阿魏及阿魏挥发油在制备抗癌药剂中的应用的制作方法

专利名称：阿魏及阿魏挥发油在制备抗癌药剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药原药阿魏及其挥发油或产于伊朗、阿富汗、斯里兰卡等国的阿魏及其挥发油的制药用途。
背景技术：
阿魏是一种天然植物的分泌物，《中华人民共和国药典》2005版一部131页记载阿魏性味苦、辛、温，归脾、胃经，消积、散寒、杀虫，用于肉食积滞、淤血症瘕、腹中痞块、虫积腹痛。《全国中草药汇编》下册人民卫生出版社，1978年318页记载阿魏性味辛、微温、消积、杀虫、散寒，主治虫积、腹部肿块、胃腹胀痛，疟疾、痢疾，并可预防麻疹。阿魏的传统使用是直接用原药阿魏入药，一是水煎煮，二是制成丸剂或配伍其它药，均难以掩盖其特殊强烈的臭味，应用受到很大影响。
癌症是最常见的一种疾病，是世界范围内的一种多发病，严重地威胁着人类的健康与生命。众多疾病中，癌症是人类的头号杀手。
目前，治疗癌症的药品比较多，其中治疗效果较好的阿霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、丝裂霉素、顺铂、长春新碱、紫杉醇、多西紫杉醇等，它们对某些癌症单药的疗效，有效率一般在30％左右，能达到有效率50％或50％以上的药品为数不多，而且毒性一般较大。
发明的内容本发明的目的是提供阿魏及阿魏挥发油用于制备抗癌药剂的用途。
本发明是这样实现的阿魏及阿魏挥发油在制备抗癌药剂中的应用。
所说的抗癌药剂的制剂可以是注射剂、胶囊剂、滴丸剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、膏剂、酊剂。
所说的药剂的适应症可以是鼻咽癌、胰腺癌、大肠癌、卵巢癌、白血病、宫颈癌、淋巴癌、皮肤癌、膀胱癌、喉癌、下咽癌、涎腺癌、子宫内膜癌、输卵管癌、前列腺癌、胸腺癌、甲状腺癌、肾癌、脑癌、骨肉瘤。
所说阿魏挥发油所用的原料为新疆阿魏或阜康阿魏的油胶树脂。
所说阿魏挥发油所用的原料为伊朗、阿富汗、斯里兰卡、印度、伊拉克、孟加拉国的胶阿魏草的油胶树脂。
所说阿魏为新疆阿魏或阜康阿魏的油胶树脂阿魏或伊朗、阿富汗、斯里兰卡、印度、伊拉克、孟加拉国的胶阿魏草的油胶树脂。
阿魏挥发油可以自阿魏是伞形科植物新疆阿(FerulasinkiangensisK.M.Shen)或阜康阿魏(Ferula fukanensis K.M.Shen)的油胶树脂采用通常提取方法提取挥发油。分别送中国科学院成都分院分析测试中心，经GC-MS检测，均主要含a-蒎烯、a-萜品烯、2-莰醇、萜品4-醇、D葑基醇、松香芹醇、β-罗勒烯A、β-罗勒烯B、二仲丁基二硫化物、仲丁基-反式-1-丁烯基二硫化物、仲丁基-顺式-丙烯基二硫化物，仲丁基-顺式-1-丁烯基二硫化物、仲丁基-反式-2-丁烯基二硫化物、硫代仲丁基-反式-甲基乙烯二硫化物。
阿魏挥发油可以自产于伊朗、阿富汗等国的胶阿魏草(F.assafoetida L)的油胶树脂采用通常提取方法提取挥发油。分别送中国科学院成都分院分析测试中心，经GC-MS检测，均主要含a-萜品烯、2-莰醇、萜品4-醇、D-葑基醇、松香芹醇、二甲基二硫化物、二甲基三硫化物、甲基-丙烯基-二硫化物、2，2-双甲基硫代丙烷、1，2-双乙基硫代丙烷、N，N-二甲基硫代甲酰胺、丙烯基-丁基-二硫化物。可以采用通常的油水分离法、用水蒸气蒸馏法、共沸蒸馏法、负压蒸馏法或溶剂提取法制取阿魏挥发油。
上述的水蒸气蒸馏法通过油水分离器分离挥发油。按重量份计量，取阿魏0.1～20份，加纯化水0.1～80份，进行水蒸气蒸馏，进行油水分离，温度控制在105～108℃，收集挥发油0.012～2.4份[设原料平均挥发油含量为12％(g/g)]。
上述的共沸蒸馏法，通过油水分离器分离挥发油。按重量份计量，取阿魏0.1～20重量份，加纯化水0.5～200重量份，温度控制在105～108℃，进行共沸蒸馏，进行油水分离，收集挥发油0.012～2.4份。
上述的负压蒸馏法，通过油水分离器分离挥发油。按重量份计量，取阿魏0.1～20重量份，加纯化水0.5～200重量份，控制条件为104～107℃/1300～1400Pa，进行负压蒸馏，收集挥发油0.012～2.4份。
上述的溶剂提取法，按重量份计量，取阿魏0.1～20重量份，加入有机溶剂乙醇和氯仿0.6～120重量份。乙醇和氯仿的重量比例为氯仿∶乙醇＝2∶1。进行回流提取，温度控制在65～70℃，回流2小时，待回流液温度降至常温时，放出回流液，回收有机溶剂，即可得到挥发油粗品，加入纯化水0.1～80重量份。水蒸气蒸馏，进行油水分离，温度控制在105～108℃，收集挥发油0.012～2.4份。
上述的抗癌药剂可以是注射剂、胶囊剂、滴丸剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液等剂型。注射剂可以是肌肉注射液或静脉注射液。
为了更好地理解本发明的实质，下面用阿魏挥发油制备的抗癌药剂，暂定名为癌根注射液、癌根胶囊、癌根滴丸、癌根片、癌根颗粒，并用阿魏挥发油的动物试验及癌根软胶囊临床试验来说明阿魏挥发油在制药领域中的新用途。
用阿魏挥发油制备抗癌药癌根注射液。取阿魏挥发油，加入增溶剂，比如2，3-HP，β-CD，(加入前，先加适量注射用水溶解增溶剂)搅拌，加入等渗调节剂氯化钠(注射用氯化钠)，加注射用水至规定量继续搅拌，再经微膜过滤，灌封安瓶，灭菌，即得癌根注射液。
用阿魏挥发油制备抗癌药癌根胶囊。按重量比计，阿魏挥发油∶赋形剂＝1∶3～20，赋形剂为淀粉、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)中的至少一种。取赋形剂置搅拌机中，开机搅拌5min后，将挥发油均匀地喷洒于赋形剂中，喷完后继续搅拌5min，加入5％淀粉浆制成软材，将软材放入制粒机中，通过不锈钢筛网制成湿颗粒，在60℃以下烘干成干粒，放入制粒机中，通过不锈钢筛网整粒，为了使填充胶囊时均匀、顺畅，须加润滑剂硬脂酸镁，其重量比例为赋形剂∶润滑剂＝1∶0.002～0.01。将整粒后的干粒置混合机中，加入润滑剂，开机混合5min后，送至全自动胶囊填充机制成癌根胶囊，使每粒癌根胶囊含阿魏相当于阿魏挥发油0.1～2g。
本发明的阿魏挥发油用于制备抗癌药癌根滴丸(又名癌根软胶囊)，采用常规方法制药。
用水蒸气蒸馏法提取挥发油，经油水分离器分离得到阿魏挥发油12kg，相当于阿魏100kg。(1)明胶液的制备明胶、甘油及水的比例为1∶0.3～0.5∶0.7～1.4。取明胶液加入适量的水(明胶重量25％的水)使其吸水膨胀，另取甘油及余下的水置不锈钢罐中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的溶液，保温1～2小时静置，除去上浮的泡沫，用尼龙布滤过。(2)药液(即油液)的制备取上述的阿魏挥发油，加植物油(如花生油0.75kg，充分搅匀。(3)制胶丸将明胶液与药液分别置于滴丸机储液槽内，经定量控制器将定量的明胶和药液，通过双层喷头，外层通入60～70℃明胶液，内层通入药液，使胶把药液包起来，使每粒癌根胶丸含阿魏挥发油相当于阿魏0.1～3g，包好的药丸即滴入冷却剂，温度为13～17℃的液状石蜡中，液滴由于表面张力而形成球状，逐渐凝固而成胶丸，于收集器上将胶丸收集。(4)整丸与干燥胶丸先用纱布拭去附着的液体石蜡，再在10℃左右低温吹风4～6小时，再放于25～35℃烘4小时，取出，用乙醇∶丙酮＝5∶1的混合液洗两次后吹干洗液，再于40～45℃烘24小时，灯检，除去废丸后，用95％乙醇洗1次，再在40～45℃下吹干，即得癌根胶丸(软胶囊)。
用阿魏挥发油制备抗癌药癌根片。按重量比例计，阿魏挥发油∶赋形剂＝1∶3～20，赋形剂为淀粉、可压性淀粉L-HPC、微晶纤维素、CMS-Na中的至少一种。取赋形剂置搅拌机中，开机搅拌5min后，将阿魏挥发油均匀地喷洒于赋形剂中，喷完后继续搅拌5min，加入5％淀粉浆制成软材，将软材放入制粒机中，通过不锈钢筛网制成湿颗粒，在60℃以下烘干成干粒，放入制粒机中，通过不锈钢筛网整粒，为了使压片时粒子流动顺畅，填充均匀，须加润化剂硬脂酸镁，按重量比计赋形剂∶润滑剂＝1∶0.002～0.01，将整粒后的干颗粒置混合机中，加入润滑剂开机混合5min，将物料送至压片机制成癌根片，再将癌根片送至包衣机制成薄膜衣片，使每片含阿魏挥发油相当于阿魏0.1～2g。
用阿魏挥发油制备抗癌药癌根颗粒。按重量比例计，阿魏挥发油∶赋形剂＝1∶10～100，赋形剂是蔗糖粉、糊精。取赋形剂置搅拌机中，开机搅拌5min后，将阿魏挥发油均匀地喷洒于辅料中，喷完后继续搅拌5min，加入2％淀粉浆制成软材，将软材放入制粒机中，通过不锈钢筛网制成湿颗粒，在60℃以下烘干成干粒，放入制粒机中，通过不锈钢筛网整粒，送至颗粒剂分装机进行分装，使每袋癌根颗粒含阿魏挥发油物相当于阿魏0.1～2g。
阿魏挥发油的动物试验及本发明制备的癌根软胶囊的临床研究动物试验阿魏挥发油对S180肉瘤，艾氏腹水瘤肿瘤抑制作用的研究1材料与方法1.1材料1.1.1实验动物清洁级昆明小鼠160只，体重18～20，成都中医药大学实验动物中心提供，雄性，合格证号为川实动管6号，全价颗粒饲料喂养。
1.1.2主要试剂及瘤株受试药物阿魏挥发油，样品透明油状液体，每毫升含挥发油0.25ml，约含生药2.2g，由成都山和药品开发有限公司提供。批号050612。按照人用量0.013ml/Kg/日，分别以5倍和20倍量灌胃给药，使用前按0.4ml/20g灌胃量用大豆油稀释配制。
阳性对照药替加氟片，中国济南制药厂生产.批号220602S180肉瘤细胞株 艾氏腹水瘤细胞株样本，由四川大学药学院肿瘤教研室提供。
主要仪器 电子天平，型号BS110S，精度0.1mg，Sartorius生产。
1.2试验方法1.2.1肿瘤模型建立于超净工作台中，先取S180肉瘤瘤液0.1ml，以生理盐水20倍稀释.光学显微镜下计算瘤液中活体瘤细胞数，计算瘤液的稀释倍数，用生理盐水稀释成2×106个/0.2ml。置于冰水中保存，75％酒精消毒小鼠右腋皮肤，按每鼠0.2ml接种于小鼠右腋皮下。
艾氏腹水瘤模型建立方法同上。
1.2.2动物分组接种24h后称重，分层随机分为4组S180模型组；S180阳性对照组；阿魏挥发油小剂量组；阿魏挥发油大剂量组。每组小鼠20只。
1.2.3实验步骤 于分组当天开始灌胃给药，给药容量为0.02ml/g体重，阳性药剂量相当于每日100mg/kg，阿魏挥发油小剂量组，连续10d。停药次日处死小鼠并称体重，随机严格标准剥离干净皮下肿瘤组织，使用电子秤称量瘤重.计算各组瘤体平均重量及抑瘤率。
2结果2.1S180肉瘤移植模型的实验结果2.1.1S180肉瘤瘤株接种小鼠10d后肿瘤生长情况结果见表1。实验药物两组实体瘤重量与模型组比较差异均有极显著性(P＜0.01)。
表1S180肉瘤瘤株接种小鼠10d瘤重、体重变化(x±s)

*与模型组比较差异有极显著性(P＜0.01)2.2艾氏腹水瘤肿瘤移植模型的实验结果2.2.1艾氏腹水瘤实体型接种昆明小鼠10d后肿瘤生长情况结果见表2。实验药物两组及阳性对照组瘤重与模型组比较差异有极显著性(P＜0.01)。
表2艾氏腹水瘤瘤株接种小鼠10d瘤重、体重变化


*与模型组比较差异有极显著性(P＜0.01)3结论阿魏挥发油灌胃给药对S180肉瘤移植模型和艾氏腹水瘤肿瘤模型均有显著的抑制作用，并有一定的量效关系。
临床试验1.淋巴癌(恶性淋巴瘤)1.1.淋巴癌患者考入选标准1.1.1.淋巴结肿大颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位淋巴结肿大，淋巴结肿大的特点多为无痛性，表面光滑，中等硬度，质地坚韧，均匀，丰满。
1.1.2.全身症状常见的有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒及乏力等。
1.2.疗效评定标准1.2.1.症状颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位的淋巴结肿大，全身症状有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒、乏力等。
1.3.治疗效果显效症状有明显缓解，有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
1.4.治疗方案淋巴癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，环磷酰胺(CTX)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服， 每日2次， 连续14天。
环磷酰胺 规格50mg/片用法口服， 3mg/kg/日，连续14天。
表1癌根软胶囊、环磷酰胺治疗淋巴癌患者的临床疗效

表1结果表明癌根软胶囊治疗淋巴癌患者有极好作用，治疗效果很好。
2.大肠癌2.1.大肠癌患者入选标准2.1.1.排便习惯改变排便次数增多，粪便不成形或稀便，排便前可有轻度腹痛。
2.1.2.腹痛、腹胀、腹部肿块或无肿块便血等。
2.2.疗效评定标准2.2.1症状排便习惯改变、腹痛、腹胀、腹部肿块或无肿块便血。
2.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
2.4.治疗方案大肠癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，5-氟尿嘧啶(5-Fu)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续10天。
5-Fu 规格250mg/10ml 用法静注，每次0.5g，每日1次，连续10天。
表2癌根软胶囊、5-Fu治疗大肠癌患者的临床疗效

表2结果表明癌根软胶囊治疗大肠癌患者有极好作用，治疗效果很好。
3.鼻咽癌3.1.鼻咽癌患者入选标准3.1.1.鼻鼻出血或回缩性血涕，鼻塞。
3.1.2.眼复视，视力减退或眼球突出。
3.1.3.面颊面颊部麻木，胀满及疼痛。
3.1.4.耳耳鸣、耳胀、听力减退。
3.1.5.头头痛。
3.1.6.颈颈部淋巴结肿大。
3.2.疗效评定标准3.2.1.症状鼻出血、鼻塞、复视、视力减退、面颊麻木、耳鸣、耳胀、听力减退。
3.3.疗效评定标准显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
3.4.治疗方案鼻咽癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，紫杉醇(PTX)阳性对照组，各组分别使用的药品和用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每日2次，连续21天。
紫杉醇规格30mg/5ml 用法静滴，50mg/次，1次/周，连续3周，静滴时用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释。
表3癌根软胶囊、紫杉醇治疗鼻咽癌患者的临床疗效

表3结果表明癌根软胶囊治疗鼻咽癌患者有极好作用，治疗效果好。
4.喉癌4.1.喉癌入选标准4.1.1.颈部淋巴结肿大，原发部位疼痛或耳痛，吞咽时有异物感，声嘶，分泌物增多。
4.2.疗效评定标准4.2.1.症状颈部淋巴结肿大，疼痛或耳痛，吞咽时有异物，声嘶，分泌物增多。
4.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
4.4.治疗方案喉癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，5-氟尿嘧啶(5-Fu)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊 规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续20天。
5-Fu规格250mg/10ml 用法静注，0.5g/次/日，连续20天。
表4癌根软胶囊、5-Fu治疗喉癌患者的临床疗效

表4结果表明癌根软胶囊治疗喉癌患者有极好作用，治疗效果很好。
5.下咽癌5.1.下咽癌患者入选标准5.1.1.具有明显的颈淋巴结转移，颈部肿块，吞咽时可引起异物感和粘液滞留感，耳痛。
5.2.疗效评定标准5.2.1.症状颈部淋巴结转移，颈部肿块，吞咽时有异物感和粘液滞留感，耳痛。
5.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
5.4.治疗方案下咽癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，5-氟尿嘧啶(5-Fu)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续20天。
5-Fu 规格250mg/10ml 用法静注，0.5g/次/日，连续20天。
表5癌根软胶囊、5-Fu治疗下咽癌患者的临床疗效

表5结果表明癌根软胶囊治疗下咽癌患者有极好的作用，治疗效果很好。
6.涎腺癌6.1.涎腺癌患者入选标准6.1.1.粘膜麻木，舌麻，舌疼，和舌运动受限，持续性的疼痛。
6.1.2.张口困难，面神经功能障碍。
6.1.3.舌下异物感，有时伴牙疼和神经受累症状。
6.2.疗效评定标准6.2.1.症状粘膜麻木，舌麻，舌疼，持续性的疼痛，张口困难，舌下异物感。
6.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
6.4.治疗方案涎腺癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，5-氟尿嘧啶(5-Fu)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续20天。
5-氟尿嘧啶 规格250mg/10ml 用法静注，0.5g/次/日，连续20天。
表6癌根软胶囊、5-氟尿嘧啶治疗涎腺癌患者的临床疗效

表6结果表明癌根软胶囊治疗涎腺癌患者有较好的作用，治疗效果较好。
7.白血病7.1.白血病患者入选标准7.1.1.贫血，主要表现为面色苍白、乏力、心悸、呼吸困难等。
7.1.2.发热、感染、发热可发生于疾病的任何阶段，体温在38℃左右，常见的感染为上呼吸道炎症，其中口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最为多见，此外肺炎、肠炎、肛周炎、疖肿也较多见。
7.1.3.出血、皮肤粘膜淤斑淤点、鼻衄、牙龈出血、月经过多等。
7.1.4.骨骼及关节疼痛，疼痛处无红肿发热，全身皮肤的粉红色小丘疹样皮损，多无瘙痒。
7.1.5.神经系统，类似脑膜炎，有头疼、恶心、呕吐、视乳头水肿，视力障碍，面神经麻痹，眩晕等。
7.2.疗效评定标准7.2.1.症状贫血、发热、感染、出血，骨骼及关节疼痛，神经系统。
7.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
7.4.治疗方案白血病患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，甲氨蝶呤(MTX)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续20天。
甲氨蝶呤(MTX)规格2.5mg/片，5mg/片用法口服，0.1mg/kg，每日1次，连续20天。
表7癌根软胶囊、甲氨蝶呤(MTX)治疗白血病患者的临床疗效

表7结果表明癌根软胶囊治疗白血病患者有很好的作用，治疗效果好。
8.宫颈癌(子宫颈癌)8.1宫颈癌患者入选标准8.1.1.阴道分泌物增多伴腥臭味，阴道不规则出血。
8.1.2.窥视阴道可见宫颈原型消失，为肿瘤所取代，表面呈结节、菜花、溃疡。
8.2.疗效评定标准8.2.1.症状阴道分泌物增多伴腥臭味，阴道不规则出血，子宫颈原型消失。
8.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
8.4.治疗方案宫颈癌患者不同年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，顺铂(DDP)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续30天。
顺铂(DDP)规格10mg/瓶用法静滴，每次20mg/m2，溶于生理盐水500m中滴注，隔3周重复用药。
表8癌根软胶囊、顺铂(DDP)治疗宫颈癌患者的临床疗效

表8结果表明癌根软胶囊治疗宫颈癌患者有很好的作用，治疗效果好。
9.子宫内膜癌9.1.子宫内膜癌患者入选标准9.1.1.子宫出血，血性分泌物或不规则阴道流血。
9.2.疗效评定标准9.2.1.症状子宫出血，血性分泌物或不规则阴道流血。
9.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
9.4.治疗方案子宫内膜癌患者不同年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，阿霉素(ADM)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续25天。
阿霉素(ADM)规格10mg/瓶用法静注，每周一次35mg/m2，连用3周，静注时用生理盐水溶解药物。
表9癌根软胶囊、阿霉素(ADM)治疗子宫内膜癌患者的临床疗效

表9结果表明癌根软胶囊治疗子宫内膜癌患者有很好的作用，治疗效果好。
10.卵巢癌10.1.卵巢癌患者入选标准10.1.1.下腹不适，消化不良等肠胃道症状。
10.1.2.腹胀、腹痛。
10.1.3.肿块增大，腹水增多出现的压迫症状。
10.1.4.月经紊乱及内分泌症状10.2.疗效评定标准10.2.1.症状下腹不适，消化不良，腹痛，腹胀，月经紊乱。
10.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
10.4.治疗方案卵巢癌患者不同年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，卡铂(1M-18)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续25天。
卡铂(1M-18)规格50mg/10ml 用法静滴，0.3～0.4g/m2，1次/3周，静滴时加入500ml生理盐水中。
表10癌根软胶囊、卡铂(1M-18)治疗卵巢癌患者的临床疗效

表10结果表明癌根软胶囊治疗卵巢癌患者有很好的作用，治疗效果好。
11.输卵管癌11.1.输卵管癌患者入选标准11.1.1.最常见的症状是绝经后阴道流血、腹痛、白带增多。
11.2.疗效评定标准11.2.1.症状绝经后阴道流血、腹痛、白带增多。
11.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
11.4.治疗方案输卵管癌患者不同年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，顺铂(DDP)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续30天。
顺铂(DDP)规格20mg/支用法静滴，每次20mg/m2，溶于生理盐水500ml中滴注，连用5日，间隔3周重复给药。
表11癌根软胶囊、顺铂(DDP)治输卵管癌患者的临床疗效

表11结果表明癌根软胶囊治疗输卵管癌患者有很好的作用，治疗效果好。
12.前列腺癌12.1.前列腺癌患者入选标准12.1.1.尿频、排尿缓慢，尿不尽感，进而有排尿困难，尿线变细或滴沥，乃至尿痛，尿潴留，血尿等。
12.1.2.有向骨或淋巴系统转移时，可有腰骶部、臀部或髋部疼痛，腹部触到肿块，消瘦、贫血等。
12.2.疗效评定标准12.2.1.症状尿频、排尿困难、尿痛、血尿、腰、臀部疼痛，腹部肿块、消瘦、贫血。
12.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
12.4.治疗方案前列腺癌患者不同年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，多西紫杉醇(TXT)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续30天。
多西紫杉醇规格80mg/8ml 用法静滴，75～100mg/m2，生理盐水稀释，静滴1小时，1次/3周。
表12癌根软胶囊、多西紫杉醇(TXT)治前列腺癌患者的临床疗效

表12结果表明癌根软胶囊治疗前列腺癌患者有很好的作用，治疗效果好。
13.膀胱癌13.1.膀胱癌患者入选标准13.1.1.血尿、脓尿、尿急、尿频、尿痛、排尿困难等膀胱刺激症状。
13.1.2.晚期有下腹部包块、疼痛、尿潴留、贫血等症状。
13.2.疗效评定标准13.2.1.症状.血尿、脓尿、尿急、尿频、尿痛、排尿困难、腹部包块、疼痛、尿潴留、贫血。
13.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
13.4.治疗方案膀胱癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，阿霉素(ADM)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续30天。
阿霉素(ADM)规格50mg/瓶用法膀胱内灌注，本品50mg溶于50～60ml注射用水中，膀胱内灌注，每周一次，连续4周。
表13癌根软胶囊、阿霉素(ADM)治疗膀胱癌患者的临床疗效

表13结果表明癌根软胶囊治疗膀胱癌患者有很好的作用，治疗效果好。
14.胰腺癌14.1.胰腺癌患者入选标准14.1.1.上腹部隐痛，呈持续性，中、晚期患者常伴腰背痛并与体位相关。
14.1.2.消化道症状食欲不振，消化不良，恶心呕吐，腹泻或便秘，黑便等。
14.2.疗效评定标准14.2.1.症状上腹部隐痛，腰背痛，消化道症状。
14.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
14.4.治疗方案胰腺癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，异环磷酰胺(IFO)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续35天。
异环磷酰胺(IFO)规格1g/瓶 用法静滴，1.5g/m2，溶于生理盐水500ml中，1次/日，连续5日，3周重复1次。
表14癌根软胶囊、异环磷酰胺(IFO)治疗胰腺痛患者的临床疗效

表14结果表明癌根软胶囊治疗胰腺癌患者有很好的作用，治疗效果好。
15.胸腺癌15.1.胸腺癌入选标准15.1.1.前纵隔肿块、咳嗽、胸痛及上腔静脉综合征。
15.2.疗效评定标准15.2.1.症状前纵隔肿块、咳嗽、胸痛及上腔静脉综合征。
15.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
15.4.治疗方案胸腺癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，顺铂(DDP)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续35天。
顺铂(DDP)规格10mg/瓶用法静滴，每次20mg/m2，溶于生理盐水500ml中滴注，连用5日，间隔3周重复给药。
表15癌根软胶囊、顺铂(DDP)治疗胸腺癌患者的临床疗效

表15结果表明癌根软胶囊治疗胸腺癌患者有很好的作用，治疗效果好。
16.甲状腺癌(甲状腺肿瘤)16.1.甲状腺癌患者入选标准16.1.1.甲状腺结节、声嘶、吞咽不畅、呼吸困难、甲状腺肿块。
16.2.疗效评定标准16.2.1.甲状腺结节、声嘶、吞咽不畅、呼吸困难、甲状腺肿块。
1 6.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
16.4.治疗方案甲状腺癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，阿霉素(ADM)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续25天。
阿霉素(ADM)规格10mg/瓶用法静注，30mg/m2，溶解于适量生理盐水中，缓慢注射，每周一次，连用3周。
表16癌根软胶囊、阿霉素(ADM)治疗甲状腺癌患者的临床疗效

表16结果表明癌根软胶囊治疗甲状腺癌患者有很好的作用，治疗效果好。
17.皮肤癌17.1.皮肤癌患者入选标准17.1.1.皮肤表面有小结，表面皮肤略凹陷，失去光泽及正常纹理，脱屑，结痂。
17.1.2.红斑样皮损，伴有不同程度的鳞屑脱落和结痂形成，糜烂、溃疡。
17.2.疗效评定标准17.2.1.症状皮肤表面有小结，，脱屑，结痂，红斑样皮损，糜烂、溃疡。
17.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
17.4.治疗方案皮肤癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，氟尿嘧啶软膏阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒 用法口服，每次2粒，每日2次，连续21天。
氟尿嘧啶软膏 规格2～5％用法外涂，每日2次，连续21天，开始宜选用低浓度 软膏，逐渐加量至5％软膏，头颈部宜用低浓度剂型，身体及四肢可用高浓度剂型。
表17癌根软胶囊、氟尿嘧啶软膏治疗皮肤癌患者的临床疗效

表17结果表明癌根软胶囊治疗皮肤癌患者有很好的作用，治疗效果好。
18.肾癌18.1.肾癌患者入选标准18.1.1.血尿、腰痛、肿块。
18.1.2.发热、贫血、肝功能改变。
18.1.3.内分泌紊乱，红细胞增多症，肾素异常增高，高血压，高血钙。
18.2.疗效评定标准18.2.1.症状血尿、腰痛、肿块、发热、贫血、肝功能改变、内分泌紊乱。
18.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
18.4.治疗方案肾癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，5-氟尿嘧啶(5-Fu)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊 规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续24天。
5-氟尿嘧啶 规格250mg/10ml 用法静滴，0.75g/次，隔日1次，连续24天。静滴时，加入生理盐水500ml中，滴注。
表18癌根软胶囊、5-氟尿嘧啶治疗肾癌患者的临床疗效

表18结果表明癌根软胶囊治疗肾癌患者有很好的作用，治疗效果好。
19.脑癌19.1.脑癌患者入选标准19.1.1.颅内压增高头痛、恶心呕吐，视乳头水肿与视力减退，精神障碍，癫痫，头晕与眩晕，复视或斜视。
19.1.2.生命体征变化脉搏缓慢，呼吸深慢，血压升高等。
19.1.3.精神障碍与运动障碍。
19.1.4.感觉性癫痫，对侧肢体、躯干、感觉减退，头困等。
19.2.疗效评定标准19.2.1.症状颅内压增高、生命体征变化、精神障碍、运动障碍。
19.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
19.4.治疗方案脑癌患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，卡莫司汀(BCNU)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续30天。
卡莫司汀规格0.125g/2ml用法静滴，每次100mg/m2用5％葡萄糖注射液250ml稀释，在避光下30分钟内滴完，每日1次，连用3天，间隔3周重复。
表19癌根软胶囊、卡莫司汀治疗脑癌患者的临床疗效

表19结果表明癌根软胶囊治疗脑癌患者有很好的作用，治疗效果好。
20.骨肉瘤20.1骨肉瘤患者入选标准20.1.1.症状、体征疼痛和肿胀、间歇性隐痛、持续性剧痛、跳动性疼痛；全身症状如发热，不适，体重减轻，贫血，消瘦，静脉怒张，肿胀明显，活动受限。
20.1.2.X线表现松质骨和髓腔的改变；肿瘤新生骨形态为①均匀性无玻璃样密度增高；②雾状、斑点状、团块状肿瘤骨形成；③反应性骨质硬化；④骨质破坏等。
骨皮质改变骨质溶解破坏，管腔增大，X线表现筛孔样或细条透光线。
骨膜反应X线表现为线样或葱皮样骨膜反应、垂直样骨膜反应等。
20.2.疗效评定标准20.2.1.症状疼痛和肿胀、间歇性隐痛、持续性剧痛、跳动性疼痛；全身症状如发热，不适，体重减轻，贫血，消瘦，静脉怒张，肿胀明显，活动受限，X线表现。
20.3.治疗效果显效症状有明显缓解。有效症状有不同程度的缓解。无效症状无缓解。
20.4.治疗方案骨肉瘤患者不同性别、年龄，按随机均衡原则进行分组，分为癌根软胶囊治疗组，异环磷酰胺(IFO)阳性对照组，各组分别使用的药品及用法癌根软胶囊 规格0.3g/粒用法口服，每次2粒，每日2次，连续35天。
异环磷酰胺(IFO)规格1g/瓶 用法静滴，1.5g/m2，1次/日，连续5天，间隔3周重复1次。
表20癌根软胶囊、异环磷酰胺(IFO)治疗骨肉瘤患者的临床疗效

表20结果表明癌根软胶囊治疗骨肉瘤患者有极好的作用，治疗效果很好。结论癌根软胶囊治疗上述多种癌症，均比目前治疗这些癌症最有效的药品的效果好。
综上所述，本发明开发了阿魏和阿魏挥发油的医疗用途，开辟了阿魏和阿魏挥发油的一个新的应用领域。本发明用阿魏挥发油制备的抗癌药品，治疗效果很好，无毒副作用。能进行工业化生产。用现代科学工艺制成的注射液、胶囊剂、滴丸剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液等剂型，起效快、剂量准确、服用方便，可掩盖或减弱阿魏的强烈臭味，应用极为方便。
本发明的抗癌药剂适用于各种癌症患者的治疗。
下面，再用实施例对本发明作用进一步地说明。
具体实施例方式新疆阿魏或阜康阿魏与伊朗、阿富汗、斯里兰卡等国阿魏制法相同，以下实施例以新疆阿魏或阜康阿魏为例。
实施例1本发明的阿魏挥发油用于制备一种抗癌药癌根注射液，采用常规方法制药。
阿魏挥发油用新疆阿魏或阜康阿魏为原料，采用通常的油水分离法制取挥发油。按重量份计量，取阿魏0.1～20重量份，加纯化水0.1～80份，进行水蒸气蒸馏，温度控制在105～108℃，经油水分离器进行分离，收集挥发油0.012～2.4份，即阿魏挥发油。
按表6计量，将阿魏挥发油加入增溶剂，比如2，3-HP，β-CD，(增溶剂先加适量注射用水溶解)搅拌20min后，加入适量注射用水，加入等渗调节剂氯化钠(注射用氯化钠)，加入注射用水至1000ml，继续搅拌10min，经0.22μm的微膜过滤，灌封，灭菌即得癌根注射液。
灭菌温度1～2ml安瓶100℃，30min；5～10ml安瓶100℃，45min，即得癌根注射液，用于肌肉注射或静脉注射。可制成规格为2ml:1g/支、5ml:3g/支、10ml:3g/支等。
癌根注射液中的成份及其含量见表6。(注射用水按需加入)表6癌根注射液成份及其含量


实施例2本发明的阿魏挥发油用于制备抗癌药癌根胶囊，采用常规方法制药。取阿魏挥发油12kg，相当于阿魏100kg。取赋形剂47.74kg，即重量比为阿魏挥发油∶赋形剂＝1∶3.98，其中，淀粉25kg、可压性淀粉12kg、L-HPC 8kg、微晶纤维素2.5kg、CMS-Na 0.24kg，将赋形剂置搅拌机中，开机搅拌5min后，将阿魏挥发油均匀地喷洒于赋形剂中，喷完后继续搅拌5min，加5％淀粉浆制成软材，将软材放入制粒机中，通过不锈钢筛网制成湿颗粒，在60℃以下烘干成干料，放入制粒机中，通过不锈钢筛网整粒后，置混合机中，加入润滑剂硬脂酸镁0.096kg，即赋形剂∶润滑剂＝1∶0.002，开机混合5min后，送至全自动胶囊填充机制成癌根胶囊，使每粒胶囊含阿魏挥发油相当于阿魏0.5g。
实施例3本发明的阿魏挥发油用于制备抗癌药癌根滴丸(又名癌根软胶囊)，采用常规方法制药。
用水蒸气蒸馏法提取挥发油，经油水分离器分离得到阿魏挥发油12kg，相当于阿魏1 00kg。(1)明胶液的制备明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶1，取明胶7kg，加1.75kg纯化水使其吸水膨胀，另取甘油2.8kg及纯化水5.25kg置不锈钢罐中加热75℃混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的溶液，保温1.5h，静置，除去上浮的泡沫，用尼龙布滤过。(2)药液(即油液)的制备取上述挥发油12kg，加药用花生油0.75kg，充分搅匀。(3)软胶囊将上述明胶液与药液分别置于滴丸机储液槽内，经定量控制器将定量的明胶和药液通过双层喷头，外层通过65℃明胶液，内层通入药液，使胶把药液包起来，使每粒癌根软胶囊含阿魏挥发油相当于阿魏2.5g。包好的药丸即滴入冷却剂，温度为14.5℃的液状石蜡中，液滴因表面张力而形成球状，逐渐凝固而形成胶丸，于收集器上将胶丸收集。(4)整丸与干燥胶丸先用纱布拭去附着的液体石蜡，再在9℃低温吹风4.5h，再放于28-30℃烘4h，取出，用乙醇∶丙酮＝5∶1的混合液10kg洗两次后吹干洗液，再于42-44℃烘24h，灯检，除去废丸后，用95％乙醇洗1次，再在42-43.5℃下吹干，即得癌根软胶囊。
实施例4本发明的阿魏挥发油用于制备抗癌药癌根片，采用常规方法制药。
取阿魏挥发油12kg，相当于阿魏100kg。取赋形剂42.7kg，即阿魏挥发油∶赋形剂＝1∶3.56，其中，淀粉22.5kg、可压性淀粉11.5kg、L-HPC 6.5kg、微晶纤维素2kg、CMS-Na 0.2kg，将赋形剂置搅拌机中，开机搅拌5min后，将阿魏挥发油均匀地喷洒于赋形剂中，喷完后继续搅拌5min，加5％淀粉浆制成软材，将软材放入制粒机中，通过不锈钢筛网制成湿颗粒，在60℃以下烘干成干料，放入制粒机中，通过不锈钢筛网整粒后，置混合机中，加入硬脂酸镁0.214kg，即赋形剂∶润滑剂＝1∶0.005，开机混合5min后，将物料送至压片机制成癌根片，再将癌根片送至包衣机制成薄膜衣片使每片含阿魏挥发油相当于阿魏0.5g。
实施例5本发明的阿魏挥发油用于制备抗癌药癌根颗粒，采用常规方法制药。
取阿魏挥发油12kg，相当于阿魏100kg。取赋形剂196kg，即阿魏挥发油∶赋形剂＝1∶16.33，其中蔗糖粉140kg，糊精56kg，将赋形剂置搅拌机中，开机搅拌5min后，将阿魏挥发油均匀地喷洒于辅料中，喷完后继续搅拌5min，加入2％淀粉浆制成软材，将软材放入制粒机中，通过不锈钢筛网制成湿颗粒，在60℃以下烘干成干粒，放入制粒机中，通过不锈钢筛网整粒后，送至颗粒剂分装机进行分装，使每袋癌根颗粒含阿魏挥发油物相当于阿魏0.5g。
实施例6本发明的阿魏挥发油用于制备抗癌药癌根散，采用常规方法制药。
取阿魏挥发油12kg，相当于阿魏100kg。取淀粉140kg，蔗糖粉36kg置搅拌机中，开机搅拌5min后，将阿魏挥发油均匀地喷洒于辅料中，喷完后继续搅拌5min，出料，60℃以下烘干，粉碎，过100目筛，加20kg滑石粉，于混合机中混合15min后，送至散剂定量分包机制成癌根散，使每包含阿魏挥发油相当于阿魏0.5g。
实施例7本发明的阿魏挥发油用于制备抗癌药癌根口服液，采用常规方法制药。
用水蒸气蒸馏法经油水分离器提取挥发油，取阿魏挥发油3kg，相当于阿魏25kg，加300g 2，3-HP，β-CD，加适量的蒸馏水，搅拌5min后，加50％橙皮糖浆25kg，再加适量蒸馏水至规定量12.5万ml，搅拌5min后，经0.45微膜过滤，制成癌根口服液，送至全自动口服液灌装机灌封于10ml口服液瓶中，100℃，45min灭菌即得，规格为10ml:2g/瓶。
权利要求
1.阿魏及阿魏挥发油在制备抗癌药剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所说的抗癌药剂的制剂可以是注射剂、胶囊剂、滴丸剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、膏剂、酊剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所说的药剂的适应症可以是鼻咽癌、胰腺癌、大肠癌、卵巢癌、白血病、宫颈癌、淋巴癌、皮肤癌、膀胱癌、喉癌、下咽癌、涎腺癌、子宫内膜癌、输卵管癌、前列腺癌、胸腺癌、甲状腺癌、肾癌、脑癌、骨肉瘤。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所说阿魏挥发油所用的原料为新疆阿魏或阜康阿魏的油胶树脂。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所说阿魏挥发油所用的原料为伊朗、阿富汗、斯里兰卡、印度、伊拉克、孟加拉国的胶阿魏草的油胶树脂。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所说阿魏为新疆阿魏或阜康阿魏的油胶树脂阿魏或伊朗、阿富汗、斯里兰卡、印度、伊拉克、孟加拉国的胶阿魏草的油胶树脂。
全文摘要
本发明为阿魏及阿魏挥发油在制备抗癌药剂中的应用，涉及中药原药阿魏及国外阿魏及其挥发油的制药用途，旨在提供阿魏挥发油的一种新用途，本发明的阿魏挥发油药剂是用于制备抗癌药剂。抗癌药剂可以是注射剂、胶囊剂、滴丸剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或其它剂型，阿魏挥发油主要包含a－蒎烯、a－萜品烯、萜品4－醇、D葑基醇、松香芹醇、2－莰醇、二仲丁基二硫化物、仲丁基－反式－1－丁烯基二硫化物、仲丁基－丙烯基二硫化物、二甲基二硫化物、二甲基三硫化物、N.N－二甲基硫代甲酰胺、丙烯基－丁基－二硫化物。采用通常的提取方法用阿魏提取阿魏挥发油。上述的阿魏可以是新疆阿魏或阜康阿魏的油胶树脂，也可以是产于伊朗、阿富汗、斯里兰卡等国的胶阿魏草的油胶树脂。阿魏挥发油制备的抗癌药剂，适用于癌症类患者的治疗。
文档编号A61K9/08GK101019903SQ20071004837
公开日2007年8月22日 申请日期2007年2月2日 优先权日2007年2月2日
发明者王泽民 申请人:王彦丁, 严敬川