/00679中公开的抗炎糖皮质激素。现在令人惊讶地发现，采用游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物、格隆铵盐和式II化合物联合治疗炎性或阻塞性气道疾病，能够获得显著的意想不到的疗效，尤其是协同的治疗效果。例如，与单独使用所述活性成分所需的剂量相比，对于达到特定的治疗效果而言，采用联合治疗可以显著降低所述三种活性成分中的一种或多种的剂量，从而能够将不期望的副作用降到最低程度。具体地讲，已经发现这些组合，特别是含有马来酸5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基I-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、格隆溴铵和式II化合物的组合物，可以产生抗炎活性，该抗炎活性显著强于单独使用马来酸5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-会啉-2-酮、格隆溴铵或式II化合物产生的抗炎活性。具体地讲，当与马来酸5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基j-8-羟基-lH-喹啉-2-酮和格隆溴铵混合使用时，可以显著降低达到特定抗炎效果所需的式II化合物的量，从而降低因反复暴露于与治疗炎性或阻塞性气道疾病有关的甾体化合物下而引起的副作用的风险。此外，利用本发明的联合治疗，特别是利用含有马来酸5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、格隆溴铵和式II化合物的组合物，可以制备起效快、作用时间持久的药物。此外，利用这类联合治疗，可以制备显著改善肺功能的药物。利用本发明的联合治疗，可以制备能对阻塞性或炎性气道疾病改善性控制或者减少此类疾病的恶化的药物。利用本发明的组合物，可以制备如下药物，一旦需要其能够用于阻塞性或炎性气道疾病的急救(rescue)治疗，或其可减少或消除对使用诸如沙丁胺醇或特布他林的短效急救药物的治疗的需要；因此，基于本发明组合物的药物有利于^f吏用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。因此，在第二方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的上文中所述的(A)、上文中所述的(B)和上文中所述的(C)的混合物，以及任选至少一种药学上可接受的载体。第三方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括将有效量的上文所述的(A)、上文所述的(B)和上文所述的(C)给药至有此类治疗需要的个体。此外，本发明提供了上文所述的(A)、上文所述的(B)和上文所迷的(C)在制备药物中的用途，所述药物通过同时、连续或分别给药(A)、(B)和(C)用于联合治疗炎性或阻塞性气道疾病。说明书中使用的术语具有下述含义文中所用的"CrCur烷氧基"指含有l-10个碳原子的直链或支链烷氧基。文中所用的"d-do-烷基"指含有1-10个碳原子的直链或支链烷基。文中所用的"卤素"或"卤代"指元素周期表中属于17族(group)(以前称为第VII族)的元素，例如氟、氯、溴或碘。文中所用的"QrC『芳基"指含有6-10个碳原子的单价碳环芳香基团，并且其可以是如笨基的单环基团或如萘基的双环基团。文中所用的"C2-d。-链烯基"指含有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。文中所用的"Crd(r烷氧基羰基"指上文所述的d-C,烷氧基通过其氧原子与羰基相连的基团。文中所用的"5、6或7元碳环"指含有5-7个碳原子的碳环基团，其可以是脂环族基团，例如Cs-C「环烷基，或者是芳香族基团，例如苯基，其可被一个或多个(通常为一个或两个)d-CV烷基取代。其中"C3-CV环烷基，，指含有3-7个环碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基的单环基团，这些单环基团中的任何一个可以被一个或多个(通常为一个或两个)C厂Cr烷基取代；或例如双环庚基的双环基团。文中所用的"至少含有一个环氮、氧或硝源子的4-10元杂环"可以是,例如p比咯、他咯烷、吡唑、n米哇、三唑、四唑、參二唑、，噪唑、异巧恶唑、缘吩、嚷唑、异遙唑、，堪二唑、吡啶、吡，秦、峻嚷、嘧啶、哌啶、哌漆、三溱、喁嗪、吗啉代、会啉、异喹啉、萘啶、茚满或茚。"CVCr烷氨基"指被上文所述的d-Cr烷基取代的氨基。"(二-d-CV烷基)氨基"指被上文所述的cvcv烷基二取代的氨基。"卣代-d-Cr烷基"指被一个或多个(优选一个、两个或三个)卣素原子，优选氟原子或氯原子，取代的上文所述的d-CV烷基。"羟基-d-C4-烷基"指被一个或多个(优选一个、两个或三个)羟基基团所取代的上文所述的d-CV烷基。"d-CV烷硫基"指直链或支链的d-Cr烷硫基，并且可以是甲石克基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁石克基、异丁石克基、仲丁石克基或叔丁石克基。一方面，本发明提供了单独地或共同地包含同时、连续或单独给药的(A)游离形式、盐形式或溶剂合物形式的如上所述的式I化合物、(B)格隆铵盐和(C)如上所述的式II化合物的药物，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物具有P-2肾上腺素受体激动剂的活性。它们通常起效迅速，并对|32-肾上腺素受体具有延长的刺激作用，例如高达24小时或更长时间。优选的式I化合物包括下列化合物，其中R8、R"和R"各自是H，R1是OH,R2和R3各自是H，且(i)RX和Ry两个都是-CH2-,R4和R7各自为CH30-，且R5和r6各自为H;(ii)Rx和Ry两个都是-CHr，R4和R7各自为H，且115和116各自为CH3CH2-;(iii)Rx和Ry两个都是-CHr,R4和R7各自为H，且R5和R6各自为CH3-;(iv)Rx和Ry两个都是-CH2-,114和R7各自为CH3CH2-，且RS和R6各自为H;(v)RX和Ry两个都是-CHr,R4和R7各自为H,且115和116—起表示(CH2)4-;(vi)Rx和Ry两个都是-CHr，R4和R7各自为H，且R5和R6—起表示-0(CH2)20-;(vii)RX和Ry两个都是-CHr，R4和R7各自为H，且议5和116各自为CH3(CH2)3-;(viii)RX和Ry两个都是-CHr,W和I^各自为H,且115和116各自为CH3(CH2)2-;(ix)RX和Ry两个都是-(CH2)r,R4、R5、R6和R7各自为H;或(x)Rx和Ry两个都是-CHr，114和117各自为H,且R^和R6各自为CH3OCH2-。尤其优选的式I化合物包括8-羟基-5-l-羟基-2-(茚满-2-基-氨基)-乙基卜lH-奮啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-羟基-3-甲基-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-曱氧基-甲氧基-6-甲基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-羟基-6-甲基-lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-3,4-二氢-lH-会啉-2-酮、5-(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基-氨基)-1國羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、盐酸(S)-5-2-(4，7國二乙基國茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、盐酸5-[(R)-l-羟基-2-(6,7，8,9-四氢-511-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、马来酸(R)-5-2画(5，6-二乙基-茚满-2國基氨基)-1-羟基-乙基-8國羟基-lH國喹啉-2画酮、盐酸(R)-5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基卜8-羟基-lH-会啉-2-酮、(R)-8-羟基-5-[(S)-l-羟基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚满-2-基氨基)-乙基-lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-(议)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基-lH-奮啉-2-酮、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2國酮、8-羟基-5-[(R)-l-羟基-2-(2-甲基-2，3，5,6，7，8-六氢-lH-环戊二烯并[b萘-2-基氨基)-乙基l-lH-喹啉-2-酮和5-(S)-2-(2，3，5，6,7，8-六氢-lH-环戊二烯并问萘-2-基氨基)-1-羟基-乙基H-羟基-lH-喹^-2-酮。特别优选的式I化合物是游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式(III)化合物，尤其是马来酸盐，即马来酸(R)-5-l2-(5，6-二乙基-茚满-2-基M)-l-羟基-乙基I-8-幾基-lH-喹啉-2-酮。可以采用国际专利申请WO2000/75114、WO2003/76387、WO2004/76422或WO2004/87668所述的方法制备游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物，将其内容引入文中作为参考。式I或式II化合物包括所有药学上可接受的同位素标记的式I或式II化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但是其原子量或质量数与自然界通常发现的原子量或质量数不同的原子所代替。适于包含在本发明化合物的同位素的示例包括氢同位素，如tf和H、碳同位素，如"C、"C和"C;氯同位素，如"C1;氟同位素，如"F;碘同位素，如1231和1251;氮同位素，如"N和"N;氧同位素，如150、170和180;以及;^危同位素，如35S。某些同位素标记的式I或式II化合物，例如f1入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物的组织分布研究中。鉴于放射性同位素氚fH)和碳-14(14<:)容易引入并且检测方法简便，对于上述目的而言它们是特别有价值的。采用较重的同位素例如氘fH)取代，可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如提高体内半衰期或降低所需要的剂量，因此，在一些情况下可以优选用上述较重的同位素取代。用正电子放射性同位素(例如"C、18F、"0和"N)取代可能在检测底物受体的占据情况的正电子发射断层扫瞄(PET)研究中是有价值的。同位素标记的式I或式II化合物通常可以采用本领域技术人员众所周知的常规4支术进行制备，或采用类似于附随的实施例所描述的方法，用适当的同位素标记试剂替代先前使用的非标记试剂来制备。用常规方法可以将游离形式的式I化合物转变成盐形式，同样，用常规方法也可以将盐形式的式I化合物转变成游离形式。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含结晶溶剂的溶剂合物的形式获得。用常规方法可以将式I化合物从反应混合物中回收并纯化出来。用常规方法例如分步结晶或由相应的不对称取代的(例如旋光性的)起始原料不对称合成，可以获得异构体，例如对映异构。式I化合物的药学上可接受的盐可以是酸加成盐，包括无机酸的加成盐和有机酸的加成盐，所述无机酸例如氢卣酸(如氲氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所述有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯曱酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯曱酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、l-羟基萘-2-曱酸、3-羟基萘-2-曱酸、脂肪族羟基酸(例如乳酸、种檬酸、酒石酸或苹果酸)、二元羧酸(例如富马酸、马来酸或琥珀酸)和磺酸(例如甲磺酸或M酸)。这些盐可以通过已知成盐方法由式I化合物制备。药学上可接受的溶剂合物通常是7K合物。根据本发明，药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是被同位素取代的(例如D;jO、(16-丙酮或d6-DMSO)那些溶剂合物。格隆铵盐包括格隆溴铵(又称甘罗溴铵)，是众所周知的有效抗毒萆碱剂。更具体而言，它抑制乙酰胆碱与M3毒覃碱受体相结合，从而抑制支气管收缩。格隆溴铵是季铵盐。适当的抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子，例如包括氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟醋酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、杵檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根、三苯基乙酸根、邻羟基苯甲酸根、对羟基苯曱酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、曱磺酸根和^t酸根。它的溴化盐，即溴化3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基-l，l-二曱基吡咯烷鏘盐，结构式如下:它可以用美国专利US2956062所描述的方法制得。格隆溴铵具有两个手性中心，因此存在4种异构体形式，即溴化(3R,2，R)-、(3S，2，R)-、(3R，2，S)-和(3S，2，S)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基-l，l-二甲基吡咯烷錄盐，如在美国专利US6307060和US6,613,795说明书中所述。将该专利说明书的内容引入文中作为参考。本发明包括使用一种或多种这些异构体形式，尤其是3S，2，R异构体、3R，2，R异构体或2S，3，R异构体，因此包括单一的对映异构体、非对映异构体混合物或外消旋物，尤其是溴化(3S，2，R/3R，2，S)-3-(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基H，l-二甲基吡咯烷错盐。式II化合物连同其制备方法一起公开在国际专利申请WO02/00679中，将其内容引入文中作为参考。这些化合物在治疗有效剂量下显示出惊人地低的系统副作用，并且具有长作用时间，有可能每天只需给药一次。在一个实施方案中，T是包含含有1、2或3个环杂原子的5元杂环的杂环芳香基团，所述环杂原子选自氮、氧和硫，所述杂环是未取代的或,皮一个或两个取代基取代的，所述取代基选自卣素、d-CV烷基、卣代-C广CV烷基、d-C4-烷氧基、d-CV烷硫基、氰基或羟基-d-Q-烷基，并且所迷杂环任选稠合至苯环。优选的此类杂环芳香基团包括如下那些杂环芳香基团其中所述杂环在环中含有一个氮原子、氧原子或硫原子，或在环中含有一个氧原子和一个或两个氮原子，或在环中含有一个^L原子和一个或两个氮原子，尤其是吡咯环、呋喃环、噻吩环、，懲唑环、异嗜、唑环、咪唑环、吡唑环、呋咱环、噻唑环或噻二唑环。尤其优选的杂环芳香基团是任选被一个或两个取代基取代的吡咯基、呋喃基和瘗吩基基团，所述取代基选自卤素(特别是氯或溴)、d-Cr烷基(特别是甲基或乙基)、卤代-d-CV烷基(特别是三氟甲基)、C广CV烷氧基(特别是曱氧基)、d-CV烷硫基(特别是甲硫基)、氰基或羟基-CrCV烷基(特别是羟曱基)；任选被一个或两个d-Cr烷基基团取代的异^恶唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基；以及苯并呋喃基、苯并噢汾基和苯并呋咱基基团。在另一个实施方案中，T是包含含有l、2或3个环杂原子的6元杂环的杂环芳香基团，所述环杂原子优选氮，所述杂环是未取代或被一个或多个(优选的是一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基选自卣素、氰基、雍基、C广CV酰氧基、氨基、C广CV烷基-氨基、二(d-CV烷基)-氨基、d-C4-烷基、羟基-OCV烷基、卣代-d-O烷基、d-Cr烷氧基或d-Cr烷硫基，并且所述杂环任选稠合至苯环。优选的此类杂环芳香基团包括如下那些杂环芳香基团其中所述杂环在环中含有一个或两个氮原子，尤其是吡啶环、嘧淀环、吡溱环或哒噪环。尤其优选的杂环芳香基团是吡t基、嘧咬基和p比噪基基团，它们任选被一个或两个选自卤素(特别是氯)或CVCV烷基(尤其是甲基或正丁基)的取代基所取代。式II化合物中，在皮质类固醇环系的16位上的标明的甲基可以是oc或P构型的。16-a-甲基化合物为优选的。尤其优选的式II化合物是如下的那些式II化合物其中标明的16-甲基基团为oc构型的并且T是5-曱基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-p夫喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-曱基-3-异噁唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-p比錄、4-嘧咬基或5-甲基-2-吡溱基；或者标明的16-甲基基团为p构型的并且R是环丙基。特别优选的式I化合物是3-甲基-噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯画6-氟-ll誦羟基國17-甲氧羰基画10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7,8，9，10,ll，12，13，14，15,16，17-十二氢-3H-环戊二烯并al菲-17-基酯，其结构式是"""'"CH.其中T含有碱性基团的式II化合物能够形成射口成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式II化合物的药学上可接受酸加成盐包括无机酸的加成盐和有机酸的加成盐，所述无机酸例如为氢卣酸(如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所述有机酸例如为脂肪族一元羧酸(如曱酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟基酸(例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二元羧酸(例如马来酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯曱酸、l-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)和磺酸(例如甲磺酸或苯磺酸)。这些盐可以通过已知成盐方法用式II化合物制得。如上文所述的(即含有混合或单独形式的(A)、(B)和(C)的)药物或药物组合物优选通过吸入法给药，即(A)、(B)和(C)或它们的混合物以可吸入的形式存在。药物的可吸入形式可以是例如可雾化的(atomizable)组合物，例如包含活性成分(即单独或混合形式的(A)、(B)和(C))在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂；或可喷雾的(nebulisable)组合物，该可喷雾组合物包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的溶液或M体。例如，药物的可吸入形式可以包含(A)、(B)和(C)的混合物在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂，或可以是包含(A)和(B)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂与包含(C)在抛射剂的溶液或分散体的气雾剂的组合。在另一实例中，药物的可吸入形式是可喷雾的组合物，该组合物包含(A)、(B)和(C)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体；或(A)在此类介质中的M体与(B)在此类介质中的分散体以及(C)在此类介质中的分散体的组合。适于用作药物可吸入形式的气雾剂组合物可以包含在抛射剂中的活性成分的溶液或*体，抛射剂可以从本领域中已知的任何抛射剂中选择。适宜的此类抛射剂包括烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁烷、或者两种或多种此类烃的混合物；和卣素取代的烃，例如氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，如二氯二氟曱烷(CFC-12)、三氯氟曱烷(CFC-ll)、1，2-二氯-l，l，2，2-四氟乙烷(CFC-114)，或者特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)、l，l，l，2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)、二氟氯曱烷(HCFC-22),或者两种或多种此类卣素取代的经的混合物。当活性成分以抛射剂中的混悬液形式存在时，即当它以微粒形式^于抛射剂中时，气雾剂组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，所述润滑剂和表面活性剂可以从本领域公知的润滑剂和表面活性剂中选择。其它适宜的气雾剂组合物包含无表面活性剂或基本无表面活性剂的气雾剂组合物。以抛射剂的重量计，气雾剂组合物可以含有至多约5%(重量)，例如0.0001%-5%、0.001%-5%、0.001%-3%、0.001%-2%、0.001%誦1%、0.001%-0.1%或0.001%-0.01%,但优选0.01%-0.5%(重量)的活性成分。当存在润滑剂和表面活性剂时，二者在气雾剂组合物中的重量百分含量最多可以分别达到5%和0.5%。气雾剂组合物也可以含有共溶剂，比如乙醇，其含量最多可达组合物重量的30%,该气雾剂组合物特别用于从加压的定量剂量吸入装置中给药。此外气雾剂组合物也可以包含填充剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇，其含量例如最多可达组合物重量的20%，通常为0.001%-1%。在本发明的另一个实施方案中，药物的可吸入形式是干粉，即(A)、(B)和(C)存在于包含微粉化的(A)、(B)和(C)以及任选至少一种微粒形式的药学上可接受的载体的干粉中，所述载体可以是一种或多种已知的可作为药学上可接受的载体的物质，优选选自已知的可作为干粉吸入组合物的载体的物质，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇。尤其优选的载体是乳糖，如乳糖一水合物或无水乳糖。所述干粉可以以单位剂量的形式装入胶嚢(例如明胶或塑料胶嚢)或泡罩(blisters)(例如铝或塑料泡罩)中，以便在干粉吸入装置中使用，所述干粉吸入装置为单剂量或多剂量装置，优选在剂量单位中，(A)、(B)和/或(C)以及载体的量使每粒胶嚢中粉末总重达到5mg-50mg。或者，干粉可以置于多剂量干粉吸入装置(MDDPI)的贮库中，所述装置每开动一次可释放(deliver)例如3-25mg干粉。在微粉化的微粒形式的药物和其中至少一种活性成分以微粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分的平均粒径最高可达约10例如0.1-5Hm，优选l-5nm。当存在时，微粒载体一般最大粒径最多可达500nm,优选最多可达400nm，通常平均粒径为40-300(ini，例如50-250jjm。活性成分的粒径大小，和在干粉组合物中的微:粒载体的粒径大小，能够通过常规的方法降至所需的水平，例如通过空气喷射粉碎机、球磨机或震动粉碎机进行粉碎、过筛、微量沉淀、喷雾千燥、冷冻干燥、从常规溶剂或超临界介质中受控结晶。可吸入药物可以采用适于可吸入形式的吸入装置进行给药，这样的装置是本领域公知的。因此，本发明也提供了一种药物产品，其包含上文所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物以及一个或多个吸入装置。另一方面，本发明提供了吸入装置，或一套的两个或多个吸入装置，所述装置包含上文所迷的可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物。当活性成分的可吸入形式是气雾剂組合物时，吸入装置可以是带有阀门的气雾剂小瓶，其适于释放定量剂量，例如10-100nl、如25-50pl的所述組合物，即一种被称为定量剂量吸入器的装置。适宜的此类气雾剂小瓶和在压力下向其中加入气雾剂组合物的方法是吸入疗法领域的技术人员所熟知的。例如，气雾剂组合物可以从,皮包裹的(coated)罐中给药，如EP-A-0642992中所述。当活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散体时，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规气动喷雾器如空气喷射喷雾器，或超声喷雾器，其可含有l-50ml、通常为l-10ml的^t体；或手持式喷雾器，有时指软雾(softmist)或软喷雾(softspary)吸入器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm，美国)或Aerodose(Aerogen),或才几械装置如RESPIMAT(Boehringerlngelheim)喷雾器，与常规喷雾器相比，其允许使用更小的喷雾体积，例如10-100|ul。当活性成分的可吸入形式是微粉化的微粒形式时，吸入装置可以是适于从含有干粉的胶嚢或泡罩中释放干粉的干粉吸入装置，所述干粉含有剂量单位的(A)和/或(B);或是每次动作适于释放例如3-25mg含有剂量单位的(A)和/或(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置(MDDPI)。干粉组合物优选含有稀释剂或载体，例如乳糖，以及有助于防止因潮湿引起产品性能退化的化合物，例如硬脂酸镁，通常为0.05-2.0%。适宜的此类干粉吸入装置是众所周知的。例如，用于释放胶嚢化形式中的干粉的装置是如US3991761中所述的装置，而适宜的MDDPI装置包括WO97/20589和WO97/30743中所述的装置。本发明的药物优选为包含如上所述的(A)、如上所述的(B)和如上所述的(C)的混合物的药物组合物，并优选同时含有至少一种药学上可接受的载体。用于吸入的化合物(A)((32激动剂)的适宜日剂量可以是20吗-2000吗，例如20-1500|Lig、20-1000吗，优选50-800pg，例如100-600|ug或100-500Pg。用于吸入的化合物(B)、特别是其溴化盐的适宜日剂量可以是10|ng-2000吗，优选20-1000fig,尤其是20-800照，例如100-500^g。用于吸入的化合物(C)(式II化合物)的适宜日剂量可以是50吗-2000Hg，例如100-2000|Lig、100-1600ng、100-1000ng或100-800(ig,优选200-500jug,例如200-400fig。用于吸入的化合物(A)(Pz激动剂)的适宜的单位剂量可以是20吗-2000pg，例:ft口20-1500jig、20-1000优选50-800jxg，例3口100-600ng或100-500|Lig0用于吸入的化合物(B)、特别是其溴化盐的适宜的单位剂量可以是10|ig-2000|ig，优选20-1000ng,尤其是20-800吗，例如100-500}ig。用于吸入的化合物(C)(式II化合物)的适宜的单位剂量可以是50|Ug-2000pg，例如100-2000pg、100-1600ng、100-1000|ng或100-800吗，优选200-500吗，例如200-400吗。根据上述的日剂量，可以每天给药一次或两次单位剂量。单次剂量为优选的，因为这对患者而言是方便的且易于遵从。使用的(A)、(B)和(C)的确切剂量当然应取决于治疗的疾病、患者和吸入装置的效率。在本发明的一个优选实施方案中，本发明的药物是一种药物组合物，该药物组合物是在胶嚢中的含有单位剂量的(A)、(B)和(C)的干粉，例如对于从单一的胶嚢吸入器吸入而言，胶嚢适宜包含例如上文所述的单位剂量的(A)、例如上文所述的单位剂量的(B)和例如上文所述的单位剂量的(C)以及上文所迷的药学上可接受的载体，它们的量使每粒胶嚢的干粉总重达到5mg-50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物是一种药物组合物，该药物组合物是用于从多剂量千粉吸入器的贮库中给药的干粉，所述多剂量干粉吸入器每次动作适于释放例如3mg-25mg包含单位剂量的(A)、(B)和(C)的粉末。在本发明的另一优选实施方案中，本发明的药物是一种药物组合物，该药物组合物是包含在上文所述的抛射剂中的如上所述的(A)、(B)和(C)以及任选的上文所述的表面活性剂和/或填充剂和/或共溶剂(例如乙醇)的气雾剂，其用于从定量剂量吸入器中给药，所述定量剂量吸入器每次动作适于释放一定量的包含单位剂量的(A)、单位剂量的(B)、单位剂量的(C)或单位剂量的(A)的确知部分(knownfraction)、单位剂量的(B)的确知部分和单位剂量的(C)的确知部分的气雾剂。因此，例如，如果每次动作时，吸入器释放单位剂量的一半量的(A)、(B)和(C)，单位剂量可以通过吸入器动作两次给药。根据以上所述，本发明还提供了药盒，该药盒包含在单独的单位剂型中的如上所述的(A)、(B)和(C)，所迷剂型适于给药有效量的(A)、(B)和(C)。所述药盒还适宜地包含一个或多个用于(A)、(B)和(C)给药的吸入装置。例如，所述药盒可以包含一个或多个适于从胶嚢中释放干粉的干粉吸入装置，以及包含含有剂量单位的(A)的千粉的胶嚢、包舍含有剂量单位的(B)的千粉的胶嚢和包含含有剂量单位的(C)的干粉的胶嚢。在另一个实例中，所述药盒可以包含在其贮库中包含含有(A)的千粉的多剂量干粉吸入装置、在其贮库中包含含有(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置和在其贮库中包含含有(C)的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个实例中，所述药盒可以包含在其贮库中包含含有(A)的干粉的多剂量干粉吸入装置和在其贮库中包含含有(B)和(C)的混合物的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个实例中，所述药盒可以包含含有包含在抛射剂中的(A)的气雾剂的定量剂量吸入器、含有包含在抛射剂中的(B)的气雾剂的定量剂量吸入器以及含有包含在抛射剂中的(C)的气雾剂的定量吸入器。本发明的药物在治疗炎性或阻塞性气道疾病中是有优势的，其具有高效的支气管扩张和抗炎特性。例如，与单独用皮质类固醇治疗相比，采用本发明的联合疗法可以降#^达到特定疗效所需的皮质类固醇的剂量，因此可能使副作用减少到最低程度。具体地讲，这些组合，特别是当(A)、(B)和(C)在同一组合物中时，有利于达到高抗炎作用，因此当应用(A)和(B)的混合物时，可以减少达到特定抗炎作用所需的皮质类固醇的量，从而减少由于反复暴露于与治疗炎性或阻塞性气道疾病有关的甾体下所产生的不期望的副作用的风险。此外，利用本发明的组合，特别是利用含有(A)、(B)和(C)的组合物，可以制备起效迅速、作用持久的药物。此外，利用这类联合疗法，可以制备显著提高肺功能的药物。另一方面，利用本发明的联合疗法，可以制备有效控制阻塞性或炎性气道疾病或减少此类疾病的恶化的药物。另一方面，利用本发明的包含(A)、(B)和(C)的组合物，可制备减少或消除对诸如沙丁胺醇或特布他林的短效急救药物治疗的需要的药物；因此，包含(A)、(B)和(C)的本发明的组合物有利于用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。根据本发明，炎性或阻塞性气道疾病的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括^f壬何类型或成因的哮喘，包括内源性(非变应性)哞喘或外源性(变应性)哞喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的津喘、职业性哞喘和细菌感染诱发的哮喘。哮喘治疗也应理解为包括对例如年龄小于4或5岁的个体的治疗，所述个体呈现哞鸣症状并被诊断为或可诊断为"哮喘婴儿"，这是一种已确定的在医学上十分关注的患者类型并且现在通常被看作是初期或早期哞喘症(为了方^更，这种特殊哞喘病症被称为"哮喘婴儿综合征")。在治疗嗜喘中，预防效力可通过症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩的发作)的频率和严重性的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善来证实。它也可通过对其它对症治疗的需要减少来证实，所述对症治疗即症状发作时用来或旨在限制或制止症状发作的治疗例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张剂。在哮喘中的预防益处在易于出现"晨降"的个体中特别明显。"晨降"是一种公认的哮喘综合征，在^f艮大比例的哮喘患者中是常见的，其特征在于在例如大约早上4-6点，即通常在远离任何先前施用的症状性哮喘治疗的时间的哮喘发作。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD、COLD)，包括慢性支气管炎和肺气肿、支气管扩张、由其它药物治疗特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性恶化。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括无论什么类型或起因的尘肺(一种炎症性、通常是职业性的肺疾病，通常伴有气道阻塞，无论慢性或急性，由反复吸入灰尘引起)，包括例如矾土肺、碳末肺、石棉肺、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、肺铁末沉着病、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。本发明的药物可以另外含有一种或多种共治疗剂，例如抗炎剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、减充血剂或镇咳药的药物物质，特别是用于治疗如上文中所述的气道栓塞性或炎性疾病，例如作为这些药物的治疗活性增效剂，或作为减少这些药物的所需剂量或潜在副作用的手段。共治疗剂包括A2A激动剂、A2B拮抗剂、抗组胺剂、P-2肾上腺素受体激动剂、胱天蛋白酶抑制剂、LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、PDE4抑制剂、粘液溶解剂、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi，s)、白三烯、抗生素、抗肺瘤药物、肽、疫苗、烟碱、弹性蛋白酶抑制剂和色甘酸钠。适当的A2A激动剂包括描述在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中的那些。适当的A2B拮抗剂包括描述在WO02/42298和WO03/042214中的那些。适当的抗組胺药物物质包括盐酸西替利噪、左西替利,、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、二甲茚定(dimetinden)、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及描述在WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中的那些。适当的胱天蛋白酶抑制剂(包括白细胞介素-IP转化酶(ICE)抑制剂)包括/>开在CA2109646、GB2，278，276、EP519748、EP547699、EP5卯650、EP628550、EP644197、EP644198、US5411985、US5416013、US5430128、US5434248、US5565430、US5585357、US5656627、US5677283、US6054487、US6531474、US20030096737、WO93/05071、WO93/14777、WO93/16710、WO94/00154、WO94/03480、WO94/21673、WO95/05152、WO95/35308、WO97/22618、WO97/22619、WO98/10778、WO98/11109、WO98/11129、WO98/41232、WO99/06367、WO99/65451、WO01/119373和WO03/32918中的那些。适当的LTB4拮抗剂例如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY293U1、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228,以及US5451700和WO04/108720中描述的那些。适当的LTD4拮抗剂例如孟鲁司特、普鲁司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK-571、LY画171883、Ro24-5913和L-648051。适当的PDE4抑制剂例如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V陽11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶械(Arofylline)(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD画12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T画440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast，Glenmark)，和描述在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/090345中的那些。尽管(A)是p-2肾上腺素受体激动剂，但是本发明的药物仍任选包含一种或多种其它P-2肾上腺素受体激动剂，例如包括舒喘灵(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、GSK159797,和它们的药学上可接受的盐，以及描述在EP147719、EP1440966、EP1460064、EP1477167、EP1574501、JP05025045、JP2005187357、US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、US2005/5159448、US2005/171147、US2005/182091、US2005/182092、US2005/209227、US2005/256115、US2005/277632、US2005/272769、US2005/239778、US2005/215542、US2005/2155卯、US2006/19991、US2006/58530、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/16601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/89892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/33121、WO05/40103、WO05/44787、WO05/58867、WO05/65650、WO05/66140、WO05〃0卯8、WO05〃4924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/90287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897或WO06/8173中的那些。尽管(B)格隆铵盐是抗毒萆碱剂，但是本发明的药物仍任选包含一种或多种抗毒蕈碱剂，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、噢托溴铵(tiotropiumsalts)、CHF4226(Chiesi)和SVT-40776，或描述在EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285、WO04/96800、WO05/077361和WO06/48225中的那些。本发明的药物任选包含双重|5-2肾上腺素受体激动剂/抗毒萆碱剂，例如公开在US2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、US2005/256114、US2006/35933、WO04/74246、WO04〃4812、WO04/89892和WO06/23475中的那些。尽管(C)式II化合物是甾体，但是本发明的药物仍任选包含一种或多种其它甾体，例如糖皮质激素，如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德、糠酸莫米松，或下述专利描述的甾体WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920;或非甾体糖皮质激素受体激动剂，例如描述在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO0雄4195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248和WO05/05452中的那些。下述的实施例举例说明本发明。实施例化合物Al马来酸(R)-5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-羟基-lH-会啉-2陽酮此化合物的制备如下使(R)-8-千氧基-5-环氧乙基喹诺酮与5，6-二乙基-茚满-2-基胺反应，得到8-苄氧基-5-(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-lH-会啉-2-酮，将后者进行脱保护反应，以用氢取代苄基，并收集得到的为马来酸盐形式的化合物。WO2004/76422详细描述了此方法，将其内容引入文中作为参考。按照WO1995/25104描述的方法可以制得(R)-8-爷氧基-5-环氧乙基全诺酮。按照WO2003/76387描迷的方法可以制得5，6-二乙基-茚满-2-基胺。化合物Bl溴化3-l(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基卜l,l-二甲基吡咯烷镇盐(格隆溴塾该化合物可以以外消旋物形式从市场上购得，或者采用US2956062描述的方法制得。化合物c3-甲基-噻吩-2-甲酸(68,9议,108,118,138,16!1,1710-9-氯-6-氟-ll-羟基17-甲氣基-羰基-10,13,16-三甲基-3-氣代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并al菲-17-基酯此化合物釆用专利WO02/00679描述的方法制得。实施例1-60制备适于在例如专利US3991761和EP1270034所述的胶囊吸入器中使用的胶嚢，每粒胶嚢含有通过混合下列物质得到的干粉，所述物质为化合物A1、化合物B1和化合物C，其已被研磨至平均粒径l-5iwn;以及乳糖一7jc合物，其粒径低于300pm，各物质的用量如下表l所示表l实施例化合物Al(份数)化合物Bl(份数)化合物C(份数)乳糖(份数)1205050198802405050198603805050198204100505019800120505019780614050501976071605050197408180505019720920050501970010220505019680112405050196601230050501960013500505019400141000505018900152000505017卿16205050248801740505024860188050502482019100505024800201205050247802114050502476022160505024740<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>干粉是通过将已研磨至平均粒径l-5nm的化合物Al、化合物B1、化合物C和粒径低于300pm的乳糖一水合物混合制备的，各物质的用量如下表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>实施例106-135适于从如WO97/20589中描述的多剂量吸入器的贮库中释放的干粉是通过将已研磨至平均粒径为l-5pm的化合物Al、化合物Bl、化合物C和粒径低于300jim的乳糖一水合物混合制得的，各物质的用量如下表3所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>实施例136-180适于从如WO97/20589中描述的多剂量吸入器的贮库中释放的干粉，是通过将研磨至平均粒径l-5pm的化合物Al、化合物Bl、化合物C和粒径低于300nm的乳糖一7JC合物混合制得的，各物质的用量如表2所示，另外还含有0.5%的硬脂酸镁。实施例181-210适于从如WO97/20589中描述的多剂量吸入器的贮库中释放的干粉，是通过将研磨至平均粒径l-5pm的化合物Al、化合物Bl、化合物C和粒径低于300jim的乳糖一7K合物混合制得的，各物质的用量如表3所示，另外还含有1%的硬脂酸镁。实施例211-234气雾剂制剂如下制备将微粉化的活性成分，化合物A1、化合物B1、化合物C，如果需要的话，还有作为填充剂的乳糖，一并加入小瓶中，用定量阀将小瓶密封，将预混合的乙醇/抛射剂和任选的表面活性剂通过阀门注入小瓶中，将小瓶超声，以使固体颗粒*。所用成分及其用量如下表4所示，其中OA是油酸表4<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>权利要求1.药物，该药物单独地或共同地包含同时、连续或分别给药的(A)游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物其中W为下式基团Rx和Ry两个都是-CH2-或-(CH2)2-；R1是氢、羟基或C1-C10-烷氧基；R2和R3各自独立地为氢或C1-C10-烷基；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一个或多个卤素原子或者一个或多个羟基或者C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基、被一个或多个杂原子中断的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、三烷基硅基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自独立地为氢或C1-C10-烷基，或R4和R5、R5和R6、或R6和R7连同它们所连接的碳原子<!--1-->一起代表5、6或7元碳环或者4-10元杂环；且R8、R9和R10各自独立地为氢或C1-C4-烷基；(B)格隆铵盐；和(C)式II化合物T是单价环状有机基团，在其环中含有3-15个原子，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。2.根据权利要求1的药物，该药物是包含有效量的(A)、(B)和(C)的混合物以及任选至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。3.根据权利要求1或2的药物，其中(A)是游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物，在式I中R8、W和R"各自为H，Rt是OH,R2和R3各自为H,且(i)Rx和Ry两个都是-CHr，R4和R7各自为CH30-，且R5和R6各自为H;(ii)Rx和Ry两个都是-CHr,R4和R7各自为H，且R5和R6各自为CH3CH2-;(iii)Rx和Ry两个都是-CHr，R4和lT各自为H，且R5和R6各自为CH3-;(iv)Rx和Ry两个都是画CH2画，114和R7各自为CH3CH2-，且R5和R6各自为H;(v)Rx和Ry两个都是-CHr,R4和R7各自为H，且R5和R6一起表示画(CH2)4國；(vi)RX和Ry两个都是-CHr，R4和R7各自为H，且R5和R6一起表示-0(CH2)20陽；(vii)RX和Ry两个都是-CHr，R4和R7各自为H，且R5和R6各自为CH3(CH2)3-;(viii)ie和Ry两个都是-CHr，114和117各自为H，且R5和R6各自为CH3(CH2)2-;(ix)Rx和Ry两个都是-(CH2)2-,R4、R5、R6和R7各自为H;或(x)Rx和Ry两个都是-CHr,R4和R7各自为H，且R5和R6各自为CH3OCH2-。4.根据任何前述权利要求的药物，其中(A)是选自下列化合物的式I化合物8-羟基-5-[l-羟基-2-(茚满-2画基-氨基)画乙基画lH國喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5，6腿二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基墜8誦羟基-3-曱基-lH-喹啉-2-酮、5國2-(5，6-二乙基-茚满-2画基氨基)-l-羟基-乙基卜8-曱氧基-甲氧基-6-曱基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基卜8-羟基-6-曱基-lH-喹啉-2-酮、8國羟基-5-[2誦(5，6國二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基卜3，4-二氢-lH-喹啉-2-酮、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基-氨基)-1-羟基-乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮、盐酸(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮、盐酸5-[(R)-l-羟基-2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、马来酸(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、盐酸(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹淋-2-酮、(R)-8-羟基-5-(S)-l-羟基画2-(4，5,6，7-四曱基-茚满-2-基氨基)-乙基卜lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(11)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5，6画二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(R)-l-羟基-2-(2-曱基-2，3，5，6，7，8-六氢-lH-环戊二烯并[b萘-2-基氨基)-乙基-lH-喹啉-2-酮和5-[(S)-2-(2，3,5，6，7,8-六氢-lH-环戊二烯并b萘-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮。5.根据任何前述权利要求的药物，其中(A)是马来酸(R)画5画[2-(5，6國二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮。6.根据任何前述权利要求的药物，其中格隆铵盐是外消旋物或非对映体的混合物。7.根据权利要求1-5中任意一项的药物，其中格隆铵盐是单一对映体。8.根据任何前述权利要求的药物，其中格隆铵盐是格隆溴铵。9.根据权利要求7的药物，其中格隆铵盐是溴化(3S，2，R)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基卜l，l-二曱基吡咯烷错盐或溴化(3R，2，R)-3-(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基l-l，l-二甲基吡咯烷错盐。10.根据权利要求6的药物，其中格隆铵盐是溴化(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基卜l,l-二甲基吡咯烷镥盐。11.根据任何前述权利要求的化合物的药物，其中(C)是式II化合物，在式II中，T是包含含有选自氮、氧和硫的1、2或3个环杂原子的5元杂环的杂环芳香基团，所述杂环是未取代的或被一个或两个取代基取代的，所述取代基选自卣素、d-Cr烷基、卣代-C广C4-烷基、d-C4-烷氧基、C广C4-烷硫基、氰基或羟基-CrCr烷基，并且所述杂环任选稠合至苯环。12.根据权利要求1-10中任意一项的化合物的药物，其中(C)是式II化合物，在式II中，T是包含含有1或2个环氮原子的6元杂环的杂环芳香基团，所述杂环是未取代的或被一个或两个取代基取代的，所述取代基选自卣素、氰基、羟基、C厂C4-酰氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、二(d-Cr烷基)氨基、d-C4-烷基、羟基-C厂C4-烷基、卣代-d-C4-烷基d-C4-烷氧基或C广C4-烷硫基，并且所述杂环任选稠合至苯环。13.根据权利要求1-10中任意一项的化合物的药物，其中(C)是式II化合物，在式II中，T是5-曱基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-曱基-2-噻吩基、5國甲基-3-异嗜、唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二曱基-3-呋喃基、4画曱基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡淀基、4-嘧咬基或5-曱基-2-吡溱基；或标明的16甲基基团为P构型的，并且R是环丙基。14.根据权利要求11或13的化合物的药物，其中(B)是3-曱基-漆吩画2-甲酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯-6画氟曙ll-羟基-17-曱氧基羰基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7，8，9，10,11，12，13，14，15，16，17-十二氢画3H-环戊二烯并[a菲-17-基酯。15.根据任何前述权利要求的药物，该药物此外还包含另一药物物质，所述药物物质是抗炎剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、减充血剂或镇咳药。16.根据任何前述权利要求的药物，该药物是可吸入形式的，并且是(i)气雾剂，该气雾剂包含在抛射剂中的(A)、(B)和(C)的混合物的溶液或分散体；(ii)组合，该组合是包含在抛射剂中的(A)的溶液或分散体的气雾剂与包含在抛射剂中的(B)的溶液或分散体的气雾剂和包含在抛射剂中的(C)的溶液或分散体的气雾剂的組合；(iii)可喷雾组合物，该可喷雾组合物包含(A)、(B)和(C)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体；或(iv)组合，该组合是(A)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体与(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体和(C)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体的组合。17.根据权利要求1-14中任意一项的药物，其中(A)、(B)和(C)以可吸入形式的干粉存在，所述干粉包含微粉化的(A)、(B)和(C)以及任选至少一种微粒形式的药学上可接受的载体。18.根据权利要求16或17的药物，其中(A)、(B)和(C)的平均粒径最高可达10拜。19.根据权利要求1-14中任意一项的药物，该药物是在胶嚢中的干粉，所述胶嚢含有单位剂量的(A)、单位剂量的(B)、单位剂量的(C)以及药学上可接受的载体，其量使每粒胶嚢的干粉总重达到5mg-50mg5或气雾剂，该气雾剂包含在抛射剂中的(A)、(B)和(C)，以及任选的表面活性剂和/或填充剂和/或共溶剂，其适于从定量剂量吸入器中给药，所述定量剂量吸入器每次动作适于释放一定量的包含单位剂量的(A)、单位剂量的(B)和单位剂量的(C)或者单位剂量(A)的确知部分、单位剂量的(B)的确知部分和单位剂量的(C)的确知部分的气雾剂。20.权利要求1-14中的任意一项中所定义的(A)、(B)和(C)在制备通过同时、连续或分别给药(A)、(B)和(C)来联合治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。21.权利要求1、3、4和5中的任意一项中所定义的(A)，权利要求1、6、7、8、9和10中的任意一项中所定义的(B)和权利要求1、11、12、13和14中的任意一项中所定义的(C)在制备通过同时、连续或分别给药(A)、(B)和(C)来联合治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。22.药盒，该药盒包含在单独的单位剂型中的权利要求1、3、4和5中的任意一项中所定义的(A)，权利要求1、6、7、8、9和10中的任意一项中所定义的(B)和权利要求1、11、l2、13和14中的任意一项中所定义的(C)，以及一个或多个用于(A)、(B)和(C)给药的吸入装置，所述剂型适于给药有效量的(A)、(B)和(C)。全文摘要本发明涉及药物，该药物单独地或共同地包含同时、连续或分别给药的(A)游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式(I)化合物；(B)格隆铵盐；和(C)式(II)化合物，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。文档编号A61K31/40GK101309683SQ200680042891公开日2008年11月19日申请日期2006年11月20日优先权日2005年11月21日发明者B·翰贝尔林,S·P·科林伍德申请人:诺瓦提斯公司