专利名称：头孢布烯结肠定位肠溶片的制作方法
技术领域：
本发明属于药物新技术领域，具体地说，涉及头孢布烯结肠定位肠溶片。用于治疗结肠炎。
背景技术：
t
头孢布烯(Ceftibuten)是日本盐野义公司创制的第三代广谱口服头孢菌素，化学名称: (+ ) _(6R ，7R)-7- ((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-4羧基-丁烯酰胺〕-8-氧_5-硫-1-氮双环 (4,2,0)辛-2-烯-2-羧酸二水物。
头孢布烯又名头孢噻腾，头孢布坦，是一种半合成的第三代口服头孢类抗生素，具有很 强的抗菌活'性。本品耐酸、可以口服，具广谱抗菌活性，对肠杆菌属细菌有较强抗菌活性， 对e-内酰胺酶稳定。1992年首先在日本以商品名为Seftem上市，后在世界范围内(除日本 和一些其它亚洲国家外)转让给先灵-葆雅公司，至今已在三十多个国家上市，商品名Cedax。 头孢布烯专利已经于2003年到期，胶囊及干混悬剂由先灵葆雅公司引进我国。
头孢类抗菌素是抗感染类药物中的重要组成部分，头孢类抗生素类产业已经发展成占约 世界抗感染药物销售额40%以上的重要产业，在国内头孢菌素的增长速度超过了医药产品平 均增长速度，为28%左右。
第三代头孢菌素的特点是抗菌谱广，主要能抑制革兰阴性菌，包括对绿脓杆菌有效。对 e-内酰胺酶稳定，感染部位组织的浓度高，半衰期较长，而肾毒性小。但第三代多数品种要 注射给药，十分不便。可口服的头孢克躬(cefixime)吸收不到一半。而头孢布烯(ceftibuten， CTB)生物利用度达90。/。，很值得推广。本品口服吸收较快而完全，生物利用度高，单次口服 头孢布烯400mg与肌注头孢呋辛500mg的峰浓度相当，头孢布烯的平均半衰期为1. 5 1. 6h， 则平均滞留时间MRT约4h。本品的有效血药浓度较头孢呋辛持久，如果以^2mg/L浓度计算， 头孢布烯可维持9h，而头孢呋辛仅4h。本品连续给药，以实测值比较，血药峰浓度比单次给 药时略高，'但未见药物蓄积现象。因此，本试验结果表明，头孢布烯的抗菌后效作用(PAE) 较持久，对某些呼吸道病原体，其PAE可达10h以上，对某些感染性疾病，每天口服400mg/ 次，每天一次，可达到治疗目的。
综上所述，头孢布烯吸收良好，疗程短，副作用小，被评价为是目前最好的口服头孢菌 素，因此，、值得医药企业研究开发。
口服结肠定位释药系统是近年来发展起来的一种新型释药系统，是利用一种或多种技术 使制剂经口服后在胃肠道中不释放药物而当制剂到达结肠时迅速释药的给药系统，使药物发
3挥局部或全身治疗作用，提高用药安全性，降低了毒副作用。与其它释药系统相比有其优越 性，主要有(1)提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠局部病变。如溃疡 性结肠炎、结肠癌和便秘等；(2)结肠定位释药保证了药物在胃肠道上端不被胃肠道酶降解 和破坏，可以使多肽、蛋白质等大分子类药物实现口服给药；(3)结肠给药可避免首过效应;
(4)固体制剂在结肠的转运时间很长，可达20 30小时，因此对缓控释制剂的研究开发具 有指导意义。
口服结肠定位释药系统经过十几年的研究在制剂学和相关辅料方面取得了很大的进展， 形成了多种释药机理的给药系统，如pH控制型释药系统、时间控制型释药系统、压力控制型 释药系统、菌群触发型释药系统等。
pH控制型释药系统是利用胃肠道pH差异设计的结肠定位给药制剂。胃肠道各部位的pH不 同，由胃到小肠逐渐升高， 一般胃的pH为0.9 1.5，小肠的pH为6.5 8.0。因此可选用在pH 〉7时溶解的pH依赖性材料包裹片芯，可以保护片芯通过胃及小肠，使之在回肠远端或结肠释 放药物。
药物经口服依次经胃、小肠到达结肠时间约6小时，即所谓的时滞。可以利用控制释放技 术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠释放，达到结肠定位的目的。
人体胃肠道蠕动产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了物体所受 到的压力。在结肠中，水分被大量的吸收，肠蠕动对物体产生直接压力，容易使物体破裂， 可利用此原理制成压力控制型释药系统。
胃及肠道上段菌酶活性很低，植物多糖如果胶、海藻酸、角叉菜胶及偶氮化合物或苷类 前提物质等不能在胃肠道上端裂解吸收，而以原形到达大肠，但在大肠丛菌酶如果胶溶酶、 偶氮还原酶、糖苷酶等的作用下裂解。选用这些物质作为药物的骨架或包衣材料，可将药物 传递到结肠定位释放。
发明内容
本发明的目的在于利用定位释药机理，提供一种包括时间控制型、pH控制型及二者相结 合的头孢地尼结肠定位肠溶片。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案
一种头'孢布烯结肠定位肠溶片，包括片芯和包衣层，片芯有10 90重量％的头孢布烯、稀 释辅料2 70重量％、崩解辅料1 20重量％、黏合辅料1 20重量%和润滑辅料0. 1 5重量%组成。
作为优选，在上述头孢布烯结肠定位肠溶片中，所述片芯由40 70重量％的头孢布烯、稀 释辅料2 70重量％、崩解辅料1 20重量％、黏合辅料1 20重量％和润滑辅料0. 1 5重量°/。组成。
在上述头孢布烯结肠定位肠溶片中，包衣层分为pH型控制层、时间型控制层或两者结合使用；
pH控fJt层有丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂组成，其中丙烯酸树脂的重量％为30 75、增塑 剂的重量％为10 30、润滑剂的重量％为20 40;
时间控制层为丙烯酸树脂、聚乙二醇6000、聚维酮、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一 种或几种的混合物；
包衣层的溶剂为水、乙醇、异丙醇、甲醇、叔丁醇、丙酮中的一种或几种的混合物。
作为优选，上述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂LIOO、丙烯酸树脂SIOO、丙烯酸树脂EIOO、丙 烯酸树脂RL100;丙烯酸树脂RSIOO、丙烯酸树脂E30D、丙烯酸树脂L30D中的一种或几种的混 合物；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、 蓖麻油、油酸、硅油、司盘、吐温、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇 600中的一种或几种的混合物；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合 物；包衣层溶剂为70% 95%乙醇溶液或丙酮。
最佳的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80、癸二丁酸二乙酯、柠檬酸三乙酯 中的一种或几种的混合物；最佳的润滑剂为滑石粉。
在上述头孢布烯结肠定位肠溶片中，所述稀释辅料指乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、 可压性淀粉'、硫酸钙中的一种或几种的混合物；崩解辅料是指羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉中的一种或几种的混合物； 黏合辅料是指淀粉浆、羟丙甲基纤维素、聚维酮、糖浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲 基纤维素中的一种或几种的混合物；润滑辅料是指滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或 几种的混合,勿。
头孢布烯结肠定位肠溶片的关键是片芯的组成和包衣层配方的选择。pH型控制层和时间 型控制层结合使用的释药原理是将药物制成在结肠介质中符合的片芯，再包时间控制层(胃 溶衣层)和pH型控制层(肠溶衣层)。当药物经过胃时肠溶衣层不溶解，到达小肠时肠溶衣 层开始溶解，时间约为lh，然后胃溶衣层溶解，时间约3h。两层包衣的溶解与小肠运转时间 符合，可以、将药物转运至结肠。通过调节pH型控制层或时间型控制层的厚度可控制药物释放 的时间。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果本发明设计的头孢布烯结肠定位肠溶片， 能够将药物准确转运到结肠，提高了结肠炎的治疗效果，而且副作用降低，提高了患者的顺 应性。
具体实施例方式
实施例l pH控制型头孢布烯结肠定位制剂、片芯配方l
头孢布烯 200g
羧甲基淀粉钠 6g
乳糖 30g
聚维酮 2.5g
滑石粉 4.5g
75%乙醇液 50ml 片芯配方2
头孢布4希 200g
羧甲基淀粉钠 6g
淀粉 30g
聚维酮 3.5g
硬脂酸镁 4.5g
75%乙薛溶液 50ml 片芯配方3
头孢布烯 200g
低取代羟丙甲基纤维素15g
淀粉 20g
甲基纤维素 3g
滑石粉 7.5
75%乙醇溶液 50ml 片芯配方4
头孢布、烯 200g
低取代羟丙甲纤维素 15g
乳糖 20g
聚维酮 3g
微粉硅胶 7.5g
丙酮 50ml 包衣液配方l
丙烯酸树脂SIOO 10g
邻苯二甲酸二乙酯 4g聚乙二醇6000 2. 5g
滑石粉 6g
乙醇 200ml
包衣液配方2
丙烯酸树脂E30D 10g
癸二丁酸二乙酯 1.5g
聚乙二襟6000 2.5g
滑石粉 3g
丙酮 200ral
包衣液配方3
丙烯酸树脂RLIOO 10g
柠檬酸三乙酯 2g
滑石粉 2g
丙酮 150ml
片芯的制备称取头孢布烯、稀释辅料、崩解辅料和黏合辅料过80目筛，混匀，加入溶 剂制软材，，过18目筛，制粒，放入烘箱中6(TC干燥，过16目筛整粒，加入润滑辅料混匀，压 片值得片芯。
PH控制型包衣液配方的制备将丙烯酸树脂溶于溶剂中，再将其他成分溶于溶剂中，用 匀化器匀化10分钟。将混悬液倒入丙烯酸树脂溶液中，包衣过程中持续搅拌。
对所制得的头孢布烯结肠定位制剂进行体外溶出度实验，结果表明在37'C胃液中2小时， 溶出低于1%'; 37。Cp朋.8的磷酸盐缓冲液中3小时溶出低于4y。； 37"CpH7.6的磷酸盐缓冲液l小 时溶出85%以上。
实施例2时间控制型头孢布烯结肠定位释药制剂 片芯配方同实施例l。
时间控制型包衣液的制备将丙烯酸树脂用溶剂溶解在加入其他组分搅拌均匀即可。 对片芯进行多层包衣。内层包衣液组成为羟丙甲纤维素8g，溶剂为70% 90%的乙醇2001111。 次外层包衣液组成为乙基纤维素3g、羟丙甲纤维素0.3g，溶剂为70y。 90 的乙醇100ml。通 过控制膜的厚度，调节时滞。释放时滞为3 4小时。最外层包丙烯酸树脂L100的乙醇溶液。 通过溶出度实验，结果表明包衣片在小肠开始溶解，释放时滞为3.5小时。 实施例3时、间控制型和pH依赖性结肠定位制剂 片芯配方同实施例l。时间控制层包衣液配方l:
丙烯酸树脂E100 50g
聚维酮 15g
聚乙二醇6000 5g
乙醇■ 500ml
pH控制层包衣液配方l:
丙烯酸树脂LIOO 8g
丙烯酸树脂SIOO 2g
邻苯二甲酸二乙酯 4ml
蓖麻油' 6ml
吐温-80 2ml
滑石粉 6g
乙醇 200ml
时间控制层'包衣液配方2
乙基纤维素 25g
羟丙甲纤维素 5g
聚乙二醇6000 5g
乙醇 500ml
pH控制层包农液配方2
丙烯酸树脂SIOO 30g
柠檬酸三乙酯 5g
滑石粉 7.5g
乙醇 500ml
pH控制型包衣液配方的制备方法同实施例l，时间控制型包衣液配方的制备方法同实施例2。 包衣时进风温度控制在30。C 5(TC，雾化压力为O. 5 1. 5bar。
权利要求
1. 一种头孢布烯结肠定位肠溶片，包括片芯和包衣层，片芯有10～90重量％的头孢布烯、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。
2. 如权利要求'l所述的头孢布烯结肠定位肠溶片，其特征在于所述片芯由40 70重量％的头 孢布烯、稀释辅料2 70重量％、崩解辅料1 20重量％、黏合辅料1 20重量°/。和润滑辅 料O. 1 5重量％组成。
3. 如权利要求1所述的头孢布烯结肠定位肠溶片，其特征在于包衣层分为pH型控制层、时 间型控制层承两者结合使用。pH控制层有丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂组成，其中丙烯酸树脂的重量%为30 75、增塑 剂的重量％为10 30、润滑剂的重量％为15 40;时间控制层为丙烯酸树脂、聚乙二醇6000、聚维酮、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一 种或几种的'混合物；包衣层的溶剂为水、乙醇、异丙醇、甲醇、叔丁醇、丙酮中的一种或几种的混合物。
4. 如权利要求3所述的头孢布烯结肠定位肠溶片，其特征在于所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂 LIOO、丙烯酸树脂SIOO、丙烯酸树脂EIOO、丙烯酸树脂RLIOO、丙烯酸树脂RSIOO、丙烯 酸树脂g30D、丙烯酸树脂L30D中的一种或几种的混合物；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、 邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、蓖麻油、油酸、硅油、司盘、吐温、 丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的混合物； 润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物；包衣层溶剂为70% 95% 乙醇溶液或丙酮。
5. 如权利要求4所述的头孢布烯结肠定位肠溶片，其特征在于所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙 酉旨、蓖麻油和吐温-80、癸二丁酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物；最佳 的润滑剂为滑石粉。
6. 如权利要求l所述的头孢布烯结肠定位肠溶片，其特征在于所述稀释辅料指乳糖、微晶纤 维素、淀粉、糊精、可压性淀粉、硫酸钙中的一种或几种的混合物；崩解辅料是指羧甲基 淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉中 的一种或几种的混合物；黏合辅料是指淀粉浆、羟丙甲基纤维素、聚维酮、糖浆、微晶纤 维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种的混合物；润滑辅料是指滑石粉、硬 脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种头孢布烯结肠定位肠溶片，包括片芯和包衣层，片芯由10～90重量％的头孢布烯、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。本发明设计的头孢布烯结肠定位肠溶片，能够将药物准确转运到结肠，提高了结肠炎的治疗效果，而且副作用降低，提高了患者的顺应性。
文档编号A61K31/546GK101468021SQ20071030843
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月29日 优先权日2007年12月29日
发明者王翰斌 申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司