用作钾通道调节剂的吲唑基衍生物的制作方法

专利名称：用作钾通道调节剂的吲唑基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作钾通道调节剂的新吲唑基衍生物及其在制备药物 组合物中的用途。
本发明还涉及用于治疗或緩解与钾通道活性相关的疾病或病症的 药物组合物，所述的疾病或病症特别是呼吸性疾病，癫痫，惊厥，癫 痫发作，失神发作，血管性痉挛，冠状动脉痉挛，肾病症，多囊性肾 病，膀胱痉挛，尿失禁，膀胱流出道梗阻，勃起功能障碍，胃肠功能 紊乱，分泌性腹玛，局部缺血，脑缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠 心病，孤独症，共济失调，外伤性脑损伤，帕金森病，双相情感障碍， 精神病，精神分裂症，焦虑，抑郁症，躁狂，情绪障碍，痴呆，记忆
和注意缺陷，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS),痛经，发 作性睡眠，雷诺病，间歇性跛行，斯耶格仑综合征，心律失常，高血 压，肌强直性肌营养不良，痉挛状态，口腔干燥症(xerostomi)， II型 糖尿病，超高胰岛素血症，早产，脱发，癌症，肠易激综合征，免疫 抑制，偏头痛和疼痛。
背景技术：
离子通道为跨膜蛋白，它们催化无机离子转运通过细胞膜。离子 通道参予动作电位，突触传导，激素分泌，肌肉收缩发生和定时等各 种过程。
所有的哺乳动物细胞均表达其细胞膜中的钾(K+)通道并且这些通 道在调节膜电位中起主导作用。在神经和肌肉胞中，它们调节动作电 位频率和形式，神经递质释放和支气管和血管舒张程度。
从分子观点来看，K+通道代表最大和大部分不同族离子通道。概 括而言，可以将它们分成5个大的亚族电压活化的K+通道(Kv)，长 QT相关K+通道(KvLQT),内向整流器(KnO，双孔K+通道(KTP)和钙
7活化K+通道(KJ。
后面的族，即Ca气活化K+通道由三种充分确定的亚型组成SK 通道，IK通道和BK通道。SK， IK和BK意旨单通道电导(小，中等 和大电导K通道)。SK, IK和BK通道在例如电压-和钙-敏感性，药 理学，分布和功能方面展示出差异。
SK通道存在于许多中枢神经和神经节中，其中其主要功能在于 神经细胞在一个或几个动作电位后超极化，以便防止长串致癫痫活性 发生。SK通道还存在于几种周围细胞中，包括骨骼肌，腺细胞，肝 细胞和T-淋巴细胞。SK在正常骨骼肌中的差异不明显，而其数量在 去神经肌肉中显著增加，并且具有肌强直性肌营养不良的患者肌肉中 的大量SK提示在疾病发病机制中的作用。
研究表明K+通道可以为治疗许多疾病的治疗靶标，包括哮喘，嚢 性纤维化，慢性阻塞性肺病和鼻漏，惊厥，血管性痉挛，冠状动脉痉 挛，肾病症，多嚢性肾病，膀胱痉挛，尿失禁，膀胱流出道梗阻，肠 易激综合征，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血 性心脏病，心绞痛，冠心病，外伤性脑损伤，精神病，焦虑，抑郁症， 痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，痛经，发作性睡眠，雷诺病， 间歇性跛行，斯耶格仑综合征，偏头痛，心律失常，高血压，失神发 作，肌强直性肌营养不良，口腔干燥症，II型糖尿病，超高胰岛素血 症，早产，脱发，癌症和免疫抑制。
发明概述
本发明涉及制备能够选择性调节SK通道或SK通道亚型的新吲 哇基4汙生物。
本发明还涉及用于治疗或緩解与钾通道活性相关的疾病或病症， 包括疾病或疾患的药物组合物，如呼吸性疾病，癫痫，惊厥，癫痫发 作，失神发作，血管性痉挛，冠状动脉痉挛，肾病症，多嚢性肾病， 膀胱痉挛，尿失禁，膀胱流出道梗阻，勃起功能障碍，胃肠功能紊乱， 分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠心病， 孤独症，共济失调，外伤性脑损伤，帕金森病，双相情感障碍，精神病，精神分裂症，焦虑，抑郁症，躁狂，情绪障碍，痴呆，记忆和注
意缺陷，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，痛经，发作性 睡眠，雷诺病，间歇性跛行，斯耶格仑综合征，心律失常，高血压， 肌强直性肌营养不良，痉挛状态，口腔干燥症，II型糖尿病，超高胰 岛素血症，早产，脱发，癌症，肠易激综合征，免疫抑制，偏头痛或 疼痛。
因此，本发明在其第一个方面中提供了式Ia或Ib的新吲唑基衍
生物
或 (lb)
其对映异构体或其对映异构体的混合物，其N-氧化物或其药学上 可接受的盐，其中
n为0， 1， 2或3;
X表示O， S或NR，；其中R，表示氢，烷基，环烷基或环烷基-烷基；
Y表示烷基，烷基-环烷基，环烷基，环烷基-烷基，氨基-烷基， 烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，烯基，或苯 基，所述的苯基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷 基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基(halo),卣代烷基，羟基， 烷氧基，卣代烷氧基，氰基，硝基和氨基；
A，表示N或CR2，其中R"如下所定义；且
A"表示N或CH;
不过，条件是A，和A，，中仅有一个表示N;且
9R1, R2, RJ和R"彼此独立地表示氬，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基，烷氧基-烷基， 环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，g代烷基，羟基，烷氧基，卣 代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或W和ie与连接它们 的杂芳族环一起构成苯并-稠合环；且W和R"彼此独立地表示氢，烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，g代基，卣代烷 基，羟基，烷氧基，囟代烷氧基，垸氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
本发明在另一个方面中提供了包括治疗有效量的本发明吲唑基衍 生物的药物组合物。
从本发明的另一个方面中看出，它涉及本发明的吲唑基衍生物在 制备用于治疗或緩解与钾通道活性相关的疾病或病症的药物中的用途 并且涉及治疗或緩解对调节钾通道有应答的病症或疾患的方法。
本发明在另一个方面中提供了治疗，预防或緩解活动物体(包括人)
的疾病或病症或疾患的方法，所述的疾病，疾患或病症对调节钾通道
有应答，并且所述方法包括对有此需要的这类活动物体(包括人)给予 治疗有效量的本发明p引唑基衍生物。 本发明的详细披露内容
钾通道调节剂
本发明在其第一个方面中提供了式Ia或Ib的新1-或2-吲唑基衍 生物
<formula>formula see original document page 10</formula>其对映异构体或其对映异构体的混合物，其N-氧化物或其药学上 可接受的盐，其中
n为0, 1, 2或3;
X表示O， S或NR，；其中R，表示氢，烷基，环烷基或环烷基-烷基；
Y表示烷基，烷基-环烷基，环烷基，环烷基-烷基，氨基-烷基， 烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，烯基，或苯 基，所述的苯基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷 基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羟基，烷氧基， 卤代烷氧基，氰基，硝基和氨基；
A，表示N或CR2，其中W如下所定义；且
A，，表示N或CH;
不过，条件是A，和A"中仅有一个表示N;且
R1， R2, W和W彼此独立地表示氢，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基，烷氧基-烷基， 环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羟基，烷氧基，卣 代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或W和W与连接它们 的杂芳族环一起构成苯并-稠合环；且RS和！^彼此独立地表示氬，烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷 基，羟基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一个优选的实施方案中，本发明的吲唑基衍生物为式Ia的1-吲唑基4汙生物或式Ib的2-P引唑基^f生物。
在一个更优选的实施方案中，本发明的P引唑基衍生物为式Ia的
1- 吲唑基衍生物。
在另 一个更优选的实施方案中，本发明的吲唑基衍生物为式Ib的
2- 吲唑基衍生物。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的丐l唑基衍生物为式Ia或Ib的P引唑基衍生物，其中n为0， 1， 2或3。
在一个更优选的实施方案中，n为O, l或2。 在一个更优选的实施方案中，n为0或l。 在一个更优选的实施方案中，n为0。 在另一个更优选的实施方案中，n为l。
在第三个优选的实施方案中，本发明的丐l唑基衍生物为式Ia或Ib 的吲唑基衍生物，其中X表示O， S或NR，；其中R，表示氢，烷基， 环烷基或环烷基-烷基。
在一个更优选的实施方案中，X表示NR，；其中R，表示氢或烷基。
在一个更优选的实施方案中，X表示NH。
在第四个优选的实施方案中，本发明的-引唑基衍生物为式Ia或Ib 的巧l唑基衍生物，其中Y表示烷基，烷基-环烷基，环烷基，环烷基-烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，烯基，或苯基，所述的苯基可以任选地被选自如下的取代基取 代一次或多次烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基 -烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，S代基，卣代烷 基，羟基，烷氧基，卣代烷氧基，氰基，硝基和氨基。
在一个更优选的实施方案中，Y表示烷基，烷基-环烷基，环烷基， 或苯基，所述的苯基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次 烷基，环烷基，卣代基，g代烷基，卣代烷氧基，氰基，硝基和氨基。
在一个更优选的实施方案中，Y表示烷基-环烷基，环烷基，或苯 基，所述的苯基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次卣 代基，特别是氟代基，氯代基，溴代基或碘代基，三氟甲基，三氟甲 氧基，氰基，硝基和氨基。
在一个更优选的实施方案中，Y表示环烷基，特别是环戊基，环 己基或环庚基，或苯基，所述的苯基可以任选地被选自如下的取代基 取代一次或多次卣代基，特别是氟代基，氯代基，溴代基或碘代基, 三氟曱基和三氟甲氧基。
在一个更优选的实施方案中，Y表示环烷基，特别是环戊基，环
12己基或环庚基。
在最优选的实施方案中，Y表示环己基。
在另一个更优选的实施方案中，Y表示苯基，所述的苯基可以任 选地被卣代基，特别是氟代基，氯代基，溴代基或碘代基，或三氟甲 基取代。
在另一个更优选的实施方案中，Y表示苯基，它任选地被卣代基， 特别是氟代基，氯代基，溴代基或碘代基取代。
在第五个优选的实施方案中，本发明的吲唑基衍生物为式Ia或Ib 的吲唑基衍生物，其中A，表示N或CR2，其中W如下所定义；并且 A，，表示N或CH;不过，条件是A，和A"中仅有一个表示N。
在一个更优选的实施方案中，A，表示N;且A，，表示CH。
在另一个更优选的实施方案中，A，表示CR2,其中112表示氢，烷 基，特别是曱基，乙基，丙基或异丙基，或环垸基；且A"表示N。
在第三个更优选的实施方案中，A，表示CR2，其中F^表示氢或甲 基；且A"表示N。
在第四个更优选的实施方案中，A，表示CR2,其中F^为氢，烷基， 特别是甲基，乙基，丙基或异丙基，或环炕基；且A"表示CH。
在第五个更优选的实施方案中，A，表示CI^,其中R纟为氢或甲基； 且A"表示CH。
在笫六个优选的实施方案中，本发明的吲唑基衍生物为式Ia或Ib 的p引唑基衍生物，其中R1， R2， W和W彼此独立地表示氢，烷基， 氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基， 烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羟 基，烷氧基，fi代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或R1 和R2与连接它们的杂芳族环一起构成苯并稠合环；且R3和R4彼此独 立地表示氢，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，囟代基，闺代烷 基，羟基，垸氧基，囟代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一个更优选的实施方案中，R1, R2， 1^和114彼此独立地表示
13氢，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷 氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，g代烷基，羟基，
烷氧基，卣代烷氧基，坑氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或W和r2 连接它们的杂芳族环一起构成苯并稠合环；且r"和114彼此独立地表 示氢，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基， 烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羟 基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一个甚至更优选的实施方案中，r1， r2, rs和R"彼此独立地 表示氳，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代 基，卣代烷基，羟基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝 基和氨基。
在一个仍然更优选的实施方案中，r，r2, 113和114彼此独立地 表示氢，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基， 烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，闺代基，卣代烷基，羟 基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在另一个更优选的实施方案中，r1和r"彼此独立地表示氢，烷 基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷 基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羟基，烷氧基， 卤代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；且rs和r"彼此独立 地表示氢，烷基-羰基-氨基，硝基或氨基。
在一个甚至更优选的实施方案中，W和W彼此独立地表示氢， 烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羟基，烷氧 基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；且rs和i^均表 示氢。
在一个仍然更优选的实施方案中，r1和W彼此独立地表示氢， 烷基，且特别是甲基，环烷基或氨基；且r"和r"皮此独立地表示氢， 烷基-羰基-氨基，且特别是曱基-羰基-氨基，硝基或氨基。在一个仍更优选的实施方案中，1^和112之一表示氢；且W和R2 中的另一个表示烷基，且特别是曱基，或氨基。
在另一个更优选的实施方案中，R"和R"之一表示氢；且RS和R4 中的另一个表示烷基-羰基-氨基，且特别是甲基-羰基-氨基，硝基或氨 基。
在另一个仍更优选的实施方案中，R1和W彼此独立地表示氢， 烷基，且特别是甲基，或环烷基；且R"和I^均表示氢。
在第三个更优选的实施方案中，W表示氢或氨基；且W表示氢， 烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，幾基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，自代基，卣代烷基，羟基，烷氧 基，g代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；且RJ和R"彼此 独立地表示氢，烷基-羰基-氨基，硝基或氨基。
在一个甚至更优选的实施方案中，W表示氬或氨基；W表示氢或 垸基，且特别是曱基；且R"和R"彼此独立地表示氢，烷基-羰基-氨 基，且特别是甲基-羰基-氨基，硝基或氨基。
在一个仍然更优选的实施方案中，W表示氢，烷基，氨基-烷基， 烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环 烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羟基，烷氧基，卣代烷氧基， 烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；且R1， W和I^均表示氢。
在一个仍更优选的实施方案中，W表示氨基；W表示氢，烷基且 特别是甲基；且W和I^均表示氢。
在另一个更优选的实施方案中，W表示氢，烷基，且特别是甲基， 或环烷基；且R1, W和I^均表示氩。
在另一个仍更优选的实施方案中，112表示氢或甲基；且R1， R3 和R4均表示氢。
在第四个更优选的实施方案中，W和I^均表示氢；且W和R4 彼此独立地表示氢，烷基-羰基-氨基，且特别是甲基-羰基-氨基，硝基 或氨基。
在一个甚至更优选的实施方案中，R1， R2, 113和114均表示氬。
15在第五个更优选的实施方案中，w和je与连接它们的杂芳族环
一起构成苯并稠合环；且113和W彼此独立地表示氢，烷基，氨基-
烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羟基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一个甚至更优选的实施方案中，RJ和W与连接它们的杂芳族环一起构成苯并稠合环；且RS和I^彼此独立地表示氢，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，囟代烷基，羟基，烷氧基，卣代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
在一个仍然更优选的实施方案中，R"和W与连接它们的杂芳族环一起构成苯并稠合环；且W和W彼此独立地表示氬，烷基，环烷基，烷基-羰基-氨基，硝基或氨基。
在一个仍更优选的实施方案中，W和R"与连接它们的杂芳族环一起构成苯并稠合环；且113和114彼此独立地表示氢，烷基或环烷基。
在另一个更优选的实施方案中，W和W与连接它们的杂芳族环一起构成苯并稠合环；且R"和R"均表示氢。
在最优选的实施方案中，本发明的吲唑基衍生物为
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-l-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺；
环己基-(2-丐l唑-l-基-会唑啉-4-基)-胺；
环己基-(2-丐l唑-l-基-嘧咬-4-基)-胺；
环己基-(2-吲唑-l-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-氯-苄基)-(2_吲唑-2-基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-氯-节基)-(2-吲唑-l-基-嘧啶-4-基)-胺；(4-氯-苯基)-2-(6-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基卜胺；(4-氯-苯基)-[2-(5-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基-胺；(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺；(4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡啶-2-基)-胺；
6-(3-氯-P引唑-l-基)-吡啶-2-基卜(4-氯-苯基)-胺；(4-氯-苯基)-(6_吲唑-2-基-吡溱_2-基)-胺；(4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡嗪-2-基)-胺；N-(4-氯-苯基)-2-P引唑-2-基-嘧啶-4,5-二胺；2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嗜啶-2-基卜2H-P引唑-6-基胺；N-(2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基-2H-P引唑-6-基)-乙酰胺；或
N-(2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基卜2H-丐l唑-5-基卜乙酰胺；或其药学上可接受的盐。
本文所述实施方案中的两个或多个的任意组合物均被视为属于本发明的范围。取代基定义
在本发明的上下文中，卣代基表示氟代基，氯代基，溴代基或碘代基。因此，三面代曱基表示，例如三氟甲基，三氯曱基和类似的三卣代基-取代的曱基。
在本发明的上下文中，卣代烷基表示如本文所定义的烷基，所述烷基被闺代基取代一次或多次。本发明优选的囟代烷基包括三卣代甲基，优选三氟甲基。
在本发明上下文中，烷基表示单价饱和的、直链或支链的烃链。所述烃链优选包含1-18个碳原子(Cw8-烷基)，更优选1-6个碳原子(Cw-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基表示CM-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示Cw-烷基，其可特别地为曱基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，烯基表示包含一个或多个双键的碳链，包括二-烯类，三-烯类和聚烯类。在一个优选的实施方案中，本发明的烯基包含2-8个碳原子的烯基(C2—8-烯基)，更优选2-6个碳原子(<:2-6-烯基)，至少包括一个双键。在一个最优选的实施方案中，本发明的链基为乙烯基；l-或2-丙烯基；l-，2-或3-丁烯基或1，3-丁烯基；l-， 2-， 3-，4-或5-己烯基或1，3-己烯基；或l，3,5-己烯基；l-， 2-， 3-， 4-， 5-， 6-或7-辛烯基或1，3-辛烯基或1，3，5-辛烯基或1，3，5，7-辛烯基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选包含3-10个碳
原子(Cw。-环烷基)，优选3-8个碳原子(<:3_8-环烷基)，包括环丙基、环
丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示如上文定义的环烷基，所
述环烷基也如上文定义的在烷基上被取代。本发明优选的环烷基-烷基
的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基意旨"烷基-O-"，其中烷基如上文
所定义。
在本发明的上下文中，卣代烷氧基表示如本文定义的烷氧基，所述烷氧基被囟代基取代一次或多次。本发明优选的囟代烷氧基包括三卤代甲氧基，优选三氟甲氧基。
在本发明的上下文中，氨基-烷基表示"NH-烷基-",即仲氨基，其中烷基如上文所定义。本发明优选的氨基-烷基的实例包括氨基曱基和氨基乙基。
在本发明的上下文中，烷基-氨基-烷基表示"烷基-NH-烷基-"，其中烷基如上文所定义。本发明优选的烷基-氨基-烷基的实例包括甲基-氨基-曱基，乙基-氨基-甲基，曱基-氨基-乙基和乙基-氨基-乙基。
在本发明的上下文中，烷基-羰基-氨基表示"烷基-CO-NH-"，其中烷基如上文所定义。本发明优选的烷基-羰基-氨基包括乙酰氨基。
在本发明的上下文中，羟基-烷基表示如上文定义的烷基，所述羟基-烷基被一个或多个羟基取代。本发明优选的羟基-烷基的实例包括2-羟基-乙基，3-轻基-丙基，4-幾基-丁基，5-羟基-戊基和6-幾基-己基。
在本发明的上下文中，烷氧基-烷基表示"烷基-O-烷基-",其中烷基如上文所定义。本发明优选的烷氧基-烷基的实例包括曱氧基-曱基，甲氧基-乙基，乙氧基-甲基和乙氧基-乙基。
立体异构体
本领域技术人员会理解本发明的吲唑基衍生物可以(+)和(-)形式和外消旋形式存在，这些异构体的外消旋物和各异构体自身均属于本发明的范围。
可以通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映异构体。分离外消旋异构体盐的一种方式在于使用旋光酸并且通过用碱处理释放旋光胺化合物。将外消旋物拆分成旋光对映异构体的另一种方法基于使用旋光基质的色语法。由此，例如可以通过对例如d-或l-(酒石酸盐，扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐分级结晶将本发明的外消旋化合物拆分成其旋光对映异构体。
还可以通过使本发明的吲唑基衍生物与旋光活性羧酸，诸如衍生自(+)或(-)苯丙氨酸(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸的羧酸反应形成非对映异构体酰胺类或通过使本发明的P引唑基衍生物与旋光氯甲酸酯等反应形成非对映异构体氨基甲酸酯类拆分本发明的吲唑基衍生物。
拆分旋光异构体的额外方法为本领域公知的。这类方法包括由
Jaques J, Collet A， & Wilen S 在 Enantiomers， Racemates， andResolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)中描述的那些方法。
药学上可接受的盐
本发明的巧l唑基衍生物可以以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式包括本发明吲唑基衍生物的药学(即生理学)上可接受的盐类以及前药(predmg)或前体药物(prodrug)形式。
药学上可接受的加成盐类的实例包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐类，诸如衍生自盐酸的盐酸盐，衍生自氢溴酸的氢溴酸盐，衍生自硝酸的硝酸盐，衍生自高氯酸的高氯酸盐，衍生自磷酸的磷酸盐，衍生自硫酸的硫酸盐，衍生自甲酸的曱酸盐，衍生自乙酸的乙酸盐，衍生自乌头酸的乌头酸盐，衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐，衍生自苯磺酸的苯磺酸盐，衍生自苯曱酸的苯甲酸盐，衍生自肉桂酸的肉桂酸盐，衍生自柠檬酸的柠檬酸盐，衍生自双羟萘酸的双羟萘酸盐，衍生自庚酸的庚酸盐，衍生自富马酸的富马酸盐，衍生自谷氨酸的谷氨酸盐，衍生自羟乙酸的羟乙酸盐，衍生自乳酸的乳酸盐，衍生自马来酸的马来酸盐，衍生自丙二酸的丙二酸盐，衍生自扁桃酸的扁桃酸
盐，衍生自甲磺酸的甲磺酸盐，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐，衍生自酞酸的酞酸盐，衍生自水杨酸的水杨酸盐，衍生自山梨酸的山梨酸盐，衍生自硬脂酸的硬脂酸盐，衍生自琥珀酸的琥珀酸盐，衍生自酒石酸的酒石酸盐，衍生自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这类盐可通过本领域众所周知和描述的操作步骤形成。
并不视为药学上可接受的其它酸，诸如草酸可以用于制备用作获得本发明吲唑基衍生物及其药学上可接受的酸加成的盐的中间体的盐。
本发明丐l唑基衍生物的金属盐包括碱金属盐，诸如含羧基的本发明吲唑基衍生物的钠盐。
在本发明上下文中，含N化合物的"锵盐，，也被认为是药学上可接受的盐。优选的"镇盐，'包括烷基-错盐、环烷基-错盐和环烷基烷基-铕盐。
可以将本发明的吲唑基衍生物与药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等制成可溶性或不溶性形式。可溶性形式还可以包括水合形式，诸如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。 一般就本发明的目的而言，可溶性形式被视为与不溶性形式等效。
制备方法
可以通过化学合成的常规方法，例如在制备实施例中描述的那些方法制备本发明的吲唑基衍生物。用于本申请中所述方法的原料为公知的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色i普等分离本文所述的反应终产物。
生物活性
本发明的吲唑基衍生物已经进行了体外实验并且发现特别用作钾通道调节剂。更具体地说，本发明的化合物能够选择性调节SKI, SK2和/或SK3通道。
因此，本发明在另 一个方面中涉及本发明的巧l唑基衍生物在制备药物中的用途，所述药物可以用于治疗或緩解与钾通道，特别是SK 通道，更具体地说是SK1， SK2和/或SK3通道活性相关的疾病或病 症。
在一个实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或病症为呼吸性疾 病，癫痫，惊厥，癫痫发作，失神发作，血管性痉挛，冠状动脉痉挛， 肾病症，多嚢性肾病，膀胱痉挛，尿失禁，膀胱流出道梗阻，勃起功 能障碍，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血性心 脏病，心绞痛，冠心病，孤独症，共济失调，外伤性脑损伤，帕金森 病，双相情感障碍，精神病，精神分裂症，焦虑，抑郁症，躁狂，情 绪障碍，痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化 症(ALS)，痛经，发作性睡眠，雷诺病，间歇性跛行，斯耶格仑综合 征，心律失常，高血压，肌强直性肌营养不良，痉挛状态，口腔干燥 症，II型糖尿病，超高胰岛素血症，早产，脱发，癌症，肠易激综合 征，免疫抑制，偏头痛或疼痛。
在一个更优选的实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或病症为 呼吸性疾病，尿失禁，勃起功能障碍，焦虑，癫痫，精神病，精神分 裂症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或疼痛。
在另一个优选的实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或病症为 呼吸性疾病，特别是哞喘，嚢性纤维化，慢性阻塞性肺病(COPD)或鼻
漏o
在第三个优选的实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或病症为 尿失禁。
在第四个优选的实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或病症为 癫痫，癫痫发作，失神发作或惊厥。
在第五个优选的实施方案中，与钾通道活性相关的疾病或病症为
呼吸性疾病，特别是哞喘，嚢性纤维化，慢性阻塞性肺病(COPD)或鼻漏。
所测试的化合物均在微摩尔和亚微摩尔范围表现出生物活性，即 低于l到高于100nM。本发明优选的化合物在亚微摩尔和微摩尔范围表现出如本文所述测定的生物化学，即低于0.1到约10jiM。 药物组合物
在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，其包括治疗有 效量的本发明的吲唑基衍生物。
尽管用于疗法的本发明吲唑基衍生物可以以原料吲唑基衍生物的 形式给药，但优选将活性组分、任选地以生理上可接受的盐的形式， 与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、和/或稀释剂一起引入成为药物 组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明 的p引唑基衍生物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学 上可接受的栽体、和任选地与其它本领域已知和使用的治疗性和/或 预防性组分。所述载体必须是"可接受的"，即与制剂中的其它组分 相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、 肺、局部(包括颊内和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、 肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、目艮内注射或输注)给药的药物 组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末和液体 气雾剂给药、或通过緩释系统给药的药物组合物。合适的緩释系统的 实例包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述 基质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微嚢。
因此可将本发明的巧l唑基衍生物与常规的佐剂、载体或稀释剂一 起制成药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体，并尤 其是片剂、填充胶嚢、粉末和丸剂的形式、以及液体，尤其是水溶液 或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶嚢，所有这些 形式均用于口服、用于直肠给药的栓剂、以及用于肠胃外使用的无菌 可注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂型可包括常规比例的常规 组分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂型可 含有与预期每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性组分。
本发明的吲唑基衍生物可以各种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发 明吲唑基衍生物或本发明吲唑基衍生物的药学上可接受的盐。
为从本发明的丐|唑基衍生物制备药物组合物，药学上可接受的载 体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶 嚢、扁嚢剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种 还能用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐 剂、片剂崩解剂或包嚢材料的物质。
在粉剂中，载体为细粒固体，将其与活性成分细粉混合。 在片剂中，将活性成分与具有必要的结合容量的栽体以适当的比 例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选含5%或10%至约70%的活性化合物。合适的载 体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明 胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语"制剂，'欲包括活性化合物与作为载体的包嚢材料的剂型，所述包 嚢材料提供胶嚢，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由 此与活性化合物结合在一起。类似地，还包括扁嚢剂和锭剂。片剂、 粉末剂、胶嚢、丸剂、扁嚢剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体 形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的 混合物熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将所述 熔化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以以阴道栓剂、棉塞、乳骨剂、凝胶 剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，它们除含活性组分外还含有本 领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。例如，水溶液或水-丙二醇溶 液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇的溶液形式 的溶液。
因此，本发明的丐l唑基衍生物可配制成用于肠胃外给药(例如注 射，如快速浓注或连续输注)的制剂，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位剂量形式或以多剂量容器提 供。所述組合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式， 并可含有制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成 分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得， 用于在使用前与合适的载体如无菌的、无热原的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性成分溶解在水中并根据需 要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水悬浮液可通过将细分活性组分分散在含粘性 物质、如天然或合成的树胶、树脂、曱基纤维素、羧甲基纤维素钠、 或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体 形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之 外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、緩沖剂、人造和天 然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软骨剂、霜剂， 或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加 合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制 而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增 稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖
和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和 甘油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体 载体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接施 用到鼻腔。所述组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。近来就滴管 或吸管的情况而言，可以通过患者给予合适的预定体积的溶液或混悬 液实现这一目的。就喷雾剂而言，可以例如通过计量雾化喷雾泵实现 这一目的。
呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性组分与合适的推进剂一起在加压包装中提供，合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二 氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气 体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过 配备计量阀控制。
或者，活性组分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基 质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基曱基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉 末组合物可以单位剂量形式呈现，例如以胶嚢或药筒(如明胶的胶囊或 药筒)形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物 具有小的粒径，例如为5微米或更小的数量级。这样的粒径可以借助 本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性组分緩释的组合物。
药物制剂优选为单位剂型。这类形式中，制剂被细分为含有适量 活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含 有个别量的制剂，如包装的片剂、胶嚢，以及小瓶或安瓿中的粉末。 此外，单位剂型可以是胶嚢、片剂、扁嚢剂或锭剂本身，或可以是适 合数量的任何这些剂型的包装形式。
用于口服给药的片剂或胶嚢和用于静脉给药的液体以及连续输注 液是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.， Easton， PA)上找到。
治疗有效剂量指的是活性組分的量，其可改善症状或病状。治疗 效力及毒性、例如EDs。及LDso可在细胞培养物或实验动物内通过标 准药理学程序予以测定。治疗效果与毒性作用之间的剂量比为治疗指
数并可通过比例LDs。/EDs。表示。优选显现出大的治疗指数的药物组 合物。
给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以及给药途径、剂量形式及给药方案，以及期望的结果而小心地调整， 且确切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判 断范围之内，可以根据本发明具体情况对剂量的反应而改变，以产生
所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约500mg、优选从 约1至约100mg、更优选从约1至约10mg的活性组分/单个剂量的药 物组合物对于治疗性治疗是合适的。
活性组分可以每日 一或数剂给予。在某些情况中，以低至 0.1ng/kg(静脉内)及lng/kg(口月良)的剂量可以获得令人满意的结果。目 前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优 选范围为从约0.1jig/kg至约10mg/kg/日(静脉内)，且从约lng/kg至约 100mg/kg/日(口月艮)。
治疗方法
技术领域：
本发明的另一个方面提供了治疗、预防或緩解活动物体(包括人) 的疾病或病症或疾患的方法，所述的疾病或病症或疾患对调节钾通道 有应答，并且所述方法包含对有此需要的这类活动物体(包括人)给予 治疗有效量的本发明的化学化合物。
本发明关注的优选适应征为如上所述的那些。
目前预期，适当的剂量范围是每日0.1至1000mg,每日10-500mg， 及特别是每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给 药所针对的适应征，所涉及的受试者及所涉及受试者的体重，及进一 步地，主管医师或兽医的偏好及经验。
在某些情况中，以低至0.005mg/kg(静脉内)和0.01mg/kg(口服)的 剂量获得令人满意的结果。所述剂量范围的上限约为10mg/kg(静脉内) 和100mg/kg(口服)。优选的范围约为0.001-约lmg/kg(静脉内)和约0.1-约10mg/kg(口服)。
实施例
进一 步参照下列实施例例证本发明，但这些实施例不以任何方式 用来限定如权利要求请求保护的本发明范围。实施例1 制备实施例
方法A
(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-(4-
-苯基)-胺(中间体化合物)
Cl
Cl
，N
DiPEA
AcCN
N Gl
HN 、
「 、N LA
N Gl
Cl
将2，4-二氯-6-甲基嘧咬(10g， 61.3mmol)和4-氯苯胺(7.83g， 61.3mmol)溶于乙腈(100mL)。加入二异丙基乙胺(21.37mL， 122.7mmo1) 并且加热至90°C下4天。在真空中浓缩所述反应混合物并且通过使 用乙酸乙S旨-己烷作为洗脱剂的快速色i脊法纯化粗产物而得到(2-氯-6-曱基-嗜啶-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(1.5g, 10%)，为白色固体。
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺(化合物Al);和 M-氯-苯基)-f2-吲唑-l-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺f化合物A2)
将(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(300mg, 1.18mmol)溶于 乙腈(4mL)，加入P引唑(150mg， 1,3mmol)并且将所述混合物在160。C下 的微波炉中加热30分钟。在真空中除去溶剂并且用碳酸氢钠水溶液碱 化剩余的残余物且用氯仿萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并且蒸发。通过使用乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物而
得到(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺(56mg， 14%， mp = 224.7-226.7。C)([M+H+的LC-ESI-HRMS显示336.1019Da。计算值 336.101598Da，偏差0,9ppm)，为白色固体，和(4-氯-苯基)-(2-吲唑-l-基-6-甲基画嘧啶-4画基)-胺(21mg， 5.3%, mp = 166.7画168.7。C) ([M+Hj十 的LC-ESI-HRMS显示336.1007Da。计算值336.101598Da，偏差 -2.7ppm)，为白色固体。
环己基"2-吲唑-l-基-喹唑啉-4-基)-胺(化合物A3) 按照方法A由2，4-二氯喹唑啉，环己基胺和吲唑制备。Mp = 278.1國281.4。C [M+HI+的LC誦ESI-HRMS显示344.1879Da。计算值 344.18752Da，偏差l.lppm。
环己基-(2-P引唑-l-基-嘧啶-4-基)-胺(化合物A4) 按照方法A由2，4-二氯嘧啶，环己基胺和吲唑制备。[M+H+的 LC-ESI-HRMS显示294.173Da。计算值294.17187Da，偏差3.8ppm。 环己基-(2-丐l唑-l-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺(化合物A5) 按照方法A由2，4-二氯-6-甲基嘧啶，环己基胺和吲唑制备。 [M+H+的LC-ESI-HRMS显示308.1859Da。计算值308.18752Da，偏 差-5.3ppm。
(4-氯-爷基)-(2-P引唑-2-基-嗜啶-4-基)-胺(化合物A6);和
(4-氯-苄基)-(2-吲唑-l-基-嘧啶-4-基)-胺(化合物A7)
按照方法A由2，4-二氯嗜啶，4-氯节基胺和P引唑制备。化合物A6+的LC-ESI画HRMS显示336.1001Da。计算值336.101598Da，
偏差-4.5ppm。化合物AM+H+的LC-ESI-HRMS显示336.1006Da。
计算值336.101598Da，偏差-3ppm。
(4-氯-苯基)-〖2-(6-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基l-胺(化合物A8) 按照方法A由2，4-二氯嘧啶，4-氯苯胺和6-硝基吲唑制备。[M+HI+
的LC-ESI-HRMS显示367.0717Da。计算值367.071027Da，偏差
1.8ppm。
(4-氯-苯基)-2-(5-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基l-胺(化合物A9)按照方法A由2，4-二氯嘧啶，4-氯苯胺和5-硝基吲唑制备。[M+HJ+ 的LC-ESI-HRMS显示367.0692Da。计算值367，071027Da,偏差 -5ppm。
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺 (中间体化合物)
按照方法A由2，4-二氯-5-硝基嘧咬，4-氯苯胺和吲唑制备。 方法B
乙酸N'-爷基-酰肼(中间体化合物)
将乙酸酰肼(1.78g， 24mmol)溶于乙醇(20mL)并且冷却至0。C。緩 慢加入2-溴节基溴(2g， 8mmol)在乙醇(10mL)中的溶液并且在室温下 搅拌过夜。在减压下浓缩所述反应混合物并且通过使用乙酸乙酯-己烷 作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物而得到乙酸N'-节基-酰肼(1.7g， 87%),为白色固体。
乙酸^-(2-溴-苄基〗-^-4-(4-氯-苯基氨基)-6-曱基-嘧啶-2-基l-酰 肼(中间体化合物)
<formula>formula see original document page 29</formula>
在密封容器内将乙酸N'-节基-酰肼(1.6g， 6.58mmol)和(2-氯國6國曱 基-嘧啶-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(0.84g， 3.29mmol)溶于乙腈(10mL)。将所述反应混合物在100。C下的砂浴上加热4天。过滤出所得固体，用氯 仿洗涤并且在真空中浓缩而得到乙酸N'-(2-溴-节基)-N'-[4-(4-氯-苯基 氨基)-6-曱基-嘧啶-2-基卜酰肼(0.5g，33V。)，为白色固体。
(2-『N-(2-溴-苄基)-肼基l-6-曱基-嘧啶-4-基^(4-氯-苯基)-胺(中间 体化合物)
将乙酸N'-(2-溴-苄基)-N'-[4-(4-氯-苯基氨基)-6-曱基-嘧啶-2-基-酰肼(0.4g， 0.87mmol)悬浮于盐酸水溶液(6M， 50mL)中并且加热至 100。C下3天。用(50mL)水稀释所述反应混合物，用固体碳酸氢钠碱 化并且用氯仿(3 x 50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠 干燥，过滤并且蒸发至得到{2-[^(2-溴-节基)-肼基-6-甲基-嘧啶-4-基H4-氯-苯基)-胺(0.3g，82。/。)，为棕色固体。
(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺(化合物Bl;
与化合物A1相同，但通过可选择的合成途径获得)
Pd(OAc)2， dppf， KOtBu 甲苯
、
、Br将(2-[N-(2-溴-苄基)-肼基-6-甲基-嘧啶-4-基}-(4-氯-苯基)-胺(0.3 ， 0.72mmo1)， l，l，-双(二苯基膦基)二茂铁30mg， 0.054mmol)和叔丁醇钾 (127mg， 1.07mmol)悬浮于曱苯中并且脱气两次。加入乙酸钯(II)(8mg， 0.035mmol)并且将所述反应混合物加热至90。C下48小时。
通过C盐垫过滤所述反应混合物，用氯仿洗涤并且在真空中浓缩。 通过使用乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物而得到(4-氯-苯基)-(2-吲唑-2-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺(50mg， 20%)，为白色固 体。
方法C
N-(4-氯-苯基)-甲酰胺(中间体化合物)
<formula>formula see original document page 31</formula>
甲酸<formula>formula see original document page 31</formula>
将4-氯苯胺(10g, 78.4mmol)和曱酸加热至回流30分钟。在真空中 浓缩所述反应混合物。加入水并且用碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。 用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并且蒸发至得到N-(4-氯-苯基)-曱酰 胺(10.7g， 88%)。
(4-氯-苯基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(中间体化合物)
<formula>formula see original document page 31</formula>
将氢化钠(1.2g， 30.9mmol)加入到]\-(4-氯-苯基)-曱酰胺(4g25.7mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(40mL)中的溶液中并且搅拌15分钟。 加入2，6-二氟吡啶(2.96g， 25.7mmo1),将所述反应混合物在70。C下搅 拌过夜并且倾入搅拌的冰-水溶液。过滤出所得沉淀并且干燥而得到(4-氯-苯基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(5.95g)，为粗产物。将粗产物不经进一步 纯化使用。
(4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡啶-2-基)-胺(化合物Cl)
将氢化钠(325mg， 8.12mmol)加入到吲唑(800mg， 6.77mmol)在 N，N-二甲基曱酰胺(10mL)中的溶液中并且搅拌30分钟。加入(4-氯-苯 基)-(6-氟-吡咬-2-基)-胺(1.55g， 6.77mmol)并且将所述反应混合物在 80。C下搅拌过夜。将所述混合物倾入搅拌的冰-水溶液并且用乙酸乙 酯萃取。用疏酸镁干燥合并的有机相，过滤并且在真空中浓缩。通过 使用乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物而得到(4-氯-苯 基)-(6-P引唑-l-基-吡啶-2-基)-胺(230mg， 11%)，为黄色固体。[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示321.0901Da。计算值321,090699Da,偏差 -1.9ppm。
6"3-氯-吲唑-l-基)-吡啶-2-基l-(4-氯-苯基)-胺(化合物C2) 按照方法C由2，6-二氟吡啶，3-氯巧|唑和4-氯苯胺制备。[M+HJ+ 的LC-ESI-HRMS显示355.0528Da。计算值355.051727Da，偏差3ppm。 方法D
N-(4-氯-苯基)-N-(6-氯-吡溱-2-基)-2,2-二曱基-丙酰胺 f中间体化合物)<formula>formula see original document page 33</formula>
将2，6-二氯吡嗪(10g， 67.12mmol), 4-氯苯胺(61.02mmol)和叔丁醇 钠(7.78g， 79.33mmol)的混合物溶于甲苯(250mL)并且用氩气脱气 30min 。加入(±)-2，2，-双(二苯基膦基)-l，l，-联萘((±)-BINAP)(2.51g, 4.03mmol)和乙酸4巴(II)(452mg， 2.01mmol)。将所述混合物再脱气15 分钟并且在105。C下搅拌过夜。用水使所述反应淬灭并且分离各相。 用乙酸乙酯萃取水相并且用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并且在真 空中浓缩而得到21.48g粗产物，为深色油状物。将所述油溶于四氢呋 喃(250mL)，加入二碳酸二叔丁酯(40.36g， 183.1mmol)和4-二甲基氨基 吡啶(1.5g， 12.2mmol)并且将所述反应混合物加热至回流1小时。加入 饱和氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯(4 x 50mL)萃取水相。用硫酸钠干 燥合并的有机相，过滤并且在真空中浓缩。通过使用乙酸乙酯-庚烷作 为洗脱剂的快速色语法纯化粗产物而得到N-(4-氯-苯基)-N-(6-氯-吡溱 -2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(7.2g， 34%),为黄色固体。
(4-氯-笨基)-(6-吲唑-2-基-吡唤-2-基)-胺(化合物Dl);和 (4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡。秦-2-基)-胺(化合物D2)
将氢化钠(180mg， 4.50mmol)加入到吲唑(543mg， 4.40mmol)在 N，N-二曱基甲酰胺(5mL)中的混悬液中并且将所述反应混合物在50。C下搅拌20分钟。向所述混悬液中加入N-(4-氯-苯基)-N-(6-氯-吡嗪-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(300mg， 0.88mmol)并且在100。C下搅拌过夜。 用盐水使所述反应混合物淬灭并且用乙酸乙酯(4 x 15mL)萃取。用盐 水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，通过使用乙酸 乙酉旨-庚烷作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物而得到(4-氯-苯基)-(6-吲 哇國2-基-吡溱-2-基)國胺(17mg， 13%， Mp 249-252。C ， IM+H+的 LC國ESI-HRMS显示322.0864Da。计算值322.085948Da，偏差1.4ppm) 为黄色固体，和(4-氯-苯基)-(6-吲唑-l-基-吡嗪-2-基)-胺(19mg， 12%, Mp. 204-207。C， [M+H+的LC-ESI-HRMS显示322.0876Da。计算值 322.085948Da,偏差5.1ppm),为棕色固体。 方法E
N"4-氯-苯基)-2-吲唑-2-基-嘧啶-4,5-二胺(化合物El)
<formula>formula see original document page 34</formula>将(4-氯-苯基)-(2-巧l唑-2-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺(600mg， 1.64mmol)溶于甲醇(30mL)，加入4巴碳(10%， 150mg)并且将所述反应 混合物在室温下和氢气环境中搅拌过夜。过滤并且蒸发而得到粗产物， 将其通过制备型HPLC纯化而得到N-(4-氯-苯基)-2-吲唑-2-基-嘧啶 -4，5画二胺(27mg，4.9。/0)，为棕色固体。[M+Hj+的LC-ESI-HRMS显示 337.0955Da。计算值337.096847Da，偏差-4ppm。
2-f4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基l-2H-P引唑-6-基胺(化合物E2) 按照方法E由(4-氯-苯基)-[2-(6-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基-胺制 备。[M+Hj+的LC画ESI-HRMS显示337.0959Da。计算值337.096847Da，偏差-2.8ppm。
方法F
N"2-4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基l-2H-吲哇-6-基卜乙酰胺 (化合物Fl)
、
M 、
H2, Pd/C
MeOH
、
-NO。
、
、H
O
将(4-氯-苯基)-2-(6-硝基-。引唑-2-基)-嘧啶-4-基-胺(500mg， 1.36mmol)和铁粉(152mg， 2.73mmol)悬浮于乙酐(10mL)和乙酸(10mL) 中。将所述反应混合物加热至100。C下过夜并且在真空中浓缩。加入 水(30mL)，随后用氯仿(3 x 30mL)萃取。用水洗涤和盐水合并的有机 层，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物，为棕 色固体。制备型HPLC得到^{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基-211-吲唑-6-基}-乙酰胺(35.2mg， 6%),为紫色固体。[M+H+的 LC-ESI-HRMS显示379.1073Da。计算值379.107412Da,偏差-0.3ppm。
N"2-14-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基l-2H-吲唑-5-基}-乙酰胺
(化合物F2)
按照方法F由(4-氯-苯基)-[2-(5-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基卜胺制 备。[M+H+的LC-ESI画HRMS显示379.1088Da。计算值379.107412Da， 偏差3.7ppm。
实施例2 生物活性
使用膜片、钳技术^的全细胞构造记录通过小电导Ca"-活化的K+通道(SK通道，亚型3)的离子电流。
使表达hSK3通道的HEK293组织培养细胞生长在37。C下和 5。/oC02中的补充了 10。/。FCS(胎牛血清)的DMEM(Dulbecco改进的 Eagle培养基)中。在60-80%融合时，通过胰蛋白酶处理收集细胞并且 接种在盖玻片上。
使用膜片钳装置进行实验。将在盖玻片上铺板的细胞置于15jil 灌流室(流速 lml/min)内，所述室在》文置在接地法拉第笼子中的无振 动工作台上的倒置显微镜上。所有实验均在室温下(20-22。C)进行。使 EPC-9膜片钳放大器(HEKA-electronics， Lambrect， Germany)通过 ITC16接口与Macintosh计算机连接。将数据直接储存在硬盘上并且 通过IGOR软件(Wavemetrics， Lake Oswega， OR， USA)分析。
施加膜片钳技术中的全细胞构造。简言之使用遥控控制系统将 硼硅酸盐移液管尖端(电阻2-4MQ)緩慢放置在细胞膜上。轻度抽吸导 致形成吉咖封口(移液管电阻增加至1GQ以上)且然后通过更强力抽吸 使移液管下面的细胞膜破裂。以电方式补偿细胞电容并且测定移液管 与细胞内部之间的电阻(串连电阻，Rs)且进行补偿。通常细胞电容在 5-20pF范围(取决于细胞大小)并且串连电阻在3-6MQ范围。在实验过 程中更新Rs-和电容补偿(在每次刺激前)。放弃所有具有浮动Rs-值的 实验。不进行渗漏扣除。
胞夕卜(浴)溶液包含(按mM计)154mM KC1， 0.1 CaCl2， 3 MgCl2， 10HEPES(pH = 7.4，使用HC1)。将测试化合物溶于DMSO且然后在 胞外溶液中稀释1000倍。
胞内(移液管)溶液包含154mM KC1， 10mM HEPES， 10mM EGTA。通过EqCal软件(Cambridge， UK)计算需要获得所需Ca"游 离浓度(0.3-0.4(iiM， Mg2+始终为lmM)的CaCl2和MgCl2浓度并且添 力口。
在建立全细胞结构后，从0mV保持电压开始每隔5秒将电压扫描 (正常为-80至+80mV)施加于细胞上。在100-500秒的期限内获得稳定 的基线电流，且然后通过改变成含测试化合物的胞外溶液加入化合物。通过计算-75mV时的基线电流改变对活性化合物进行定量。就活化剂 而言，可以估计Sd(H)值。将Sdon值定义为将基线电流增加至100% 所需的刺激浓度。对本发明化合物Al测定的Sd。o值为0.08nM,为 其强SK3活化特性的指征。
权利要求
1.式Ia或Ib的1-或2-吲唑基衍生物其对映异构体或其对映异构体的混合物，其N-氧化物或其药学上可接受的盐，其中n为0，1，2或3；X表示O，S或NR’；其中R’表示氢，烷基，环烷基或环烷基-烷基；Y表示烷基，烷基-环烷基，环烷基，环烷基-烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，烯基，或苯基，所述的苯基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卤代基，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基和氨基；A’表示N或CR2，其中R2如下所定义；且A”表示N或CH；不过，条件是A’和A”中仅有一个表示N；且R1，R2，R3和R4彼此独立地表示氢，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卤代基，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或R1和R2与连接它们的杂芳族环一起构成苯并-稠合环；且R3和R4彼此独立地表示氢，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，卤代基，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基。
2. 权利要求1所述的吲唑基衍生物，为式Ia的1-吲唑基衍生物 或式Ib的2-巧l唑基衍生物，或其药学上可接受的盐。
3. 权利要求1-2中任一项的吲唑基衍生物，或其药学上可接受的 盐，其中n为0， 1， 2或3。
4. 权利要求1-3中任一项所述的吲唑基衍生物，或其药学上可接 受的盐，其中X表示O， S或NR，；其中R，表示氩，烷基，环烷基或 环烷基-烷基。
5. 权利要求1-4中任一项所述的吲唑基衍生物，或其药学上可接 受的盐，其中Y表示烷基，烷基-环烷基，环烷基，环烷基-烷基，氨 基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，烯 基，或苯基，所述的苯基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或 多次烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，羟基-烷基， 烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基，囟代基，卣代烷基，羟 基，烷氧基，卣代烷氧基，氰基，硝基和氨基。
6. 权利要求1-5中任一项所述的吲唑基衍生物，或其药学上可接 受的盐，其中A，表示N或CR2，其中W如下所定义；且A，，表示N或CH;不过，条件是A，和A"中仅有一个表示N。
7. 权利要求1-6中任一项所述的吲唑基衍生物，或其药学上可接 受的盐，其中R1， R2,议3和W彼此独立地表示氢，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基-氨基-烷基，烷基-羰基-氨基，羟基-烷基，烷氧基-烷基， 环烷基，环烷基-烷基，烯基，卣代基，卣代烷基，羟基，烷氧基，卤 代烷氧基，烷氧基-羰基，氰基，硝基和氨基；或W和I^与连接它们的杂芳族环一起构成苯并-稠合环；且 RS和R"彼此独立地表示氬，烷基，氨基-烷基，烷基-氨基，烷基 -氨基-烷基，羟基-烷基，烷氧基-烷基，环烷基，环烷基-烷基，烯基， 卤代基，卣代烷基，羟基，烷氧基，卣代垸氧基，烷氧基-羰基，氰基， 硝基和氨基。
8. 权利要求1所述的吲唑基衍生物，其为 (4-氯-苯基)-(2-吲喳-2-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺； (4-氯-苯基)-(2-吲唑-1-基-6-曱基-嘧啶-4-基)-胺； 环己基-(2-丐|唑-1-基-壹唑啉-4-基)-胺；环己基-(2-吲唑-l-基-嘧啶-4-基)-胺； 环己基-(2-丐l唑-l-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-胺； (4-氯-千基)-(2-吲唑-2-基-嘧啶-4-基)-胺； (4-氯-苄基)-(2-吲唑-1-基-嘧啶-4-基)-胺； (4-氯-苯基)-[2-(6-硝基-吲唑-2-基)-嘧啶-4-基]-胺； (4-氯-苯基)-[2-(5-硝基-吲唑-2-基)-嗜啶-4-基卜胺； (4-氯-苯基)-(2-丐|唑-2-基-6-曱基-嗜啶-4-基)-胺； (4-氯-苯基)-(6-叼|唑-l-基-吡啶-2-基)-胺； [6-(3-氯-吲唑-l-基)-吡啶-2-基-(4-氯-苯基)-胺； (4-氯-苯基)-(6-吲唑-2-基-吡嚷-2-基)-胺；(4-氯-苯基)-(6-吲唑-1-基-吡嗪-2_基)-胺； N-(4-氯-苯基)-2-吲唑-2-基-嘧啶-4,5-二胺； 2-4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基-2H-吲唑-6-基胺； N-(2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基-2H-P引唑-6-基)-乙酰胺；或N-(2-[4-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-2-基卜2H-P引唑-5-基)-乙酰胺；或其药学上可接受的盐。
9. 药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-8 中任一项所述的吲唑基衍生物或其药学上可接受的加成盐或其前体药 物与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
10. 权利要求l-8中任一项所述的吲唑基衍生物在制备用于治疗， 预防或緩解包括人的哺乳动物的疾病或病症或疾患的药物中的用途， 所述的疾病，病症或疾患与钾通道活性相关。
11. 权利要求10所述的用途，其中与钾通道活性相关的疾病或病 症为呼吸性疾病，癫痫，惊厥，癫痫发作，失神发作，血管性痉挛， 冠状动脉痉挛，肾病症，多嚢性肾病，膀胱痉挛，尿失禁，膀胱流出 道梗阻，勃起功能障碍，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑 缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠心病，孤独症，共济失调，外伤性 脑损伤，帕金森病，双相情感障碍，精神病，精神分裂症，焦虑，抑 郁症，躁狂，情绪障碍，痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，肌 萎缩性侧索硬化症(ALS)，痛经，发作性睡眠，雷诺病，间歇性跛行， 斯耶格仑综合征，心律失常，高血压，肌强直性肌营养不良，痉挛状 态，口腔干燥症，II型糖尿病，超高胰烏素血症，早产，脱发，癌症， 肠易激综合征，免疫抑制，偏头痛或疼痛。
12. 权利要求1-8中任一项所述的p引唑基衍生物，用作药物。
13. 权利要求1-8中任一项所述的吲唑基衍生物，用作用于治疗， 预防或緩解包括人的哺乳动物的疾病或病症或疾患的药物，所述的疾 病，病症或疾患与钾通道活性相关。
14. 治疗，预防或緩解包括人的活动物体的疾病或病症或疾患的 方法，所述的疾病，疾患或病症对调节钾通道有应答，并且所述方法 包括对有此需要的包括人的这类活动物体给予治疗有效量的权利要求1-8中任一项的-引唑基衍生物。
全文摘要
本发明涉及用作钾通道调节剂的新吲唑基衍生物及其在制备药物组合物中的用途。本发明还涉及用于治疗或缓解与钾通道活性相关的疾病或病症的药物组合物，所述的疾病或病症特别是呼吸性疾病，癫痫，惊厥，癫痫发作，失神发作，血管性痉挛，冠状动脉痉挛，肾病症，多囊性肾病，膀胱痉挛，尿失禁，膀胱流出道梗阻，勃起功能障碍，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠心病，孤独症，共济失调，外伤性脑损伤，帕金森病，双相情感障碍，精神病，精神分裂症，焦虑，抑郁症，躁狂，情绪障碍，痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，痛经，发作性睡眠，雷诺病，间歇性跛行，斯耶格仑综合征，心律失常，高血压，肌强直性肌营养不良，痉挛状态，口腔干燥症，II型糖尿病，超高胰岛素血症，早产，脱发，癌症，肠易激综合征，免疫抑制，偏头痛和疼痛。
文档编号A61K31/506GK101516873SQ200780034168
公开日2009年8月26日 申请日期2007年10月3日 优先权日2006年10月3日
发明者B·L·埃里克森, C·霍高, D·彼得斯, L·托伊贝尔, P·克里斯托弗森, T·H·约翰森, U·S·瑟伦森 申请人:神经研究公司