专利名称：纯硅基单分散球形介孔分子筛在药物缓释中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种纯硅基单分散球形分子筛在药物吸附、缓释中的应用，具体地说涉及具有六方相结构、具有不同颗粒大小的纯硅基单分散球形分子筛在药物吸附、缓释的应用。
背景技术：
在过去的几十年里，药物缓释技术一直是现代生物医药领域中发展最快、也是最有前景的药物制剂技术。对于传统的药物剂型，比如典型的片剂、静脉注射剂，往往由于血药浓度的波动而导致对患者的毒副作用。当血药浓度低于最低有效血药浓度时就起不到应有的治疗作用，而当血药浓度高于安全血药浓度时会导致毒副作用，甚至于直接威胁到患者的生命。采用可控释放技术的药剂则能够使血液中的药物浓度在较长的时间内保持在一个较为恒定的水平，具有高效、减少药物毒副作用、提高患者的感觉舒适度和降低医疗费用等优点。
介孔硅的出现及介孔硅本身所具有诸多骄人的优良性能，如高比表面、大孔容、分布窄且在较宽范围内可调的孔径、表面易于改性和良好的生物相容性等，预示着介孔硅有望开发成一种新型的药物控释载体材料。Regi及其合作者(M.Vallet-Regí，A.Rámila，R.P.del Real，J.Pérez-Pariente，Chem.Mater.13，308-311(2001))，利用介孔材料的表面硅羟基和药物布洛芬之间的氢键相互作用，实现了布洛芬在硅基介孔材料中的高载药量吸附以及在模拟体液中组装药物的可控释放。受此工作的启发，人们对其进行了较为深入的研究。美国专利US2002164380以维生素E TPGS(Vitamin E d-[alpha]-tocopherylpolyethylene glycol 1000 succinate)为结构导向剂，在添加A1源的基础上合成出了具有介孔特征的药物载体材料。
在过去的研究中，人们对硅基介孔材料在药物缓释中的应用主要考察通过有机无机官能化来提高药物吸附量和控制缓释时间，而分子筛形貌对药物吸附速率、药物吸附量以及药物缓释性能的影响研究较少。但是，D.Zhao在研究酶的吸附过程中则发现，酶在分子筛载体上的吸附量和吸附速率与分子筛的形貌有很直接的关系(Micro.Mesopor.Mater.73，121-128(2004))。而且在上述美国专利中的药物载体材料在病人服用过程中可能的Al流失也不利于长期服用。
此前，R.Nooney在醇水混合溶剂中通过改变表面活性剂的量得到了不同颗粒大小、单分散的球形MCM-41(Chem.Mater.14，4721-4728(2002))，分子筛材料孔径在2.0-5.0nm、比表面800-1100m2/g等、球形颗粒尺寸在100-740nm，但是他们并没有对这些分子筛可能的应用进行探讨。尽管A.Katiyar(J.Chromatogr.A.1122，13-20(2006))和 Szegedi(Appl.Catal.AGen.272，257-266(2004))分别报道了球形分子筛在色谱分离和催化中的应用，但是对球形分子筛在药物吸附和缓释中的应用还是鲜有报道。
发明内容
本发明目的是提供一种纯硅基单分散球形介孔分子筛应用于药物吸附和缓释的方法。
本发明的纯硅基单分散球形介孔分子筛是具有六方相结构、孔径在2.0-5.0nm、比表面800-1500m2/g等、球形颗粒尺寸在100-1000nm，纯硅基单分散球形介孔分子筛具体的制备方法见Chem.Mater.14，4721-4728(2002)文献。
本发明包括以下步骤1.将药物加入到有机溶剂中，使药物的浓度为10.0-40.0mg/mL，得到溶液A；2.将具有六方相结构、孔径在2.0-5.0nm、比表面800-1500m2/g等、球形颗粒尺寸在100-1000nm的纯硅基单分散球形介孔分子筛加入到的溶液A中，使分子筛∶溶液A为0.2-0.5g∶20.0-50.0mL，室温下搅拌0.5-3天后离心分离，将离心所得固体置于40-600℃下干燥即得固体粉剂。
本发明制备的固体粉剂还可以在2.0-4.0MPa压力下进行压片，即得片剂。
如上所述的药物是抗生素、抗病源性微生物药、抗肿瘤用药、心血管药物、呼吸系统药物、消耗系统药物或血液系统药物。
如上所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正己烷或氯仿。
本发明与现有技术相比具有的特点在于1.通过选择不同颗粒尺寸的分子筛能够调控药物在分子筛中达到饱和吸附的时间；2.通过选择不同比表面、孔容、孔径的分子筛能够调控药物在分子筛中的最大吸附量；3.通过选择不同颗粒尺寸、孔径、比表面的分子筛能够调控药物的缓释速率，药物释放时间长的优点；4.所选分子筛具有结构稳定、生理无毒以及高的药物负载(质量百分比25％-33％)。
具体实施例方式
实施例1合成试验按照文献(Chem.Mater.14，4721-4728(2002))合成颗粒尺寸是100nm的介孔分子筛。所得分子筛的比表面为1100cm2/g，孔容1.05cm3/g。
药物吸附将0.9g布洛芬加入30mL正己烷中，使布洛芬的浓度为30.0mg/mL，得到溶液A1。取0.3g颗粒尺寸是100nm分子筛样品加入到溶液Al中，室温下搅拌0.5天后离心分离，将离心所得固体置于50℃下干燥。即得到样品B1.
药物缓释试验取0.3g样品B1固体粉剂或者在3.0MPa压力下所得到的片剂，放入140mL模拟体液SBF中。恒温37℃。经过预先设定的时间后，取出少量的溶液用UV-vis测定溶液药物浓度，同时立刻往缓释体系中加入等量的新鲜模拟生理液体。5h药物基本释放完全。
实施例2合成试验按照文献(Chem.Mater.14，4721-4728(2002))合成颗粒尺寸是500nm的介孔分子筛。所得分子筛的比表面为950cm2/g，孔容0.83cm3/g。
药物吸附将0.9g布洛芬加入30mL正己烷中，使布洛芬的浓度为30.0mg/mL，得到溶液A2。取0.3g颗粒尺寸是500nm分子筛样品加入到溶液A2中，室温下搅拌2天后离心分离，将离心所得固体置于50℃下干燥。即得到样品B2。
药物缓释试验同实施例1.药物完全释放的时间为15h。
实施例3合成试验按照文献(Chem.Mater.14，4721-4728(2002))，对其方法进行一定的改进，将水和乙醇的体积均改为300mL，表面活性剂CTAB的量改为1.5g。合成颗粒尺寸是900nm的介孔分子筛。所得分子筛的比表面为810cm2/g，孔容0.86cm3/g。
药物吸附将0.8g布洛芬加入20mL正己烷中，使布洛芬的浓度为40.0mg/mL，得到溶液A3。取0.2g颗粒尺寸是900nm分子筛样品加入到溶液A3中，室温下搅拌3天后离心分离，将离心所得固体置于50℃下干燥。即得到样品B3.
药物缓释试验同实施例1.药物完全释放的时间为40h。
实施例4合成试验同实施例1.
药物吸附将0.9g美西林加入30mL无水乙醇中，使美西林的浓度为30.0mg/mL，得到溶液A4。取0.3g颗粒尺寸是100nm分子筛样品加入到溶液A4中，室温下搅拌0.5天后离心分离，取一定量的上层溶液用紫外可见光谱仪进行测试。将离心所得固体置于50℃下干燥。即得到样品B4.
药物缓释试验同实施例1。药物完全释放的时间为10h。
实施例5合成试验同实施例1.
药物吸附将0.9g泛昔洛韦加入30mL丙酮中，使泛昔洛韦的浓度为30.0mg/mL，得到溶液A5。取0.3g颗粒尺寸是100nm分子筛样品加入到溶液A5中，室温下搅拌0.5天后离心分离，取一定量的上层溶液用紫外可见光谱仪进行测试。将离心所得固体置于50℃下干燥。即得到样品B5.
药物缓释试验过程同实施例1.药物完全释放的时间为8h。
实施例6合成试验同实施例1.
药物吸附将0.9g去多蓓沙明加入30mL氯仿中，使多蓓沙明的浓度为30.0mg/mL，得到溶液A6。取0.3g颗粒尺寸是100nm分子筛样品加入到溶液A6中，室温下搅拌0.5天后离心分离，取一定量的上层溶液用紫外可见光谱仪进行测试。将离心所得固体置于50℃下干燥。即得到样品B6.
药物缓释试验过程同实施例1.药物完全释放的时间为8h。
实施例7合成试验同实施例1.
药物吸附将0.9g去氧氟尿苷加入30mL无水甲醇中，使氧氟尿苷的浓度为30.0mg/mL，得到溶液A7。取0.3g颗粒尺寸是100nm分子筛样品加入到溶液A7中，室温下搅拌0.5天后离心分离，取一定量的上层溶液用紫外可见光谱仪进行测试。将离心所得固体置于50℃下干燥。即得到样品B7.
药物缓释试验过程同实施例1.药物完全释放的时间为9h。
实施例8合成试验同实施例1.
药物吸附将0.9g曲尼司特加入30mL氯仿中，使曲尼司特的浓度为30.0mg/mL，得到溶液A8。取0.3g颗粒尺寸是100nm分子筛样品加入到溶液A8中，室温下搅拌0.5天后离心分离，取一定量的上层溶液用紫外可见光谱仪进行测试。将离心所得固体置于50℃下干燥。即得到样品B8.
药物缓释试验过程同实施例1.药物完全释放的时间为10h。
实施例9合成试验同实施例1.
药物吸附将0.9g诺氟沙星加入30mL无水甲醇中，使诺氟沙星的浓度为30.0 mg/mL，得到溶液A9。取0.3g颗粒尺寸是100nm分子筛样品加入到溶液A9中，室温下搅拌0.5天后离心分离，取一定量的上层溶液用紫外可见光谱仪进行测试。将离心所得固体置于50℃下干燥。即得到样品B9.
药物缓释试验过程同实施例1.药物完全释放的时间为12h。
权利要求
1.一种纯硅基单分散球形介孔分子筛在药物缓释中的应用，其特征在于包括如下步骤(1).将药物加入到有机溶剂中，使药物的浓度为10.0-40.0mg/mL，得到溶液A；(2).将具有六方相结构、孔径在2.0-5.0nm、比表面800-1500m2/g等、球形颗粒尺寸在100-1000nm的纯硅基单分散球形介孔分子筛加入到的溶液A中，使分子筛溶液A为0.2-0.5g20.0-50.0mL，室温下搅拌0.5-3天后离心分离，将离心所得固体置于40-60℃下干燥即得固体粉剂。
2.如权利要求1所述的一种纯硅基单分散球形介孔分子筛在药物缓释中的应用，其特征在于所述的固体粉剂在2.0-4.0MPa压力下进行压片。
3.如权利要求1或2所述的一种纯硅基单分散球形介孔分子筛在药物缓释中的应用，其特征在于所述的药物是抗生素、抗病源性微生物药、抗肿瘤用药、心血管药物、呼吸系统药物、消耗系统药物或血液系统药物。
4.如权利要求1或2所述的一种纯硅基单分散球形介孔分子筛在药物缓释中的应用，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正己烷或氯仿。
全文摘要
一种纯硅基单分散球形介孔分子筛在药物缓释中的应用是将药物加入到有机溶剂中，使药物的浓度为10.0－40.0mg/ml，得到溶液A；将具有六方相结构、孔径在2.0－5.0nm、比表面800－1500m
文档编号A61K47/02GK101020058SQ200710061610
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月20日 优先权日2007年3月20日
发明者徐耀, 徐武军, 吴东, 孙予罕 申请人:中国科学院山西煤炭化学研究所