作为hsp90抑制剂的氢化苯酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：作为hsp90抑制剂的氢化苯酰胺衍生物的制作方法作为HSP90抑制剂的氢化苯酰胺衍生物本发明涉及抑制或调节热休克蛋白Hsp90活性的化合物的新的结晶和盐形式，和所述化合物治疗或预防由Hsp90介导的疾病或病症的用途。还提供制备该化合物和新的化学中间体的新方法。
背景技术：
：在对细胞应激包括热、毒素、辐射、感染、炎症和氧化剂的反应中，所有细胞都产生一组共同的热休克蛋白(Hsp)(Macario&deMacariο2000)。大多数热休克蛋白发挥分子伴侣的作用。分子伴侣在折叠中期与蛋白质结合并使其稳定，让蛋白折叠成其功能状态。正常情况下Hsp90是最丰富的胞质Hsp。人有两种Hsp90同工型，主要为诱导型Hsp90α，少数为组成性表达型Hsp90β，还有两种其它密切相关的分子伴侣受限于其细胞内位置(内质网GP96/GRP94；线粒体TRAP1)。除非另外说明，否则术语HSP90用于本文包括所有这些类似物。Hsp90在折叠晚期与蛋白结合，与其它Hsp的区别在于其蛋白质底物的大部分都涉及信号转导。Hsp90具有独特的ATP结合位点，包括细菌旋转酶、拓扑异构酶和组氨酸激酶的Bergerat折叠特征。已显示在Hsp90的N-末端袋结合的ATP被水解。这种ATP酶(ATPase)活性引起Hsp90构象改变，为使客户蛋白(clientprotein)构象改变所必需。人们发现可调节ATP酶活性的二聚化结构域和第二个ATP结合位点靠近Hsp90的C-末端。Hsp90的二聚化对于ATP水解很关键。通过与各种其它伴侣蛋白相互作用进一步调控Hsp90的活化，可从与其它伴侣包括Hsp70、Hip、Hop、p23和p50cdc37的复合物中分离。也已证明许多其它共伴侣蛋白(co-chaperone)与Hsp90结合。已形成简化模型，其中ATP与氨基末端袋结合改变Hsp90构象以便与多伴侣复合物缔合。首先客户蛋白与Hsp70/Hsp40复合物结合。然后该复合物通过Hop与Hsp90缔合。当ADP被ATP代替时，Hsp90的构象改变，释放Hop和Hsp70，募集不同类型的共伴侣分子包括p50cdc37和p23。ATP水解导致成熟复合物释放这些共伴侣分子和客户蛋白。安莎霉素类抗生素除莠霉素、格尔德霉素(GA)和17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)是阻断ATP结合的ATP结合位点抑制剂，防止转化为成熟复合物((irenert等，1997.JBiolChem.，272=23834-23850)。尽管Hsp90的表达很普遍，但GA对肿瘤产生的Hsp90的结合亲合力比正常细胞系高(Kamal等，Nature2003；425:407_410)。GA在肿瘤细胞中还表现更有效的细胞毒活性，以更高浓度汇集在异种移植小鼠模型的肿瘤内(BrazidecJ.Med.Chem.2004,47,3865-3873)。而且癌细胞中Hsp90的ATP酶活性提高，提示在这些细胞中的应激水平增力口。据报道在晚期癌症还出现Hsp90基因扩增(Jolly和MorimotoJNCIVol.92，No.19，1564-1572,2000)。与癌症表型有关的遗传不稳定性增加导致非天然或突变蛋白的产生增加。泛素途径还可起到防范非天然或错折叠的蛋白而保护细胞的作用，通过靶向这些蛋白进行蛋白酶体降解以实现上述作用。突变蛋白的性质是非天然的，因此有可能显示结构不稳定性，对伴侣系统的需要增加。(Giannini等，MolCellBiol.2004；24(13):5667_76)。有证据表明Hsp90主要见于肿瘤细胞中的”活化”多伴侣复合物内，与正常细胞中的”潜伏”复合物相反。多伴侣复合物的一种组分是cdc37共伴侣。Cdc37在ATP结合位点的基底(base)与Hsp90结合，可影响与“活化”态Hsp90结合的抑制剂的脱落率(offrate)(Roe等，Cellll6，(2004)，87-98页)。人们认为与Hsp90-Hsp70型伴侣复合物结合的客户蛋白对泛素化和靶向蛋白酶体降解更敏感。已用伴侣相互作用基序鉴定E3泛素连接酶，显示其中之一(CHIP)可促进Hsp90客户蛋白泛素化和降解(Cormell等，2001.Xu等，2002)。Hsp90客户蛋白已报道的Hsp90客户蛋白数现在超过100种。因为其许多客户蛋白参与细胞信号增殖和存活，所以Hsp90作为肿瘤学靶点已受到重视。特别是两组客户蛋白，细胞信号蛋白激酶和转录因子，表明Hsp90调节可能具有作为抗癌疗法的潜在益处。涉及细胞增殖和存活的Hsp90蛋白激酶客户蛋白包括下列蛋白C-SrC细胞Src(C-SrC)是受体酪氨酸激酶，为多种生长因子受体启动有丝分裂发生所必需，包括表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、集落刺激因子-I(CSF-IR)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGFR)的受体。在过度表达EGFR和ErbB2的许多相同的人类癌症中C-Src也过度表达和活化。Src调节破骨细胞功能，也是维持正常骨稳态必需的。p!85erbB2ErbB2(Her2/neu)是受体酪氨酸激酶，过度表达于多种恶性肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌。ErbB2最初被鉴定为致癌基因，抑制Hsp90引起erbB2多泛素化和降解。Polo有丝分裂激酶Polo样(Polo-like)激酶(Plk)在M期是细胞周期进展的重要调节剂。Plk参与有丝分裂纺锤体的组装和CDK/细胞周期蛋白复合物的活化。Plkl通过Cdc25C的磷酸化和激活调控⑶K的酪氨酸去磷酸化。⑶Kl活化转而导致纺锤体形成并进入M期。Akt(PKB)Akt参与通过刺激细胞增殖和抑制凋亡调节细胞生长的途径。安莎霉素类抑制Hsp90可通过泛素化和蛋白酶体降解缩短Akt半衰期。Akt的下调也需要cdc37与Hsp90结合。用安莎霉素类处理后24小时，癌细胞停滞在细胞周期的G2/M期，24-48小时后开始凋亡。用安莎霉素处理后24小时正常细胞也停滞，但不发展为凋亡。c-Raf，B-RAF,MekRAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途径介导对生长信号的细胞反应。大约15%人类癌症中RAS突变为致癌形式。三种RAF基因是通过结合RAS调控的丝氨酸/苏氨酸激酶。EGFR表皮生长因子受体(EGFR)涉及细胞生长、分化、增殖、存活、凋亡和迁移。在许多不同的癌症中已发现EGFR过度表达，显示其激酶域的活化突变是一种肺腺癌亚类的发病原因。Flt3FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)是参与细胞增殖、分化和凋亡的受体酪氨酸激酶。Flt3活化也导致磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)活化和RAS信号转导级联。c-Metc-met是结合肝细胞生长因子(HGF)的受体酪氨酸激酶，调节细胞运动和细胞生长。c-met过度表达于肿瘤，包括甲状腺癌、胃癌、胰腺癌和结肠癌。HGF也见于肿瘤周围，包括肝转移。这提示c-met和HGF在侵袭和转移中发挥重要作用。Cdkl.Cdk2.Cdk4.Cdk6Cdkl、Cdk2、Cdk4和Cdk6驱动细胞周期。CDK通过与特异性亚基如细胞周期蛋白、抑制和组装因子结合调节其活性。CDK通过与特异性细胞周期蛋白的相互作用确定其活性的底物特异性和时限(timing)。Cdk4/细胞周期蛋白D和Cdk6/细胞周期蛋白D在Gl期有活性，Cdk2/细胞周期蛋白E和Cdk2/细胞周期蛋白A在S期有活性，Cdc2/细胞周期蛋白A和Cdc2/细胞周期蛋白B在G2/M期有活性。4型细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4)在允许细胞从细胞周期Gl期过渡到S期中发挥关键作用，在许多人类癌症中被组成性活化。在多种人类肿瘤中CDK4激活剂细胞周期蛋白Dl过度表达，⑶K4抑制剂pl6缺失。已研制在G1/S期或在G2/M边界可逆性阻断正常细胞的Cdkl/Cdk2抑制剂。细胞通常较不耐受G2/M停滞，因此它们出现凋亡性细胞死亡。因为已知Hsp90可影响细胞存活途径，所以可用Hsp90抑制剂进一步增大这种作用。Wee-IWee-I蛋白激酶使酪氨酸15(Tyr15)上的⑶C2抑制性磷酸化。这是响应DNA损伤的G2期检查点的活化所必需的。涉及细胞增殖和存活的Hsp90转录因子包括突变型p53P53是导致细胞周期停滞和诱导凋亡的肿瘤抑制蛋白。在大约一半癌症中P53突变。突变型P53与Hsp90相关，在用Hsp90抑制剂处理的癌细胞系中下调，但不影响野生型p53水平。黄体酮受体/雌激素受体/雄激素受体大约70%的绝经后乳腺癌女性具有表达雌激素受体的肿瘤。这些患者的第一线治疗针对防止通过该途径传导信号从而抑制肿瘤生长。这可通过切除卵巢、用促性腺激素释放激素激动剂治疗、抑制芳香酶或用与雌激素受体结合但防止进一步信号传导的特异性激动剂治疗。最终患者对这些干预出现抵抗，通常是因为位于细胞膜上的雌激素受体与生长因子受体之间出现干扰。在无配体状态下，雌激素受体与促进激素结合的Hsp90复合。与成熟受体Hsp90复合物结合后，配体受体可与参与维持细胞增殖的靶基因调控区内的激素效应元件(HRE)结合。抑制Hsp90引起雌激素受体的蛋白酶体降解，由此防止通过该途径进一步传导生长信号。前列腺癌是对治疗干预有反应的激素依赖性恶性病变，所述干预降低睾酮的循环水平或防止睾酮与雄激素受体结合。虽然患者最初对这些治疗有反应，但其后多数通过恢复经雄激素受体的信号途径出现抵抗。在配体结合之前，雄激素受体存在于与Hsp90及其它共伴侣包括p23和抑免蛋白的复合物内。这种相互作用使雄激素受体维持高亲和力配体结合构象。抑制Hsp90引起雄激素受体及其它共伴侣的蛋白酶体降解，可使肿瘤对其它激素疗法敏感。突变型类固醇激素受体(在例如抗激素疗法时产生且可能对此类疗法抵抗)可能对HSP90的依赖性更大，这是因为它们的稳定性和激素结合功能。Hif-Ia低氧诱导因子-Ia(HIF-Ia)是控制基因表达的转录因子，所述基因在血管生成中发挥作用。HIF-Ia表达于大多数转移灶，已知与Hsp90相关。用安莎霉素处理肾癌细胞系引起HIF-Ia的泛素化和蛋白酶体降解。Hsp90抑制剂能够影响对肿瘤细胞增殖的信号转导有重要意义的多个靶点。调节单个靶点活性的信号转导抑制剂可能无效，因为信号途径太多和迅速出现抵抗。通过调节涉及细胞信号和细胞增殖的多个靶点，HSP90抑制剂可能有利于治疗多种增殖性疾病。ZAP70ZAP-70，一种Syk-ZAP-70蛋白酪氨酸激酶家族成员，正常表达于T细胞和自然杀伤细胞，对于启动T细胞信号系统具有关键作用。但是，它也异常表达于大约50%CLL患者中，通常表达于具有未突变B细胞受体基因的患者中。免疫球蛋白重链可变区(IgV11)基因的突变状态在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的白血病细胞中是重要的预后因素。ZAP-70在CLL细胞中的表达与IgV11突变状态、疾病进展和存活相关。ZAP-70阳性CLL比ZAP-70阴性CLL的侵袭性更强，表明ZAP-70在该病中可能是恶性程度的主要驱动因素。ZAP-70与HSP90在B-CLL淋巴母细胞中物理缔合，因此抑制Hsp90可使这些细胞对目前的化疗或单克隆抗体疗法敏感。热休克蛋白和抗肿瘤药物抵抗人们早已认识到任何指定多肽的天然三级构象由其初级(氨基酸)序列决定。但是，如上文解释，现在已明确体内许多蛋白的正确折叠需要热休克蛋白(Hsp)发挥分子伴侣的辅助作用。虽然这种伴侣功能对所有情况下的正常细胞功能都很重要，但对应激(如热、低氧或酸中毒)细胞特别关键。这种情况通常见于肿瘤细胞，所述细胞存在于不利的宿主环境中。因此在此类细胞中通常出现的Hsp上调可能代表一种机制，恶性细胞通过这种机制在破坏蛋白折叠的条件下维持其蛋白体的完整性。由此，应激蛋白(特别是Hsp90)的调节剂或抑制剂代表一类具有同时抑制多种畸变信号途径的独特功能的化疗剂。因此它们可发挥抗肿瘤作用，同时消除与其它治疗方案有关的抵抗情况(或减小其发生率)。而且，所有类型的治疗性抗癌干预都必须增加对靶肿瘤细胞施加的应激。在减轻这种应激的有害作用时，Hsps直接涉及抵抗癌症药物和治疗方案的作用。因此，应激蛋白功能(特别是Hsp90)的调节剂或抑制剂代表一类化疗剂，具有下列潜能(i)使恶性细胞对抗癌药物和/或治疗敏感；()缓解或降低对抗癌药物和/或治疗抵抗的发生率；(iii)逆转对抗癌药物和/或治疗的抵抗；(iv)加强抗癌药物和/或治疗的活性；(ν)延迟或预防对抗癌药物和/或治疗抵抗的发生。作力抗直If剂、抗假虫剂和抗省牛虫齐_HSP90抑泡丨齐Il近年来真菌感染已成为人们关注的主要病因，因为有效的抗真菌剂数量有限，对现有抗真菌剂如唑类抵抗的发生率增加。此外，越来越多免疫受损患者(例如器官移植患者、正在化疗的癌症患者、烧伤患者、AIDS患者或者糖尿病酮症酸中毒患者等患者)使由真菌引起的机会性真菌感染的发病率增加，所述真菌如念珠菌属、隐球菌属和曲霉菌属，有时是镰刀菌属、毛孢子菌属禾口Dreschleraspecies。因此，需要可用于治疗逐渐增加的真菌感染患者的新的抗真菌剂，特别是治疗对现有抗真菌药抵抗的真菌引起的感染。HSP90在细菌(如大肠杆菌中的HTPG)和酵母(如HSC82和HSP82)的演变中被保存。虽然尚未正式鉴定大肠杆菌形式的客户，但在酵母和所有高等生物体中已显示HSP90家族对如上描述的许多必需蛋白质发挥伴侣功能。多种病原体引起的感染伴随对HSP90的抗体反应。例如在白色念珠菌感染的患者，HSP90的47kDaC-端片段是免疫优势表位。而且这种抗体反应伴随好的预后，提示对抗感染的保护性作用。在小鼠侵袭性念珠菌病模型中，对这种多肽中表位的重组抗体也具有抗感染保护作用。(参阅Mathews等AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗微生物剂和化学疗法)2003vol47，2208-2216及其中的文献)。同样表面表达的HSP90充当美洲锥虫病、蛔虫病、利什曼病、弓形体病和曼氏血吸虫所致感染的抗原，已推测抗HSP90抗体产生抗疟原虫感染和疟疾的保护作用。Mycograb(NeuTecPharma/Novartis)是抗热休克蛋白90的人重组单克隆抗体，研制用于治疗念珠菌病，在早期试验中已显示明显的反应。而且，天然产物HSP90抑制剂格尔德霉素、除莠霉素和根赤壳菌素最初是由其抗真菌活性确认。几种人病原体中，关键的必需蛋白质已被确认为HSP90客户(参阅Cowen和Lindquist，Science.2005S印30；309(5744):2175-6.)。因此HSP90可在病原体如念珠菌属的生长中发挥重要作用，HSP90抑制剂可用于治疗包括念珠菌病在内的多种感染性疾病。也已发现Hsp90增加真菌产生抗真菌药抵抗性的能力(参阅CowenLE5LindquistS."Hsp90potentiatestherapidevolutionofnewtraits:drugresistanceindiversefungi(Hsp90使新特性快速产生多种真菌的抵抗性)".Science.2005Sep30；309(5744):2185-9)。因此，联合给予Hsp90抑制剂和抗真菌药可增强抗真菌药的功效，通过预防抵抗表型的出现减少抵抗。治疗疼痛、神经性疾病和中风的HSP90抑制剂Cdk5是丝氨酸/苏氨酸激酶Cdk家族的成员，大部分是细胞周期的关键调节剂。Cdk5通过与其神经元特异性激活剂p35和p39缔合调节活性。最新证据表明⑶K5可使tau蛋白和多种其它神经元蛋白如NUDE-1、突触蛋白1、DARPP32和Muncl8/SyntaxinlA复合物磷酸化。也有证据表明P35转化为p25诱发Cdk5活性畸变在神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和C型Niemarm-Pick病(NPD)的发病机理中发挥作用。Αβi_42处理后tau的异常高度磷酸化使微管不稳定，促使轴突变性，形成包含神经原纤维缠结(NFT)的成对螺旋丝(PHF)，这是AD的基本损害之一。还发现cdk5是神经元正常发育所必需。最近已确定作为⑶K5活性调节剂的p35蛋白是HSP90的客户蛋白，因此通过改变HSP90的水平和活性可调节⑶K5的活性。因此抑制HSP90可导致易感个体的p35丢失，CDK5抑制，磷酸化tau蛋白减少，将有利于阿尔茨海默病患者。另外已显示用现有药物抑制HSP90可减少体外细胞系统中tau蛋白集合体的聚_。(Dickey等，CurrAlzheimerRes.2005Apr；2(2)231-8)。也已显示Cdk5在介导疼痛信号传导中发挥作用。已显示Cdk5和p35都表达于伤害感受性神经元中。在P35敲除小鼠中，其Cdk5活性明显减少，延迟出现对疼痛性热刺激的反应(Pareek,Τ.K.等，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.,103791-796(2006)。另外已显示给予细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)抑制剂roscovitine在大鼠中可缓解福尔马林诱发的伤害感受性反应(Wang，Cheng-haung等，ActaPharmacologicaSinica.,26:46_50(2005)。钙蛋白酶的活化为钙依赖性，已知通过激活NMDA受体丐通道完成(Amadoro,G；ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica，103，2892-2897(2006))。已知NMDA受体拮抗剂在临床上有效治疗神经性疼痛疾病(Christoph，T等，Neuropharmacology,51,12-17(2006))。这种功效可能与NMDA受体相关性钙内流对钙蛋白酶活性的作用及其后来对Cdk5活性的作用有关。此类调节Cdk5活性的化合物，将有利于治疗或预防疼痛，由此通过HSP90抑制，调节CDK5调节剂p35可抑制CDK5。希望有用于姑息性治疗疼痛的药物，即除了由缓解潜在疾病或病症(疼痛原因)而缓解疼痛外还直接缓解疼痛。已显示多种Cdk’s(特别是Cdk’s4、5和6)参与或介导缺氧或缺血损伤后的神经兀死亡(Rashidan,J.等；ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.,10214080-14085(2005)。而且，已显示Cdk抑制剂flavopiridol明显减少大鼠病灶脑缺血模型的神经兀死亡(Osuga,H.等；ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.,9710254-10259(2000)。已显示Cdk5抑制剂在神经元细胞死亡的坏死和凋亡过程中都具有保护作用(Weishaupt，J.等；MolecularandCellularNeuroscience.，24:489_502(2003)。中风是脑血管事件，在到达大脑的正常血流中断，大脑接收太多或太少血液时发生。中风是全世界范围内的主要死因之一，也是神经残疾最常见的原因之一。缺血性中风是最常见的中风类型，由动脉血内流受阻引起脑循环血液不足所致。正常情况下，由脑内动脉系统保证充足的脑血供。但是，各种疾病包括炎症和动脉粥样硬化可引起血栓，即在血管内形成的血凝块。血栓可阻断动脉血流，导致脑缺血和后来的神经症状。缺血性中风还可由来自心脏的栓子(气泡)停留在颅内血管引起，导致灌注压降低或血粘度增加，脑血流不足。栓子可由各种疾病导致，包括心房纤颤和动脉粥样硬化。第二种中风类型是出血性中风，包括通往大脑的动脉出血或破裂。出血性中风导致血流入脑组织内，包括脑的硬膜外腔、硬膜下腔或蛛网膜下腔。出血性中风通常由已暴露于高动脉压或血栓形成的动脉硬化血管破裂引起。干预中风的一个时机是预防或减少有中风危险的患者中风的危险。中风有许多已知的危险因素，包括血管炎症、动脉粥样硬化、高动脉压、糖尿病、高脂血症和房颤。在危险时，患者已用药物治疗以控制血压或管理血脂水平，已用抗血小板药(如氯吡格雷)和抗凝剂治疗。第二个时机是治疗急性中风。但是，现有治疗急性中风的药物疗法只限于在中风后小于3小时的狭窄治疗时间窗内恢复血流。仍然需要在较长治疗时间窗内有效的药物。另一个时机是在急性中风期后康复或恢复，即减少或预防阴影内次级细胞损伤。仍然需要有效减少或预防中风后次级细胞损伤的药物。希望获得可在不止一个上述时机中用于治疗中风的单种药物。此类药物可给予有中风危险的患者，也可以给予患急性中风的患者，或者给予急性中风期后接受康复或恢复治疗的患者。此类药物还可针对中风生化级联中不止一种的独特机制。HSP90抑制剂和丙型肝炎及其它病毒性疾病的治疗宿主细胞被病毒RNA/DNA感染导致细胞蛋白合成向病毒核酸编码的关键病毒蛋白的明显改向。增加的蛋白合成负荷对细胞产生应激，因为对能量和合成前体的需求增力口。热休克蛋白上调通常是病毒感染的后果，至少部分归因于这种应激。HSP诱导的功能之一可能是帮助稳定和折叠高水平的“异种”蛋白(在病毒复制时产生)。具体来讲最新研究已提示丙型肝炎(HCV)复制子感染的细胞稳定产生功能性NS2/3蛋白酶需要HSP90。也已证明HSP90抑制剂阻断体外系统的病毒复制。(Nagkagawa，S，UmeharaΤ,MatsudaC等，Biochem.Biophys.ResCommun.353(2007)882-888；WaxmanL,Witney,M等，PNAS98(2001)13931-13935)。我们的早期申请PCT/GB2006/001382，其通过引用全部结合到本文中，公开2，4-二羟基苯甲酸的异吲哚啉酰胺作为Hsp90抑制剂。PCT/GB2006/001382具体公开和举例的化合物之一是化合物(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，具有下文所示结构。为方便起见，这种化合物在本申请可称为化合物1或式(1)化合物。发明概述本发明提供具有Hsp90抑制或调节活性、可用于预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症的式⑴化合物的酸式盐(特别是L-乳酸盐)、晶形和新的类似物。本发明还提供制备式(1)化合物及其酸加成盐(特别是L-乳酸盐)及其类似物的新方法，和新的化学中间体。本发明范围还包括化合物的治疗用途。通称和定义在本说明书中，除非上下文另外标明，否则术语“本发明化合物(compoundsoftheinvention)”或“发明化合物(compoundoftheinvention)”，是总称(a)式(10)的新化合物及其盐、溶剂化物、N-氧化物和互变异构体，(b)化合物(1)的酸加成盐(特别是L-乳酸盐)，和(c)式(1)化合物及其酸加成盐(特别是L-乳酸盐)的晶形。用于本文时，术语“治疗(treatment)和相关术语“处理(treat)”指预防性或预防治疗以及治愈性或姑息性治疗疼痛。因此，术语包括受试者或患者已出现疼痛的情况，也包括目前未出现但将出现疼痛的情况。术语“治疗(treatment)”及相关术语也包括完全和部分减轻或预防疼痛。因此，例如，本发明化合物可预防现有疼痛加重，或者减轻或甚至消除疼痛。当用于预防性含义时，所述化合物可防止任何疼痛出现或者可减轻可能出现的疼痛的程度。用于本文时，术语“调节”用于热休克蛋白Hsp90的活性，指改变热休克蛋白生物活性的水平。因此，调节包括引起相关热休克蛋白活性增加或降低的生理学改变。在后一种情况下，可将调节描述为“抑制”。调节可以直接或间接发生，可在任何生理学水平通过任何机制介导，包括例如在基因表达水平(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)、在编码调控元件(直接或间接作用于热休克蛋白活性水平)的基因表达水平。因此，调节可表示提高/抑制热休克蛋白表达或者热休克蛋白过度表达或表达不足，包括基因扩增(即多基因复制)和/或通过转录作用增加或降低表达，以及通过突变使热休克蛋白(包括灭活、激活)活性过高(或过低)和(灭活或)激活。由此理解术语“调节(modulated)”。用于本文时，术语“介导”例如与本文描述的热休克蛋白联合使用(例如用于各种生理过程、疾病、状态、病症、疗法、治疗或干预)时，意欲限制性地使用，使得该术语用于的各种过程、疾病、状态、病症、治疗和干预为热休克蛋白Hsp90在其中发挥生物学作用的过程、疾病、状态、病症、治疗和干预。在术语用于疾病、状态或病症的情况下，热休克蛋白Hsp90可直接或间接发挥生物学作用，可为疾病、状态或病症出现症状(或其发病或进展)所必需和/或足够的条件。因此，热休克蛋白Hsp90活性(特别是畸变水平的热休克蛋白Hsp90活性，如Hsp90过度表达)不一定是疾病、状态或病症的最接近的原因(proximalcause)；而应将热休克蛋白Hsp90介导的疾病、状态或病症视为包括具有多因素病因和复杂进展，而Hsp90只部分参与这些病因和进展的疾病、状态或病症。在该术语用于治疗、预防或干预(如在本发明的“Hsp90介导性治疗”和“Hsp90介导性预防”中)的情况下，Hsp90可直接或间接发挥作用，可为进行治疗、预防或干预结果所必需和/或足够的条件。因此，Hsp90介导的疾病或病症包括出现对任何具体癌症药物或治疗的抵抗(特别是包括对本文所述的一种或多种信号抑制剂抵抗)。用于本文时，术语“调节”用于细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)的活性，指激酶生物学活性的水平变化。因此，调节包括引起相关激酶活性增加或降低的生理改变。在后一种情况下，可将调节描述为“抑制”。调节可直接或间接发生，可在任何生理水平通过任何机制介导，包括例如在基因表达水平(包括如转录、翻译和/或翻译后修饰)，编码直接或间接作用于细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)水平的调控元件的基因表达水平，或者在酶(如细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5))活性水平(如通过变构机制、竞争性抑制、活性位点灭活、干扰反馈抑制途径等)。因此，调节可包括提高/抑制细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)的表达或者细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)的过度表达或表达不足，包括基因扩增(即多基因复制)，和/或通过转录作用增加或减低表达，以及通过突变使细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)活性过高(或过低)和(灭活)激活，包括(灭活)激活。由此理解术语“调节(modulated)”。用于本文时，术语“介导”例如与本文描述的细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)联合使用(例如用于各种生理过程、疾病、状态、病症、疗法、治疗或干预)时，意欲限制性地使用，使得该术语用于的各种过程、疾病、状态、病症、治疗和干预为细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)在其中发挥生物学作用的过程、疾病、状态、病症、治疗和干预。在术语用于疾病、状态或病症的情况下，细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)可直接或间接发挥生物学作用，可为疾病、状态或病症出现症状(或其发病或进展)所必需和/或足够的条件。因此，细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)活性(特别是畸变水平的细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)活性，如细胞周期蛋白依赖性激酶5(⑶K5)过度表达)不一定是疾病、状态或病症的最接近的原因(proximalcause)；而应将⑶K5介导的疾病、状态或病症视为包括具有多因素病因和复杂进展，而CDK5只部分参与这些病因和进展的疾病、状态或病症。在该术语用于治疗、预防或干预(如在本发明的“CDK5介导性治疗”中)的情况下，CDK5可直接或间接发挥作用，可为进行治疗、预防或干预结果所必需和/或足够的条件。术语“干预”在本文是用于限定产生任何水平生理改变的任何措施的专业术语。因此，干预可包括诱导或阻遏任何生理过程、事件、生化途径或细胞/生化事件。本发明的干预通常完成(或促成)疾病或病症的治愈、治疗或预防。用于本文时，术语“组合”用于两种或多种化合物和/或药物(本文也称为组分)，意欲指其中联合两种或多种化合物/药物的物质。由此理解本文的术语“合并(combined)”和“组合(combining)”。两种或多种化合物/药物在组合物中的联合可以是物理性或非物理性。物理性联合合并的化合物/药物实例包括·将两种或多种化合物/药物包含在混合物中(如在同一单位剂量内)的组合物(如单一制剂)；包含以下物质的组合物，该物质中两种或多种化合物/药物被化学地/物理化学地(如通过交联、分子聚集或与共用载体部分结合)联接；包含以下物质的组合物，该物质中两种或多种化合物/药物被化学地/物理化学地共组装(如处于脂肪囊、颗粒(如微粒或纳米微粒)或乳滴上或其中)；药盒、药物包装或患者包装(patientpacks)，其中同时包装或同时呈现两种或多种化合物/药物(如作为单位剂量配置的一部分)；非物理性联合合并的化合物/药物实例包括包含所述两种或多种化合物/药物中的至少一种的物质(如非单一型制剂)，与其一起的是临时将所述至少一种化合物联合以形成所述两种或多种化合物/药物的物理联合体的说明书；包含所述两种或多种化合物/药物中的至少一种的物质(如非单一型制剂)，与其一起的是所述两种或多种化合物/药物的联合疗法的说明书；包含所述两种或多种化合物/药物中至少一种化合物/药物的物质，与其一起的是已给予(或正给予)所述两种或多种化合物/药物中另外一种化合物/药物的患者群的用药说明书；包含所述两种或多种化合物/药物中至少一种化合物/药物的物质，所述化合物/药物的量或形式特别适合与所述两种或多种化合物/药物中另外一种化合物/药物联合使用。用于本文时，术语“联合”指作为同一个总体治疗方案的一部分给药的化合物/药物。这样，两种或多种化合物/药物各自的剂量可能不同各自可在同一时间或不同时间给药。因此应理解可以按顺序(如之前或之后)或同时给予组合的化合物/药物，采用同一药用制剂形式(即一起)或不同药用制剂形式(即分开)。在同一制剂同时给药是作为单一制剂，但在不同药用制剂同时给药为非单一型。根据给药途径的不同，联合疗法中两种或多种化合物/药物各自的剂量也可以不同。用于本文时，术语“药盒”指具有定量工具(如测量装置)和/或递送工具(如吸入器或注射器)的一种或多种单位剂量药用组合物的配置，任选全部装在共用的外包装内。在装有两种或多种化合物/药物组合的药盒中，单种化合物/药物可为单一或非单一型制剂。可将单位剂量装在泡罩包装(blisterpack)内。药盒还可任选包含使用说明书。用于本文时，术语“药物包装”指任选装在共用外包装内的一种或多种单位剂量药用组合物的配置。在装有两种或多种化合物/药物组合的药物包装中，单种化合物/药物可为单一或非单一型制剂。可将单位剂量装在泡罩包装内。药物包装还可任选包含使用说明书。用于本文时，术语“患者包装”指患者的给药包装，装有整个疗程的药用组合物。患者包装通常包含一个或多个泡罩包装。患者包装具有优于传统处方的优点，药剂师将散装供应量分成患者的药物供应量，以便患者总能得到患者包装内的包装说明书，这在患者处方中通常是没有的。已显示加入包装说明书可改善患者对医嘱的依从性。酸加成盐第一方面，本发明提供式(1)化合物的酸加成盐(1)具有化学名(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-哌嗪-ρ基甲基)-丄，3_二氢-异吲哚-2-基]-甲酮。术语“盐(salt)”和“酸加成盐(acidadditionsalt)”在本申请可互换使用。除非上下文另外说明，否则术语“盐(salt)”用于本文指酸加成盐。关于化合物(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_[5-(4-甲基-哌嗪基甲基)_1，3-二氢_异吲哚-2-基]-甲酮及其酸加成盐，其范围包括其所有溶剂化物、互变异构体和同位素，上下文允许时，还包括N-氧化物及其它离子形式。酸加成盐可用多种酸(无机和有机酸)形成。酸加成盐的实例包括用选自下列的酸形成的盐乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(如L-抗坏血酸)、天冬氨酸(如L-天冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、樟脑酸(如(+)樟脑酸)、樟脑磺酸、(+)-(is)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡糖庚酸(glucoh印tonic)、D-葡萄糖酸、葡糖醛酸(如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、异丁酸、乳酸(如(+)-L-乳酸[本文其它地方可简称为L-乳酸]和(士)-DL-乳酸)、月桂基磺酸、乳糖醛酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(士)_DL-扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(如萘-2-磺酸和萘-1，5-二磺酸)、1_羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(如(+)_L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(如对甲苯磺酸)、十一烯酸、缬草酸禾口xinafoicacids。特别的酸加成盐是用盐酸、乳酸(如L-乳酸)或硫酸形成的盐。优选的盐是用乳酸形成的盐，即乳酸盐，特别是L-乳酸盐。酸加成盐通常是药学上可接受的盐，药学上可接受的盐的实例讨论于Berge等，1977,"PharmaceuticallyAcceptableSalts，”J.Pharm.Sci.，66卷，1-19页。但是，也可制备药学上不可接受的盐作为中间形式，然后转化为药学上可接受的盐。可用于例如纯化或分离本发明化合物的此类非药学上可接受的盐形式也形成本发明一部分。在固态时，本发明的盐可以是晶态或非晶态或其混合物。在一个实施方案中，盐是非晶态。在非晶态固体时，不存在通常在晶形中出现的三维结构，非晶形中分子相互之间的位置基本无规，参阅如Hancock等，J.Pharm.Sci.(1997)，86，1)。在另一个实施方案中，盐基本上是晶态。本发明的盐可用母体化合物通过常规化学方法合成，所述方法描述于如PharmaceuticalSalts!Properties,Selection,andUse,P.HeinrichStahl(Editor),CamilleG.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388M,August2002。ffl常，此类盐可通过使游离碱形式的式(1)化合物与合适的酸在水或有机溶剂或者两者的混合物中反应制备。另一方面，本发明提供制备(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮的酸加成盐的方法，所述方法包括在溶剂(通常是有机溶剂)或溶剂混合物中形成(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮游离碱溶液，用酸处理该溶液以形成酸加成盐沉淀物。可将酸作为溶液加入，所述溶液的溶剂可与溶解游离碱的溶剂混溶。游离碱最初溶解于其中的溶剂可以是不能溶解其酸加成盐的溶剂。或者，游离碱最初溶解其中的溶剂可以是至少部分溶解酸加成盐的溶剂，然后加入酸加成盐更少溶于其中的不同溶剂，以便盐从溶液中沉淀。在形成酸加成盐的备选方法中，使(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮溶于含有挥发酸和任选共溶剂的溶剂中，从而形成酸加成盐与挥发酸的溶液，然后将所得溶液浓缩或蒸发以分离盐。可用这种方法制备的酸加成盐实例是乙酸盐。当盐形成时，通常从有机溶剂中沉淀，由此可通过分离溶液中的固体如通过过滤离析。可通过技术人员众所周知的方法将本发明的一种盐形式转化为游离碱和任选另一种盐形式。例如，使盐溶液穿过含胺固定相的柱(如Strata-NH2柱)可形成游离碱。或者，可将盐的水溶液用碳酸氢钠处理以分解盐，沉淀出游离碱。然后可通过上文或本文其它地方描述的方法之一将游离碱与另一种酸合并。盐如酸加成盐具有优于相应游离碱的许多优点。例如，盐将具有优于游离碱的下列一种或多种优点，因为它们·更容易溶解，因此更利于i.V.给药(如输注)；·稳定性更好(如贮存期改善)；热稳定性更好；·碱性更弱，因此更利于i.V.给药；利于生产；改善在水溶液中的溶解度；理化性质更好；抗癌活性可改善；和·治疗指数可改善。式(1)化合物的L-乳酸盐的特别优点是·非水合，因此更容易配制；·具有的多晶形比游离碱及其它测试的盐形式(即与盐酸和硫酸形成的盐)更少；不吸湿；和·溶解率(rateofsolubility)比游离碱及其它测试的盐更好。术语“稳定的”或“稳定性”用于本文包括化学稳定性和固态(物理)稳定性。术语“化学稳定性”指可以分离形式或制剂形式贮存化合物，化合物在制剂中与例如本文所述药学上可接受的载体、稀释剂或助剂在正常贮存条件下混合，经过例如6个月或6个月以上、更通常是12个月或12个月以上、例如18个月或18个月以上的时间，几乎不发生或没有化学降解或分解。“固态稳定性”指可采用分离的固体形式或者固体制剂形式贮存化合物，化合物在制剂中与例如本文所述药学上可接受的载体、稀释剂或助剂在正常贮存条件下混合，很少或不发生固态转换(如水合、脱水、溶剂化、去溶剂化、结晶化、再结晶化或固态相转变)。术语“不吸湿”和“不吸湿性”和相关术语用于本文指暴露于高相对湿度如90%相对湿度的条件下吸收少于5%重量(相对于其自身重量)的水的物质，和/或在高湿度条件下不发生晶形改变的物质，和/或在高相对湿度的条件下不吸收水进入晶体内(内水)的物质。MM另一方面，本发明提供基本呈晶形的式(1)化合物Γ~\Γ-H—rOOc5^NVH。^rOHI(1)或其酸加成盐。用“基本结晶(substantiallycrystalline)”指式(1)化合物或其酸加成盐为50%-100%结晶，更特别地，式(1)化合物或其盐可为至少50%结晶，或至少60%结晶，或至少70%结晶，或至少80%结晶，或至少90%结晶，或至少95%结晶，或至少98%结晶，或至少99%结晶，或至少99.5%结晶，或至少99.9%结晶，例如100%结晶。更优选式(1)化合物或其盐为95%-100%结晶，如至少98%结晶，或至少99%结晶，或至少99.5%结晶，或至少99.6%结晶，或至少99.7%结晶，或至少99.8%结晶，或至少99.9%结晶，如100%结晶的化合物或其盐(或可选自那些化合物或盐)。固态的本发明晶形可为溶剂化(如水合)或非溶剂化(如无水)的。在一个实施方案中，晶形非溶剂化(如无水)。术语“无水”用于本文不排除一些水存在于盐(如盐的晶体)上或其中的可能。例如，可能有一些水存在于盐(如盐晶体)的表面，或者少量水存在于盐体(如晶体)内。通常，无水形式每分子化合物包含少于0.4分子水，更优选每分子化合物包含少于0.1分子水，如0分子水。在另一个实施方案中，晶形溶剂化。当晶形水合时，它们可包含例如至多3个结晶水分子，更通常至多2个水分子，如1个水分子或2个水分子。还可形成非化学计量水合物，其中存在的水分子数少于1或者是非整数。例如，当存在少于1个水分子时，每分子化合物可以有例如0.4，或0.5，或0.6，或0.7，或0.8，或0.9个水分子。其它溶剂化物包括醇化物如乙醇化物和异丙醇化物。本文描述的晶形、其个别晶体及其晶体结构形成本发明的进一步的方面。晶形及其晶体结构可用多种方法表征，包括单晶X线晶体学、X线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和红外线光谱学，如傅立叶变换红外光谱学(FTIR)。可用重量分析蒸汽吸收研究和XRPD分析各种湿度条件下晶体的行为。化合物的晶体结构可用X线晶体学测定，按照常规方法进行，所述方法如描述于本文禾口FundamentalsofCrystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gi11i,G.Zanotti禾口M.Catti,(InternationalUnionofCrystallography/OxfordUniversityPress,1992ISBN0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))。该技术包括分析和解释单晶体的X线衍射。或者，化合物的结晶结构可用X线粉末衍射(XRPD)的固态技术分析。XRPD可根据常规方法进行，所述方法如描述于本文和IntroductiontoX-rayPowderDiffraction,RonJenkins和RobertL.Snyder(Johnffiley&Sons,NewYork，1996)。在XRPD衍射图中有确定峰(而不是无规的本底噪声)则表示化合物具有结晶度。化合物的X线粉末图特征用X线衍射光谱的衍射角(2θ)和晶面间距(d)参数表示。其关系用Bragg’s公式表示，ηλ=2dSinθ，(其中n=1;λ=所用阴极的波长；d=晶面间距；和θ=衍射角)。这里，根据数据的特征，晶面间距、衍射角和整体图对在X线粉末衍射中晶体的鉴定很重要。不应限制性解释相对强度，因为它可能随晶体生长方向、粒度和测量条件的不同而改变。此外，衍射角通常指在2θ士0.2°范围内符合的角度。峰指主峰，并包括在上述以外的衍射角不大于中位数的峰。式(1)化合物及其酸加成盐存在多种不同的晶形，下文更详细地描述这些晶形，并在实施例中表征。(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_「5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_1，3-二氢-异吲哚-2-基1-甲酮游离碱的晶形已发现式(1)化合物的游离碱存在至少6种不同晶形，其中3种(本文指定为形式FBI、FB2和FB5)在空气中不稳定，3种(本文指定为形式FB3、FB4和FB6)在空气中稳定。下文实施例6A描述游离碱晶形的特征。形式FBI在一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮晶形，其特征在于XRPD图在5.52具有衍射角峰(20/°)。优选XRPD图在15.21、16.11、16.72、18.21和20.29衍射角(20/°)也显示峰。更优选XRPD图在9.44、11.05、11.99、17.09、19.23、19.73,21.09禾口26.72衍射角(20/°)也显示峰。最优选XRPD图基本如本文图1显示。另一方面，本发明提供制备晶形FBI的方法，该方法包括使(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮溶于正丁醇以形成饱和溶液，然后加入二(异丙基)醚使晶形FBI沉淀。晶形FBI在空气中不稳定，静置后转化为形式FB3(见下文)。因此，本发明还提供制备本文限定的晶形FB3的方法，该方法包括使形式FBI暴露于空气足够时间，以便转换为FB3。形式FB2在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮晶形，其特征在于XRPD图在5.35具有衍射角峰(20/°)。优选XRPD图在14.68、17.00、18.61、19.86和20.15也显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在6.73、10.40、10.67、18.26、18.87、19.24,21.13,21.44和26.86显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图2所示。另一方面，本发明提供制备晶形FB2的方法，该方法包括使(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮溶于THF以形成饱和溶液，然后加入乙酸异丙酯使晶形FB2沉淀。晶形FB2在空气中也不稳定，静置后转化为形式FB3(见下文)。因此，本发明还提供制备本文限定的晶形FB3的方法，该方法包括使晶形FB2暴露于空气足够时间，以便转换为FB3。形式FB3在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮晶形，其特征在于XRPD图在6.05具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在12.15,13.60,15.77,17.82,18.89,19.64,20.20和20.93显示衍射角(2e广)峰。更优选XRPD图还在7.87,9.15,10.22,16.62,17.16,22.19,23.33和24.53显示衍射角(2e广)峰。最优选XRPD图基本如本文图3所示。26形式FB3在空气中在40°C和75%相对湿度下至少1个月是稳定的，因此适合用于固体药用组合物。因此，另一方面，本发明提供一种固体药用组合物，该药用组合物包含本文限定的晶形FB3的2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_1，3_二氢-异吲哚-2-基]-甲酮游离碱。形式FB4在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮晶形，其特征在于XRPD图在6.29具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在8.91,9.96,14.11,16.11,17.11,18.48,19.91,21.57,22.46、23.59和24.88显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在12.62、17.40、17.88、19.33,20.35和27.25显示衍射角(2e)峰。最优选XRPD图基本如本文图4所示。从X线晶体学研究中，已发现形式FB4具有的晶体结构属于四方晶空间群(tetragonalspacegroup)P42/n，在293K的晶格参数为a=b=28.2，C二6.0A,a=^=Y=90°。晶体堆积(crystalpacking)图如图5显示。因此，在另一个实施方案中，本发明提供结晶的(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3_二氢-异吲哚-2-基]-甲酮游离碱，该游离碱(a)具有如图5显示的晶体结构；和/或(b)具有如本文表5坐标(coordinates)限定的晶体结构；和/或(c)在293K具有晶格参数为a=b=28.2，c=6.0A,a=3=Y=90°；禾口/或(d)具有属于四方晶空间群如P42/n的晶体结构。晶形FB4是稳定的二水合物，可用于制备固体药用组合物。因此，另一方面，本发明提供一种固体药用组合物，该药用组合物包含本文限定的晶形FB4的2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮游离碱。另一方面，本发明提供制备晶形FB4的方法，该方法包括使(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮溶于乙醇以形成饱和溶液，然后加入二(异丙基)醚使晶形FB4沉淀。形式FB5在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮晶形，其特征在于XRPD图在7.12具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在9.71、10.14、13.73、16.58、18.71、19.46,20.15和22.35显示衍射角(2e广)峰。更优选XRPD图还在11.50、14.60、15.34、16.94,21.97,23.43和26.36显示衍射角(2e/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图6所示。另一方面，本发明提供制备晶形FB5的方法，该方法包括使(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮溶于异丙醇以形成饱和溶液，然后加入乙酸异丙酯使晶形FB5沉淀。形式FB6在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮晶形，其特征在于XRPD图在18.66具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在9.09,9.68、16.08、16.46、16.94、18.13,20.05和22.48显示衍射角(2e广)峰。更优选XRPD图还在4.60和26.53显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图7所示。(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-「5-(4-甲基-哌嗪基甲基)-1,3_二氢-异吲哚-2-基1-甲酮与盐酸之间形成的盐的晶形已发现式(1)化合物的盐酸盐存在至少5种不同晶形，其中1种(本文指定为形式H13)在空气中稳定，4种(本文指定为形式rai、ra2、FH4和H15)在空气中不稳定。形式FH1在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮盐酸盐晶形，其特征在于XRPD图在7.34具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在5.59,7.99,10.33,14.32,15.29,18.59和25.32显示衍射角(2e)峰。更优选XRPD图还在11.70、13.95、14.72、16.37、16.82、19.99,20.40,20.82、21.26,22.57,23.01,24.60,25.82,27.10,28.27和28.78显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图8所示。另一方面，本发明提供制备晶形rai的方法，该方法包括将乙酸乙酯/HC1和甲醇加入2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮的游离碱中得到溶液，然后除去溶剂，留下二盐酸盐。形式FH2在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮盐酸盐晶形，其特征在于XRPD图在3.40具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在6.81,9.03,11.84,15.70,16.10,18.13,20.84,23.19,23.94、24.78和25.65显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在6.04,13.01,13.69,16.59,17.17,21.39,21.87,24.78、25.97,26.94,27.59,28.06和29.53显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图9所示。可用丙酮作为反溶剂使形式rai从饱和DMF溶液中沉淀制备形式冊2。因此，另一方面，本发明提供制备晶形的方法，该方法包括形成形式rai在DMF中的饱和溶液，然后加入丙酮使形式沉淀。28形式FH3在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮盐酸盐晶形，其特征在于XRPD图在9.35具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在10.40,10.78,12.51,14.78,18.74,19.09,21.68,22.32,23.07、24.86、25.14和29.02显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在5.83,10.78,11.35,11.71,13.35,13.81,14.10,17.18、17.65、19.46、20.11、21.18、23.71、26.49、27.03、28.09、28.70和29.52显示衍射角(2e)峰。最优选XRPD图基本如本文图10所示。可通过将HC1/二氧六环加入(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3_二氢-异吲哚-2-基]-甲酮游离碱的乙醇溶液中制备形式冊3。因此，另一方面，本发明提供制备盐酸盐形式的方法，该方法包括(i)使2，4-二羟基-5-异丙基-苯基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3_二氢-异吲哚-2-基]-甲酮游离碱溶于乙醇中；(ii)向其内加入氯化氢/二氧六环溶液；(iii)将所得混合物蒸发至干；(iv)使残留物溶于温热的乙醇水(91；5mL)中；(v)使溶液具有晶种，将溶液搅拌至少2小时(如至少4或6或8或10或12或14小时)，除去沉淀的形式冊3。形式FH4在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮盐酸盐晶形，其特征在于XRPD图在11.62具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在7.04,11.62,15.54,16.68,18.54,20.73,22.26,22.94,23.77和25.07显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在9.89、12.30、13.27、14.14、16.06、17.99、19.24,23.36、24.63、25.72、26.91和27.63显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图11所示。可用1，4_二氧六环作为反溶剂从DMF溶液中沉淀制备形式FH4。因此，另一方面，本发明提供制备晶形FH4的方法，该方法包括形成形式nil在DMF中的饱和溶液，然后加入1，4-二氧六环使形式FH4沉淀。形式FH5在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮盐酸盐晶形，其特征在于XRPD图在2.32具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在6.15、11.79、15.79,20.81,22.76和23.76显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图12所示。可用丙酮作为反溶剂从饱和甲醇溶液中沉淀制备形式冊5。(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_「5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_1，3-二氢-异吲哚-2-gi-甲L-式(1)化合物的乳酸盐存在1种不稳定形式(FL3)和2种稳定形式(FL1和FL2)。形式FL1在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸盐晶形，其特征在于XRPD图在16.81具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在6.53,13.10,14.13,14.40,17.22,18.65,19.52,19.82,22.33、22.84和23.09显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在6.18,8.39,11.08,15.21,16.21,20.49,20.76,21.13,22.02、23.94,25.19,26.41,26.95和27.81显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图13所示。形式FL1可如下制备使(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮游离碱悬浮于乙醇和EtOAc混合物(如体积比为35)中；将L-乳酸加入混合物内(如其中L-乳酸采用乙醇溶液的形式)；使混合物变清(如通过加热直至透明和/或滤出任何残余固体)；搅拌澄清的混合物(使其具有晶种)和除去晶形FL1(如通过过滤)。形式FL2在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸盐晶形，其特征在于XRPD图在22.34具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在8.03,10.71,11.98,13.13,15.39,16.09,16.61,17.26,18.17、18.82,20.40,21.01,21.53,22.34,22.56,23.71和27.70显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在24.30、24.65、26.56和28.29显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图14所示。从X线晶体学研究中，已发现形式FL2具有的晶体结构属于单斜晶空间群P2i，在293K的晶格参数为a=5.8，b=16.6，c=14.9A，3=98a=y=90°。FL2的晶体堆积图如本文图15所示。因此，在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3_二氢-异吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸盐，其为结晶的，并且(a)具有如图15显示的晶体结构；和/或(b)具有如本文表16坐标限定的晶体结构；和/或(0)在2931(的晶格参数为&=5.8丄=16.6，(；二14.9人，3=98a=y=90°；和/或(d)具有属于单斜晶空间群如P2i的晶体结构。晶形FL2是名义上(nominally)为三水合物的稳定水合物，因为不对称单元中有3个结晶水位，但它们在室温和湿度下不是100%被占据的。形式FL2可用于制备固体药用组合物。因此，另一方面，本发明提供一种固体药用组合物，该药用组合物包含本文限定的晶形FL2的2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢_异吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸盐。可用丙酮作为反溶剂从饱和甲醇水溶液中沉淀制备形式FL2。因此，另一方面，本发明提供制备晶形FL2的方法，该方法包括形成形式FL1在甲醇水(优选91比率)中的饱和溶液，然后加入丙酮使形式FL2沉淀。形式FL3在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸盐晶形，其特征在于XRPD图在5.53具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在11.07,13.16,16.69,17.17,18.00,18.49,19.28,21.05,22.47和22.84显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在8.36、13.85、19.79,20.34,21.47,21.93,24.56,26.28、27.06、27.47和29.11显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图16所示。形式FL3是不稳定的形式，可用庚烷作为反溶剂从饱和THF溶液中沉淀制备。因此，另一方面，本发明提供制备晶形FL3的方法，该方法包括形成形式FL1在THF中的饱和溶液，然后加入庚烷使形式FL3沉淀。(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)_「5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基1-甲酮与硫酸之间形成的盐的晶形硫酸盐存在2种不稳定形式(FS1和FS2)和4种稳定形式(FS3、FS4、FS5和FS6)。可通过使(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_[5-(4-甲基-哌嗪基甲基)_1，3_二氢-异吲哚-2-基]-甲酮游离碱溶于硫酸中，然后蒸发至干制备11盐。形式FS1在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮硫酸盐晶形，其特征在于XRPD图在4.79具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在10.02、11.28、14.38、15.27、16.91、18.29,20.12,21.76和22.32显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在10.68、12.89、17.64、18.86、19.28,20.82,21.21,22.89、23.83,24.22,24.42,25.13和29.04显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图17所示。形式FS1可如下制备在室温下制备11盐(见上文)在水中的饱和溶液，然后缓慢加入乙腈使形式FS1沉淀。因此，另一方面，本发明提供制备晶形FS1的方法，该方法包括形成11盐在水中的饱和溶液，然后加入乙腈使形式FS1沉淀。形式FS2在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮硫酸盐晶形，其特征在于XRPD图在7.43具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在7.03、8.67、11.76、13.84、17.50和23.20显示衍射角(29/°)峰。更优选XRPD图还在4.17,8.09,9.27,9.65,10.41,10.98,12.53,14.55,15.39、16.24、16.89、18.05、18.93、19.47、24.21、25.21、25.75、26.62和27.67显示衍射角(2e)峰。最优选XRPD图基本如本文图18所示。另一方面，本发明提供制备形式FS2的方法，该方法包括使化合物(1)溶于浓H2S04中，加入乙腈(如相对于H2S04为4倍体积)使形式FS2沉淀。形式FS3在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮硫酸盐晶形，其特征在于XRPD图在5.43具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在10.30,11.24,14.26,14.91,16.41,17.53,18.38,18.61,19.01、19.92,21.77,22.67,24.23和25.36显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在4.81,12.94,13.98,15.62,19.38,20.27,20.71,21.19、23.79、27.38和28.82显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图19所示。使形式FS1在空气中干燥2天可制备形式FS3。形式FS4在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮硫酸盐晶形，其特征在于XRPD图在7.48具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在7.16、7.97、8.82、9.09、9.37、10.45、11.77、14.36、16.21、16.99、17.28、17.59、18.90、23.13、23.68和23.96显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在4.64,8.42、13.25、13.54、15.03、17.96、19.43、19.83,21.36、24.77,25.64,26.19,26.73,27.20,27.76和28.64显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图20所示。将形式FS2在40°C和75%RH培养(incubate)几周可制备形式FS4。形式FS5在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮硫酸盐晶形，其特征在于XRPD图在7.99具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在7.11,9.33,9.57、10.45、11.64、13.27、14.28、15.60、16.98、17.65、18.01、18.80、23.21、23.51、23.92、25.06和26.24显示衍射角(20/°)峰。更优选XRPD图还在4.70、14.65、15.12、19.32、19.83,21.08,24.30,27.28和28.67显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图21所示。使形式FS2在空气中干燥可制备形式FS5。形式FS6在另一个实施方案中，本发明提供(2，4_二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4_甲基_哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮硫酸盐晶形，其特征在于XRPD图在4.82具有衍射角(20/°)峰。优选XRPD图也在9.98、14.45、15.38、16.97、18.18,20.23,20.93和22.29显示衍射角(2e广)峰。更优选XRPD图还在11.35,12.92,17.52,19.42,21.31,21.66,21.89,22.84、23.04,23.94,24.51,25.26和29.18显示衍射角(20/°)峰。最优选XRPD图基本如本文图22所示。形式FS6可如下制备制备11盐(见上文)在DMF中的饱和溶液，然后加入甲苯使形式FS6沉淀。化合物(1)的酸加成盐和晶形的药学用涂其他方面，本发明提供本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，其用于预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)的用途，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形的用途，用于制备用于预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症的药物。预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的式⑴化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式⑴化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，其用于缓解或降低由Hsp90介导的疾病或病症的发病率。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)的用途，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形的用途，用于制备用于缓解或降低由Hsp90介导的疾病或病症的发病率。缓解或降低由Hsp90介导的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，其用于治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)的用途，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形的用途，用于制备用于治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的药物。治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制异常细胞生长有效量的本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式⑴化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，其用于缓解或降低哺乳动物中包含或源自异33常细胞生长的疾病或病症的发病率。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)的用途，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形的用途，用于制备用于缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率的药物。缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制异常细胞生长有效量的本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形。治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制Hsp90活性有效量的本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形。缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制Hsp90活性有效量的本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式⑴化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形。用作Hsp90抑制剂的本文限定的式(10)化合物。抑制Hsp90的方法，该方法包括使Hsp90与抑制Hsp90的本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形接触。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，其用于通过抑制Hsp90活性调节细胞过程(如细胞分裂)。调节细胞过程(如细胞分裂)的方法，用本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式⑴化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形抑制Hsp90活性。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，其用于预防或治疗如本文描述的疾病。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)的用途，或者本文限定的式⑴化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形的用途，用于制备药物，其中药物用于本文限定的任何一种或多种用途。一种药用组合物，所述药用组合物包含本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，和药学上可接受的载体。一种采用适合口服给药形式的药用组合物，所述药用组合物包含本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，和药学上可接受的载体。一种采用适合胃肠外给药如通过静脉内(i.v.)给药形式的药用组合物，所述药用组合物包含本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，和药学上可接受的载体。一种采用适合注射或输注静脉内(i.v.)给药形式的药用组合物，所述药用组合34物包含本文限定的式⑴化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式⑴化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，和药学上可接受的载体。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，其用于药品中。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，其用于上文列出和本文其它地方描述的任何用途和方法。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形，其用于治疗或预防患者的疾病或病症，所述患者已经过筛选并已确定患有或者有危险患上疾病或病症，所述疾病或病症将对具有抗Hsp90活性的化合物的治疗敏感。本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)的用途，或者本文限定的式(1)化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形的用途，其用于制备用于治疗或预防患者的疾病或病症的药物，所述患者已经过筛选并已确定患有或者有危险患上疾病或病症，所述疾病或病症将对具有抗Hsp90活性的化合物的治疗敏感。诊断和治疗由Hsp90介导的疾病或病症的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定患者所患或可能患的疾病或病症是否对具有抗Hsp90活性化合物的治疗敏感；和(ii)当表明患者的疾病或病症敏感时，则给予患者本文限定的式(1)化合物的酸加成盐(如L-乳酸盐)，或者本文限定的式⑴化合物或其酸加成盐(如L-乳酸盐)的晶形。新的过程本发明还提供制备式(1)化合物、其类似物及其酸加成盐(如L-乳酸盐)的新过程，以及用于制备合成式(1)化合物的关键中间体的新过程。因此，另一方面，本发明提供制备式(2)化合物的过程(其中R1是烷基；所述过程包括使式(3)化合物催化氢化其中PG是在氢化条件下可脱除的保护基团，A-B是CH_CH3或C=CH2，当该过程的产物是游离碱时，任选使式(2)化合物转化为酸加成盐(如L-乳酸盐)。保护基团PG优选苄基。部分A-B可以是CH_CH3或C=CH2。在一个实施方案中，部分A-B是C=CH2。在另一个实施方案中，部分A-B是CH_CH3。催化氢化通常用钯催化剂进行，如钯/碳(钯/炭)。以上过程可用于制备式(1)化合物或其乙基、丙基和丁基同系物。优选该过程用于制备其中R1是甲基或乙基的化合物。在一个实施方案中，R1是甲基，即该过程用于制备式(1)化合物。在另一个实施方案中，R1是乙基。式(3)化合物可通过使式(3a)化合物与Wittig试剂或其它适合将基团-C(=0)-CH3转化为基团-C(=CH2)_CH3的试剂反应制备。例如，可使苯乙酮化合物(3a)与Wittig试剂MePPh3Br在碱如丁基锂或叔丁醇钾的存在下在THF中反应以得到式(3)化合物，其中A-B是C=CH2。因此，另一方面，本发明提供制备本文限定的式(3)化合物的过程，该过程包括使如上限定的式(3a)化合物与Wittig试剂或其它适合将基团-C(=0)-CH3R化为基团-((=012)-013的试剂反应。或者，更优选可通过以下式(4)的取代苯甲酸或其激活形式或衍生物与以下式(5)的异吲哚啉反应，制备式(3)化合物。因此，本发明又一方面提供制备本文限定的式(3)化合物的过程，该过程包括(a-i)使式(4)化合物或其激活形式或衍生物与式(5)化合物在酰胺形成条件下反应。本发明还提供制备本文限定的式(2)化合物的过程，该过程包括(a-i)使本文限定的式(4)化合物或其激活形式或衍生物与本文限定的式(5)化合物在酰胺形成条件下反应，得到式(3)化合物；和(b)使式(3)化合物催化氢化以脱除保护基团PG，其中A-B是C=CH2，将基团A_B还原为异丙基，当过程的产物是游离碱时，任选将式(2)化合物转化为酸加成盐(如L-乳酸盐)。在苯甲酸(4)与异吲哚啉(5)反应之前，可先将苯甲酸用亚硫酰氯处理，或者在催化量二甲基甲酰胺的存在下与草酰氯反应，或者使酸的钾盐与草酰氯反应，使其转化为酰基氯。然后可使酰基氯与异吲哚啉(5)在无干扰的碱如三乙胺的存在下反应。反应可在室温附近在极性溶剂如二氧六环中进行。作为上文描述使用酰基氯方法的备选，可使苯甲酸(4)与异吲哚啉(5)在通常用于形成酰胺或肽键类型的酰胺偶合剂的存在下反应。此类试剂的实例包括1，1’-羰二咪唑(CDI)、1，3_二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan等，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(本文称为EDC或EDAC，但在本领域也称为EDCI和WSCDI)(Sheehan等，J.Org.Chem.，1961，26，2525)，基于脲阳离子的偶合剂如0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和基于鳞的偶合剂如1_苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷-1-基)鳞六氟磷酸盐(PyBOP)(Castro等，TetrahedronLetters,1990，31，205)。基于碳二亚胺的偶合剂优选与1_羟基_7_氮杂苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino,J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1_羟基苯并三唑(HOBt)(Konig等，Chem.Ber，103，708，2024-2034)联合使用。优选偶合剂包括与HOAt或HOBt合并的EDC(EDAC)禾口DCC。一种具体偶合剂包含与HOBt合并的EDC。优选偶合剂是1，1，-羰二咪唑(⑶I)。偶合反应通常在非水性、非质子溶剂如乙腈、二氧六环、二甲基亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中进行，或者在水性溶剂中(任选与一种或多种混溶性共溶剂一起)进行。反应可在室温下进行。反应可在无干扰的碱如叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下进行。可通过流程1显示的反应顺序制备其中A-B是C=CH2的式⑷化合物。流程1流程1的原料是2，4_二羟基苯甲酸甲酯(11)，使其在队^二甲基-4-氨基吡啶的存在下与乙酸酐反应单乙酰化，得到二酯(12)。使化合物(12)与三氟甲磺酸与任选乙酰氯反应得到苯乙酮(13)，将二酯(12)转化为取代的苯乙酮(13)。将苯乙酮(13)用苄基溴在碱如碳酸钾的存在下处理得到二苄基化合物(14)，然后与Wittig试剂MePPh3Br在碱如丁基锂或叔丁醇钾的存在下在THF中反应，得到异丙烯基化合物(15)。通常用水性碱金属氢氧化物如钾钠氢氧化物处理使酯水解成羧酸(16)。水解反应可用有机共溶剂如醇(如甲醇)进行，通常将反应混合物加热至非极限温度，如至多约50-90°C。可按照流程1的描述制备其中A-B是CH_CH3的式(4)化合物，但通过催化氢化将异丙烯基化合物(15)还原为相应的异丙基化合物，然后使所得二羟基化合物与苄基溴在如上描述的碱的存在下反应再苄基化。描述于以上流程1的反应顺序产生的收率明显优于PCT/GB2006/001382流程4中相应步骤的收率，使用更适合生产规模合成的试剂和条件。而且，从大规模合成的角度来看，最重要的是流程1显示的反应流程不需要层析纯化。因此，本发明提供制备式(13)化合物的过程(“中间过程A”)该过程包括⑴使式(11)化合物与(a)乙酸酐在4-二甲基氨基吡啶(通常加热，例如加热至至多约60°的温度)的存在下反应，接着与(b)三氟甲磺酸和任选乙酰氯(通常在室温)反应；或者(ii)使式(11)化合物与乙酰氯在阳离子交换树脂如Amberlyst15树脂的存在下反应。中间过程A得到化合物(13)的收率优于PCT/GB2006/001382相应过程公开的收率。本发明还提供制备式(15)化合物的过程(“中间过程B”)使式(14)化合物与Wittig试剂MePPh3Br在叔丁醇钾的存在下在THF中反应。中间过程B得到的产物收率明显优于PCT/GB2006/001382相应过程步骤(其中用正丁基锂作为Wittig反应的碱)公开的收率。此外，叔丁醇钾碱比正丁基锂更适合生产规模过程，反应可在室温或者只适当冷却进行，而使用正丁基锂通常需要将反应混合物冷却至0°c或更低温度。不需要层析纯化。本发明又一方面提供制备本文限定的式(16)化合物的过程，该过程包括中间过程B，然后用碱金属氢氧化物如氢氧化钾水解化合物(15)的甲酯基，得到式(16)化合物。可通过流程2显示的合成途径制备异引哚啉化合物(5)。流程2在流程2中，使二炔丙基胺(17)与N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(17a)在乙酸乙酯中在碳酸钾的存在下反应，得到Z-保护的二炔丙基胺(18)(术语”Z”指苄氧基羰基)。作为N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺的备选，可用氯甲酸苄酯引入苄氧基羰基保护基团。然后使化合物(18)与炔丙醇(19)在Wilkinson’s催化剂的存在下发生2+2+2环化加成反应，得到Z-保护的异吲哚啉(20)。然后通过与甲磺酰氯在极性溶剂如THF中在无干扰的碱如三乙胺的存在下反应得到甲磺酰基化合物(21)，将异吲哚啉(20)上的羟甲基转化为甲磺酰氧基。使甲磺酰基化合物(21)与烷基哌嗪(22)在丙酮溶液中反应得到Z-保护的异吲哚啉(23)。然后用钯/炭催化剂氢化，脱除苄氧羰基得到不被保护的异吲哚啉化合物(5)。流程2a举例说明流程2所示反应顺序的变化。在流程2a中，羟甲基吲哚啉(20)不转化为甲磺酸酯(21)，而是用二氧化锰在二氯甲烷中氧化为相应的醛(21a)，然后在还原性胺化条件如在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下与式(22)化合物反应，将醛转化为式(23)化合物。然后按照上文流程2描述的氢化脱除Z-基团，得到中间体(5)。因此，另一方面，本发明提供制备本文限定的式(5)化合物的过程，该过程包括⑴使式(24)化合物其中PG是保护基团(如苄氧羰基)且LG1是离去基团(如甲磺酰氧基)，与本文限定的式(22)化合物反应；或者(ii)使式(25)化合物其中PG是保护基团(如苄氧羰基)，与本文限定的式(22)化合物在还原性胺化条件(如在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下)下反应；然后脱除保护基团PG，例如当PG是苄氧羰基时通过氢化。在流程2和2a中，在过渡金属催化剂的存在下通过2+2+2环化加成反应制备中间体(20)。作为2+2+2环化加成反应的备选，可通过流程3显示的反应顺序制备中间体(20)。在流程3中，使双溴甲基苯甲酸酯(26)与苄胺在极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)中在无干扰的碱如三乙胺的存在下反应，得到N-苄基二氢异吲哚中间体(27)。然后用氢化铝锂在THF中将中间体(27)的酯基还原为相应的醇，得到羟基甲基二氢异吲哚中间体(28)。然后在轻微提高的温度(如至多约50°)在醇(如乙醇)溶剂中用钯/炭催化剂氢化使羟甲基二氢异吲哚中间体(28)脱苄基，得到中间体(29)。然后通过与适合将苄氧羰基(“Z”)基团引入二氢异吲哚环的氮原子上的试剂反应，将中间体(29)转化为中间体(20)。例如，可使中间体(29)与氯甲酸苄酯在极性非质子溶剂如THF中在无干扰的碱如三乙胺的存在下反应，得到中间体(20)。流程2、2a和3显示的合成途径的基本优点是按照途径形成的各种中间体产物具有非常有利于大规模合成的极好的物理化学性质。因此，当与流程1的步骤顺序结合时，结果是合成途径具有明显优于我们的早期申请PCT/GB2006/001382中相应合成途径的优点。具体来讲，主要优点包括■更高的收率■更容易纯化(不需要层析纯化)■改良的中间体物理化学性质，更容易操作■更容易扩大为生产过程另一方面，本发明提供制备式(6)化合物的过程其中R2和R3相同或不同，各自是Ci_4烷基或NR2R3形成4-7元饱和杂环，所述杂环任选包含选自0、N和S的另外的杂原子，被1或2个(V4烷基任选取代；R4选自氢、卤素、(V5烷基和C3_4环烷基；该过程包括(a-ii)使式(7)化合物其中PG是在氢化条件下可脱除的保护基团，R4’选自氢、卤素、烷基、C2_5链烯基和C3_4环烷基；与式⑶化合物在过渡金属催化剂的存在下反应得到式(9)化合物；和(b)使式(9)化合物催化氢化以脱除保护基团PG，当R4’是C2_5链烯基时，将基团R4’还原为C2_5烷基；然后，当制备游离碱形式的式(6)化合物时，将游离碱任选转化为酸加成盐。本发明还提供制备本文限定的式(9)化合物的过程，该过程包括(a-ii)使本文限定的式(7)化合物与本文限定的式(8)化合物在过渡金属催化剂的存在下反应。式(7)化合物与式⑶化合物的反应是2+2+2环化加成反应的实例(参阅C.P.Dell，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1998，3873-3905综述及其中的文献)。反应通常在惰性溶剂如甲苯中，加热(如加热至室温至100°C范围的温度)，在过渡金属催化剂的存在下进行。优选催化剂是Wilkinson，s催化剂-氯三(三苯基膦)铑(RhCl(PPh3)3)。在一个特别实施方案中，式⑶化合物是式(8a)化合物(Ba)其中R1如本文限定，优选甲基或乙基。在碱如碳酸钾的存在下，在极性溶剂如丙酮中，通过炔丙基溴与式(22)化合物反应(见流程22)，可制备式(8a)化合物。在一个实施方案中，R1是甲基，即该过程用于制备式(1)化合物。在另一个实施方案中，R1是乙基。在式(7)和(9)中，R4，选自氢、卤素、CV5烷基、C2_5链烯基和C3_4环烷基。在一个优选实施方案中，R4’是异丙基或异丙烯基，更特别地，为异丙烯基。新的化学中间体以上式(3)、(3a)、(5)、(7)、(9)、(14)、(15)、(16)、(20)、(20a)、(21)和(23)的化学中间体视为新的化学中间体，由此各自形成本发明又一方面。新的Hsd90抑制剂化合物另一方面，本发明提供本文限定的式(2)的新化合物，其中R1是乙基。新的化合物可由式(10)表示式(10)还包括任何盐、溶剂化物、晶形、互变异构体、N-氧化物及其同位素变体。本发明还特别提供·本文限定的式(10)化合物，其用于预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症。·本文限定的式(10)化合物的用途，用于制备用于预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症的药物。·预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的式(10)化合物。·本文限定的式(10)化合物，用于缓解或降低由Hsp90介导的疾病或病症的发病率。·本文限定的式(10)化合物的用途，用于制备用于缓解或降低由Hsp90介导的疾病或病症的发病率的药物。·缓解或降低由Hsp90介导的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的式(10)化合物。·本文限定的式(10)化合物，用于治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症。·本文限定的式(10)化合物的用途，用于制备用于治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的药物。·治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制异常细胞生长有效量的本文限定的式(10)化合物。·本文限定的式(10)化合物，用于缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率。·本文限定的式(10)化合物的用途，用于制备用于缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率的药物。·缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制异常细胞生长有效量的本文限定的式(10)化合物。·治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制Hsp90活性有效量的本文限定的式(10)化合物。·缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制Hsp90活性有效量的本文限定的式(10)化合物。·本文限定的式(10)化合物，其用作Hsp90抑制剂。抑制Hsp90的方法，该方法包括使Hsp90与本文限定的式(10)的Hsp90_抑制化合物接触。·本文限定的式(10)化合物，用于通过抑制Hsp90活性调节细胞过程(如细胞分裂)ο·调节细胞过程(如细胞分裂)的方法，用本文限定的式(10)化合物抑制Hsp90活性。·本文限定的式(10)化合物，用于预防或治疗本文所述疾病。·本文限定的式(10)化合物用于制备药物的用途，其中药物用于本文限定的任何一种或多种用途。·—种药用组合物，包含本文限定的式(10)化合物和药学上可接受的载体。·一种采用适合口服给药形式的药用组合物，包含本文限定的式(10)化合物和药学上可接受的载体。·一种采用适合胃肠外给药如通过静脉内(i.v.)给药形式的药用组合物，包含本文限定的式(10)化合物和药学上可接受的载体。·一种采用适合通过注射或输注静脉内(i.v.)给药形式的药用组合物，包含本文限定的式(10)化合物和药学上可接受的载体。·本文限定的式(10)化合物，用作药物。用于上文列出和本文其他地方描述的任何用途和方法的本文限定的化合物。·本文限定的式(10)化合物，用于治疗或预防患者的疾病或病症，所述患者已经过筛选并已确定患有或者有危险患疾病或病症，所述疾病或病症将对具有抗Hsp90活性的化合物的治疗敏感。·本文限定的式(10)化合物的用途，用于制备用于治疗或预防患者的疾病或病症的药物，所述患者已经过筛选并已确定患有或者有危险患疾病或病症，所述疾病或病症将对具有抗Hsp90活性的化合物的治疗敏感。诊断和治疗由Hsp90介导的疾病或病症的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定患者所患或可能患的疾病或病症是否将对具有抗Hsp90活性的化合物的治疗敏感；和(ii)当表明患者的疾病或病症敏感时，给予患者本文限定的式(10)化合物。提到式(10)化合物，还包括其离子形式、盐、溶剂化物、互变异构体、同位素和被保护形式，如下讨论。式(10)包括具有一种或多种同位素取代的化合物，提到具体元素，其范围包括元素的所有同位素。例如，提到氢，其范围包括1H^H(D)和3H(T)。同样，提到碳和氧，其范围分别包括12C、13C和14C以及16O和180。同位素可为放射性或非放射性。在本发明的一个实施方案中，化合物不含放射性同位素。此类化合物优选用于治疗。但是，在另一个实施方案中，化合物可包含一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断。式(10)还包括化合物的任何多晶形、化合物的溶剂化物(如水合物)、络合物(如与化合物如环糊精的包合物或插合物，或与金属的络合物)。牛物活件和治疗用涂式(10)和⑴化合物及其盐(特别是L-乳酸盐)和晶形是Hsp90抑制剂，因此将有利于治疗多种增殖性疾病。此类增殖性疾病的实例无限制，但可选自癌症，如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌(如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(如外分泌胰腺癌)、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、胃肠系统癌(如胃肠基质肿瘤)或皮肤癌(如鳞状细胞癌)；淋巴系造血系统肿瘤，如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特(Burkett's)淋巴瘤；髓系造血系统肿瘤，如急性慢性骨髓性白血病、伊马替尼敏感性和难治性慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、Bortezomib敏感性和难治性多发性骨髓瘤、骨髓组织增生性疾病或前髓细胞性白血病；甲状腺滤泡癌；间质来源的肿瘤，如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统肿瘤，如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑色素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波济肉瘤。间质来源肿瘤的又一实例是尤因肉瘤。癌症可以是对Hsp90抑制敏感的癌症，此类癌症可用标题为“诊断方法”部分列出的方法确定。一组癌症包括人乳腺癌(如原发性乳腺肿瘤、淋巴结阴性的(node-negative)乳腺癌、乳腺的侵袭性导管腺癌、非子宫内膜样乳腺癌)；和套细胞淋巴瘤。此外，其它癌症是结肠直肠癌和子宫内膜癌。另一组癌症包括淋巴系的造血系统肿瘤，如白血病、慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤)，任选还包括慢性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤。优选癌症亚型包括ErbB2_阳性乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃癌；慢性骨髓性白血病；雄激素受体依赖性前列腺癌；Flt3依赖性急性骨髓性白血病；与Braf突变有关的黑色素瘤；多发性骨髓瘤；velcade难治性多发性骨髓瘤；和胃肠道基质肿瘤(GIST)。其中，特别优选的癌症是本文限定的多发性骨髓瘤和velcade难治性肿瘤类型。另一组优选的癌症亚类包括激素难治性前列腺癌、转移性黑色素瘤、HER2阳性乳腺癌、突变EGFR阳性非小细胞肺癌和耐甲磺酸伊马替尼(Gleevec)的胃肠道基质肿瘤。式(10)和⑴的Hsp90抑制剂化合物及其盐(特别是L-乳酸盐)和晶形也可用于治疗其它疾病如病毒感染、寄生虫疾病、自身免疫性疾病(如多发性硬化和红斑狼疮)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、炎症、I和II型糖尿病、动脉粥样硬化和心脏病。式(10)和⑴的Hsp90抑制剂化合物及其盐(特别是L-乳酸盐)和晶形在临床上也可有利于移植和免疫抑制。式(10)和⑴的Hsp90抑制剂化合物及其盐(特别是L-乳酸盐)和晶形与现有或新的治疗剂联合使用时，在临床上也可有利于上文描述的疾病。根据Hsp90客户蛋白的活性和实验证据，下列疾病可能对式(10)和(1)的Hsp90抑制剂化合物及其盐(特别是L-乳酸盐)和晶形的治疗特别敏感。ErbB2-阳性乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃癌过度表达的ErbB2(HER-2)可见于大约30%乳腺癌，曲妥单抗下调ErbB2受体使细胞对泰素敏感。ErbB2过度表达与预后不良和药物抵抗有关(Tsugawa等，1993.Oncology1993；50418)。肺癌中的突变EGFR表皮生长因子受体(EGFR)激酶域的体细胞突变，包括L858R和外显子19缺失，是非小细胞肺癌(NSCLC)对吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)反应的基础。某些情况下对这些酪氨酸激酶抑制剂的获得性抵抗由第二种突变T790M介导。安沙霉素抗生素如格尔德霉素有效抑制热休克蛋白90(Hsp90)，促使需要伴侣正确折叠构象的致癌激酶发生泛素介导的降解。使EGFR突变细胞系暴露于格尔德霉素诱导phospho-Akt和细胞周期蛋白D1明显耗竭，和凋亡。这些数据提示EGFR的突变活化与依赖Hsp90稳定有关，Hsp90抑制可能代表治疗EGFR-突变NSCLC的新策略。慢件骨髓件白血病畸变的BCR-AbI蛋白通过染色体易位产生，导致组成型活性Abl激酶域。已显示这种易位事件是CML的病因。P210BcrAbl是已知的Hsp90客户蛋白。用hsp90抑制剂处理BCR-Abl细胞系K562诱导凋亡。Bcr_Abl抑制剂Gleevec也诱导K562细胞凋亡；但Gleevee抵抗的K562细胞对Hsp90抑制剂仍保持敏感(Gorre等，2002，Blood1003041-3044)。雄激素警体依赖件前列腺癌雄激素受体激酶是Hsp90客户蛋白。当手术不能治疗癌症时通常采用激素替代疗法。癌症可能通过受体突变而对激素处理无反应。受体的Hsp90调节在突变后将仍然有效。雌激素依赖性乳腺癌的情况也同样适用。Flt3~依赖性急性骨髓性白血病酪氨酸激酶受体Flt3的内部复制导致其组成型活化和癌变。这些内部复制可见于20%所有报道的AML病例，提示预后不良。与CML中ABL激酶的活化非常相似，这代表另一种产生恶性肿瘤的单基因损伤实例。预期Hsp90抑制剂在临床上可有利于这些患者，因为Flt3是Hsp90客户蛋白(Bali等，2004CancerRes.64(10):3645_52)。与Braf突变有关的黑饩素瘤Braf编码丝氨酸/苏氨酸激酶，在70%所有黑色素瘤中都突变。其中80%表现单V599E点突变，使BRAF的激酶活性提高。这种突变在NIH3T3细胞中也转换(Bignell等，2002Nature.417(6892):949_54)。多发性骨髓瘤Hsp90抑制剂17-AAG有效抑制Bortezomib难治性多发性骨髓瘤细胞系增殖。IGF-1R和IL-6R的细胞表面水平在17-aag处理的MM-1细胞中也减少(Mitsiades等，Blood1071092-1100，2006)。IL-6对多发性骨髓瘤细胞的自分泌刺激，和对骨髓基质细胞的旁分泌刺激通过Hsp90客户IKK的下调也减少。Velcade难治性多发性骨髓瘤式(10)和⑴的Hsp90抑制剂化合物及其盐(特别是L_乳酸盐)和晶形可用于治疗velcade难治性肿瘤类型，包括治疗具有下列疾病的患者第二线套细胞淋巴瘤、无痛性非霍奇金淋巴瘤、IIIB和IV期支气管肺泡癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤。胃肠道基质肿瘤(GIST)GIST疾病特别是依赖于生长因子活化或过度表达(如c-kit)的疾病Hsp90抑制剂临床上可能有效的其它疾病或病症包括但不限于神经退行件疾病亨廷顿病(HD)是无有效治疗的进行性神经退行性疾病。Hsp90的GA抑制和由此引起的Hsp上调有效地预防神经元细胞中亨廷顿蛋白聚集。(Sittler等，2001，HumanMolecularGenetics,10卷，12期，1307-1315)。HSP上调在临床上还可有利于其它蛋白错误折叠的疾病如CJD和阿尔茨海默病。倾減伺遍細牛、‘瞧謝牛■赫倾赫已显示GA分离HSF-1与Hsp90，导致HSF-1的活化和核易位。然后HSF-1作为转录因子诱导HSP90和Hsp70。Hsp70的诱导参与消除小鼠诱发水肿模型中的炎症(lanaro等，2004HumanMolecularGenetics，2001，10卷，12期，1307-1315)。另外GA治疗抑制TNF_a或PMA的IkappaB激酶(IKK)激活。IkBa是Nf_kB和Ap_l调节剂(Broemer等.2004)。Ap-1和Nf-kB是产生促炎症细胞因子的主要转录因子(Yeo等，2004BiochemBiophysResCommun.30；320(3):816_24)。通过抑制p38MapK也调节促炎症细胞因子转录物的稳定性(Wax等，2003.Rheumatism48卷，2期，541-550页)。动脉粥样硬化已知炎症和免疫细胞在人动脉粥样硬化起始和进展中发挥中枢的作用(Rigan6等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，2007，11071-10)，已报道Hsp90在颈动脉粥样硬化中充当自身抗原。Rigan6等在60%受试患者(患颈动脉粥样硬化斑块)血清中发现抗Hsp90的特异性抗体和细胞，但在健康患者血清中无抗Hsp90的特异性抗体和T细胞。因此，式(10)和(1)的Hsp90抑制剂化合物及其盐(特别是L-乳酸盐)和晶形应当可用于治疗或预防动脉粥样硬化。血管牛成才目关+牛疾病，甸,括伯.不限于肿瘤血管牛成、银IS病、牛关节炎禾口糖尿病性视网膜病由在内皮细胞中Hsp90客户蛋白eNOS和Akt调节血管生成的诱导(Sun和Liao，2004ArteriosclerThrombVaseBiol.24(12):2238_44)。在小鼠模型中抑制低氧诱导因子(HIF)-la也可减少胃肿瘤的生长、血管生成和血管成熟(Stoeltzing等，2004JNatlCancerInst；96:946_956.)。I型和II型糖尿病Hsp90抑制对Akt信号和e-nos有很大影响。这是在I型糖尿病中高血糖诱发的内皮细胞凋亡(Lin等，2005JCellBiochem.1；94(1):194_201)和II型糖尿病中高血压发病(Kobayashi等，2004Hypertension.44(6):956_62.)的两种关键调节物。免疫抑制和移植已显示Hsp90抑制可下调Lck，一种T细胞活化需要的T细胞特异性酪氨酸激酶。(Yorgin等，2000JImmunol.15；164(6)2915-23.)心脏病心肌缺血是西方世界最常见的死亡原因。Hsps，特别是Hsp70(用根赤壳菌素处理诱导)在大鼠心肌细胞中已显示心肌保护活性(Griffin等，2004)。抑制Hsp90引起HSF-1从伴侣复合物释放然后激活Hsp基因。抑制Hsp90还下调HIF-1，其参与缺血性心脏病和中风的发病。感染件疾病丙型肝炎病毒NS2/3蛋白酶是Hsp90客户蛋白，病毒加工和复制需要Hsp90活性(Whitney等，2001.ProcNatlAcadSciUSA.20；98(24):13931_5.)。寄牛虫疾病已报道GA具有抗恶性疟原虫Hsp90直向同源物的抗疟药活性。GA抑制疟原虫生长的IC5(1与氯喹相似。GA也有效抗恶性疟原虫的氯喹抵抗株(Kamar等，2003.MalarJ.15；2(1)30)。抑制、预防或逆转药物抵抗的讲展如上讨论，一般应激蛋白(特别是Hsp90)功能的调节剂或抑制剂代表具有下列潜能的一类化疗剂⑴使恶性细胞对抗癌药和/或治疗敏感；(ii)缓解或降低对抗癌药和/或治疗抵抗的发病率；(iii)逆转对抗癌药和/或治疗的抵抗；(iv)加强抗癌药和/或治疗的活性；(v)延缓或预防对抗癌药和/或治疗抵抗的出现。因此，本发明还提供预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症(或者缓解或降低发病率)的方法，该方法包括给予有需要的患者本发明化合物，其中由Hsp90介导的疾病或病症是出现对抗癌药的抵抗。具有下列用途的方法(i)使恶性细胞对抗癌药敏感；(ii)缓解或降低对抗癌药抵抗的发病率；(iii)逆转对抗癌药的抵抗；(iv)加强抗癌药活性；(v)延缓或预防对抗癌药抵抗的出现，该方法包括给予有需要的患者本发明化合物。治疗癌症的方法，该方法包括给予有需要的患者本发明化合物，该方法的特征在于不存在药物抵抗。预防或治疗正用治疗剂(如抗癌剂)治疗的患者中由Hsp90介导的疾病或病症(或者缓解或降低发病率)的方法，该方法包括给予患者本发明化合物，其中由Hsp90介导的疾病或病症是出现对所述治疗剂的抵抗。具有下列用途的方法⑴使恶性细胞对抗癌剂敏感；(ii)缓解或降低对抗癌剂抵抗的发病率；(iii)逆转对抗癌剂的抵抗；(iv)加强抗癌剂活性；(v)延缓或预防对抗癌剂抵抗的出现，该方法包括给予正用所述抗癌剂治疗的患者本发明化合物。治疗正用抗癌剂治疗的患者的癌症的方法，该方法包括给予有需要的患者本发明化合物，该方法的特征在于不存在对抗癌剂的药物抵抗。生物活性式(10)和⑴化合物及其盐(特别是L-乳酸盐)和晶形的生物活性，如作为Hsp90抑制剂的活性，可用以下实施例列出的测定方法检测，如描述于实施例6的等温滴定量热(ITC)试验和描述于实施例7的抗增殖活性测定。可根据Kd值确定ITC测定中指定化合物表现的活性水平，本发明化合物具有小于1微摩尔的Kd值。在抗增殖活性测定中，可根据IC5(I值确定本测定中指定化合物表现的活性水平，本发明化合物各自具有小于0.1微摩尔的IC5(1值。hERG50在1990年代后期，当发现许多由USFDA批准的药物涉及心功能障碍引起的死亡时，这些药物已从美国销售市场上撤出。其后发现这些药物的副作用是由于阻断心肌细胞的hERG通道引起心律失常的发生。hERG通道是钾离子通道家族之一，该家族第一个成员是在1980年代后期在黑腹果蝇(mutantDrosophilamelanogasterfruitfly)中得到鉴定(参阅Lan，L.Y.禾口Jan,Y.N.(1990).ASuperFamilyofIonChannels.Nature,345(6277)672)。hERG钾离子通道的生物物理学性质描述于Sanguinetti，M.C,Jiang,C,Curran,M.Ε·,禾口Keating,ΜΤ·(1995).AMechanisticLinkBetweenanInheritedandanAcquiredCardiacArrhythmia:HERGencodestheIkrpotassiumchannel(遗传禾口获得性心律失常之间的机械联系HERG编码Ikr钾通道).Cell，81:299_307，和Trudeau，Μ.C，Warmke,J.W.,Ganetzky,B.,禾口Robertson,G.Α.(1995),HERG,aHumanInwardRectifierintheVoltage-GatedPotassiumChannelFamily(HERG，电压门控钾通道家族中的人内向整流器).Science,269:92_95.。消除hERG阻断活性仍然是研制任何新药的重要考虑事项。式(1)化合物具有低hERG活性，很好地分离Hsp90抑制剂活性与hERG活性。具体来讲，式(1)化合物抗hERG的平均IC5tl值是化合物在细胞增殖测定中的IC5tl值的30倍以上。式⑴化合物抗hERG的平均IC5tl值大于15μΜ。本发明化合物具有优良的ADME性质，特别是更好的肿瘤分布。疼痛、神经病变、中风和相关疾病的治疗本发明化合物具有Hsp90抑制或调节活性，因此可用于治疗、缓解或预防某些cdk5介导性疾病和病症。因此，第一方面，本发明提供本文限定的本发明化合物制备用于治疗疼痛的药物的用途。另一方面，本发明提供本文限定的本发明化合物制备用于预防或治疗中风的药物的用途。又一方面，本发明提供本文限定的本发明化合物制备用作神经保护剂的药物的用途。其它方面，本发明提供■用于治疗疼痛的本文限定的本发明化合物。■用于减轻或消除患有疼痛的患者(如哺乳动物如人)的疼痛的本文限定的本发明化合物。■本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于减轻或消除患有疼痛的患者(如哺乳动物如人)的疼痛。■本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗以下任何一种或多种伤害感受、躯体痛、内脏痛、急性痛、慢性痛、痛觉过敏、异常疼痛、术后痛、过敏反应引起的疼痛、头痛、炎性痛(风湿痛、牙痛、痛经或感染)、神经痛、肌肉骨骼痛、癌症相关痛或血管痛。■用于治疗伤害感受、躯体痛、内脏痛、急性痛、慢性痛、痛觉过敏、异常疼痛、术后痛、过敏反应引起的疼痛、头痛、炎性痛(风湿痛、牙痛、痛经或感染)、神经痛、肌肉骨骼痛、癌症相关痛或血管痛任何一种或多种的本文限定的本发明化合物。■治疗患者如哺乳动物(如人)的疼痛的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本文限定的本发明化合物。■减轻或消除患有疼痛的患者(如哺乳动物如人)的疼痛的方法，该方法包括给予患者减轻疼痛或消除疼痛有效量的本文限定的本发明化合物。■用于治疗伤害感受、躯体痛、内脏痛、急性痛、慢性痛、痛觉过敏、异常疼痛、术后痛、过敏反应引起的疼痛、头痛、炎性痛(风湿痛、牙痛、痛经或感染)、神经痛、肌肉骨骼痛、癌症相关痛或血管痛任何一种或多种的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本文限定的本发明化合物。■用于预防或治疗中风的本文限定的本发明化合物。■预防或治疗患者如哺乳动物(如人)的中风的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本文限定的本发明化合物。■用作神经保护剂的本文限定的本发明化合物。■预防或减轻中风患者的神经元损伤的方法，该方法包括给予患者保护神经有效量的本文限定的本发明化合物。■本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或减少有中风危险的患者中风的危险，所述患者如具有任何一种或多种选自血管炎症、动脉粥样硬化、高动脉压、糖尿病、高脂血症和房颤的危险因素的患者。■预防或减少有中风危险的患者中风的危险的本文限定的本发明化合物，所述患者如具有任何一种或多种选自血管炎症、动脉粥样硬化、高动脉压、糖尿病、高脂血症和房颤的危险因素的患者。■预防或减少有中风危险的患者中风的危险的方法，所述患者如具有任何一种或多种选自血管炎症、动脉粥样硬化、高动脉压、糖尿病、高脂血症和房颤的危险因素的患者，该方法包括给予患者有效治疗量的本文限定的本发明化合物。■用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶5介导的疾病或病症的本文限定的本发明化合物。■本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶5介导的疾病或病症。■预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶5介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物。■缓解或降低由细胞周期蛋白依赖性激酶5介导的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物。■本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗由cdk5或p35介导的疾病或病症。■本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗由cdk5或p35介导的疾病或病症，所述疾病或病症除外阿尔茨海默病、亨廷顿病或克雅氏病。■本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗由cdk5或p35介导的疾病或病症，所述疾病或病症除外神经退行性病变。■本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗以cdk5或p35水平提高为特征的疾病或病症。■用于预防或治疗由cdk5或p35介导的疾病或病症的本文限定的本发明化合物，所述疾病或病症除外阿尔茨海默病、亨廷顿病或克雅氏病。■用于预防或治疗由cdk5或p35介导的疾病或病症的本文限定的本发明化合物，所述疾病或病症除外神经退行性病变。■用于预防或治疗以cdk5或p35水平提高为特征的疾病或病症的本文限定的本发明化合物。■预防或治疗由cdk5或p35介导的疾病或病症的方法，所述疾病或病症除外阿尔茨海默病、亨廷顿病或克雅氏病，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文限定的本发明化合物。■预防或治疗由cdk5或p35介导的疾病或病症的方法，所述疾病或病症除外神经退行性病变，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文限定的本发明化合物。■预防或治疗以cdk5或p35水平提高为特征的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文限定的本发明化合物。■用于预防或治疗神经病变的本文限定的本发明化合物，所述神经病变如周围神经病变，除外阿尔茨海默病、亨廷顿病或克雅氏病。■本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗神经病变，如周围神经病，除外阿尔茨海默病、亨廷顿病或克雅氏病。■预防或治疗神经病变如除外阿尔茨海默病、亨廷顿病或克雅氏病的周围神经病的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本文限定的本发明化合物。抗直Ir、抗JC虫、抗病毒禾π抗省牛虫丨舌个牛本发明化合物及其酸加成盐和晶形具有抗真菌活性、抗原虫活性和抗寄生虫活性。特别地，本发明化合物可用于治疗致病性真菌、原虫和寄生虫感染，其中病原体引起的感染通常与对HSP90的抗体反应有关。在一个实施方案中，本发明提供用作抗真菌剂的本文限定的式(I)化合物及其亚类。真菌的实例包括在人及其他动物中致病的那些真菌，例如■念珠菌属如白色念珠菌(Candidaalbicans)和热带念珠菌(Candidatropicalis)；■隐球菌属如新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)和隐球菌性脑膜炎(Cryptococcalmeningitis)；■曲霉菌属如烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)、黄曲霉菌(Aspergillusflavus)禾口黑曲霄菌(Aspergillusniger)；■小孢子菌属如犬小孢子菌(Microsporumcanis)和石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)；■表皮癣菌属；■发癣菌属如马发癣菌(Trichophytonequinum)、须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)禾口红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)；■絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)；■威尼克外瓶霉(Exophialawerneckii)；■镰胞菌属(fusarium)如茄病镰刀菌(Fusariumsolani)；■申克孢子丝菌(Sporothrixschenckii)；■青霉菌属如红色青霉(Penicilliumrubrum)；■链格孢属；(CeratocystispiIifera)；■霜粉金抱子菌(Chrysosporiumpruinosum)；■长螺孢属(Helminthsporium)；(Paecilomycesvariotti)；■酵母，如酸酒酵母(Saccharomycescerevisiae)禾口糖疫痛菌属(Pityrosporum)如圆形糠疹癣菌(Pityrosporumorbiculare)禾口卵状糠疹癣菌(Pityrosporumovale)；■组织胞菜菌属(Histoplasma)如夹膜组织胞菜菌(Histoplasmacapsulatum)；■球孢子菌属；■副球孢子菌属；和■芽生菌属。在另一个实施方案中，本发明提供用作抗原虫剂的式(I)化合物及其亚类。原虫的实例包括■克氏虫(Trypanosomacruzi)；■利什曼原虫属；如杜氏利什曼原虫复合体(L.donovanicomplex)(杜氏利什曼原虫(L.donovani)，婴儿利什曼原虫(L.infantum)，和恰氏利什曼原虫(L.chagasi))；墨西哥利什曼原虫复合体(L.mexicanacomplex)(3种主要种属-墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)，亚马逊利什曼原虫(L.amazonensis)，和委内瑞拉利什曼原虫(L.venezuelensis))；热带利什曼原虫(L.tropica)；大型利什曼原虫(L.major)，埃塞俄比亚利什曼原虫(L.aethiopica)；和4种主要种类的Viannia亚属(L.(V.)braziliensis,L.(V.)guyanensis,L.(V.)panamensis,禾口L.(V.)peruviana)；■鼠弓形体(Toxoplasmagondii)；禾口■阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis)。在又一个实施方案中，本发明提供用作抗寄生虫剂的本文限定的式(I)化合物及其亚类。寄生虫的实例包括寄生的蠕虫，如■寄生的线虫如虫回虫(Ascarislumbricoides)；■寄生的扁形虫如寄生的吸虫，如曼氏血吸虫(Schistosomamansoni)。本发明还特别提供·用于预防或治疗真菌、原虫或寄生虫疾病或病症(除外恶性疟原虫引起的疾病或病症)的本文限定的本发明化合物，如以对Hsp90的抗体反应为特征的疾病或病症。本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗真菌、原虫或寄生虫疾病或病症(除外恶性疟原虫引起的疾病或病症)，如以对Hsp90的抗体反应为特征的疾病或病症。·预防或治疗真菌、原虫或寄生虫疾病或病症(除外恶性疟原虫引起的疾病或病症)，如以对Hsp90的抗体反应为特征的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物。·用于预防或治疗真菌疾病或病症，如以对Hsp90的抗体反应为特征的疾病或病症的本文限定的本发明化合物。·本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗真菌疾病或病症，如以对Hsp90的抗体反应为特征的疾病或病症。·预防或治疗真菌疾病或病症，如以对Hsp90的抗体反应为特征的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物。·用于预防、阻止或逆转动物(如哺乳动物，如人)致病性真菌感染的本文限定的本发明化合物。本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、阻止或逆转动物(如哺乳动物，如人)致病性真菌感染。预防、阻止或逆转动物(如哺乳动物，如人)致病性真菌感染的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物。用于上文列出和本文其它地方描述的任何用途和方法的本文限定的本发明化合物。·本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗本文描述的任何疾病或病症。本文限定的本发明化合物与抗真菌剂(如唑类抗真菌剂)辅助性化合物的组合。一种药用组合物，含有本文限定的本发明化合物与抗真菌剂(如唑类抗真菌剂)辅助性化合物。本文限定的本发明化合物，其用于预防、减少或逆转对于与其联合给药的抗真菌齐U、抗原虫剂或抗寄生虫剂(优选抗真菌剂)的抵抗的进展。本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于与抗真菌剂、抗原虫剂或抗寄生虫剂(优选抗真菌剂)联合给药，以预防、减少或逆转对抗真菌剂、抗原虫剂或抗寄生虫剂出现抵抗。预防或减少患者(如人患者)出现对抗真菌剂抵抗的方法，该方法包括给予患者抗真菌剂、抗原虫剂或抗寄生虫剂(优选抗真菌剂)和本文限定的本发明化合物的组合。预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症(或者缓解或降低发病率)的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物与抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物的组合，其中由Hsp90介导的疾病或病症是出现对抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物的抵抗。·具有下列用途的方法(i)使真菌、原虫或寄生虫细胞对抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物敏感；()缓解或降低对抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物抵抗的发病率；(iii)逆转对抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物抵抗；(iv)加强抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物的活性；(ν)延迟或预防对抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物抵抗的进展，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物与所述抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物的组合。·治疗真菌、原虫或寄生虫疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物与抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物的组合，该方法的特征在于不存在药物抵抗。·预防或治疗正用抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物治疗的患者中由Hsp90介导的疾病或病症(或者缓解或降低发病率)的方法，该方法包括给予患者本文限定的本发明化合物，其中由Hsp90介导的疾病或病症是出现对所述抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物的抵抗。·具有下列用途的方法⑴使真菌、原虫或寄生虫细胞对抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物敏感；()缓解或降低对抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物抵抗的发病率；(iii)逆转对抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物抵抗；(iv)加强抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物的活性；(ν)延迟或预防对抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物抵抗的进展，该方法包括给予正用所述辅助化合物治疗的患者本文限定的本发明化合物。·在正用抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物治疗的患者中治疗真菌、原虫或寄生虫疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物，该方法的特征在于不存在药物抵抗，如对所述抗真菌、抗原虫或抗寄生虫药物的抵抗。如本申请书引言部分的以上描述，已发现具有Hsp90抑制剂活性的化合物表现有效的抗真菌活性，预防出现抗真菌剂抵抗，特别是Hsp90依赖性的抗真菌剂抵抗。而且，已发现抑制Hsp90活性可减少对常用抗真菌药如唑类抵抗的进展。因此本发明化合物将用于预防或治疗多种真菌疾病和病症，当与其它抗真菌药如唑类联合给药时，还将有助于增强抗真菌药的活性。本发明化合物的抗真菌活性可通过测定最小抑制真菌(真菌抑制)浓度(m.i.c)评估。该测试通常如下进行制备一系列装有合适营养培养基的板或管，各板或管还装有不同浓度的待测化合物，然后用真菌接种培养基。培养期后，肉眼观察板上存在或不存在真菌生长。m.i.e.是防止真菌生长需要的最小浓度。化合物可用于动物医药(如治疗哺乳动物如人)。可用本文限定的本发明化合物对抗的动物真菌感染包括■表面真菌病_即限于皮肤和毛发最外层的真菌感染；■皮肤真菌病_即扩散深入表皮但通常只限于皮肤角化层、毛发和指甲的真菌感染；■皮下真菌病_即累及真皮、皮下组织、肌肉和筋膜的真菌感染；■原发性病原体引起的系统性真菌病(这些通常主要在肺中开始，可扩散至其它器官系统)；和■条件病原体引起的系统性真菌病(在其它情况下将不被感染的免疫缺陷患者的感染)。本文限定的本发明化合物可使用的真菌疾病的具体实例包括■皮肤癣菌感染如花斑癣(皮肤表面真菌感染)、脚癣(运动员足)、头癣(头部表面真菌感染)、须癣(胡须部位真菌感染)、体癣(光滑皮肤区的真菌感染)。■粘膜念珠菌病如口腔念珠菌病、食管和阴道念珠菌病。■侵袭性或深部器官念珠菌病(如真菌血症、心内膜炎和眼内炎)。■隐球菌感染如隐球菌性脑膜炎。■组织胞浆菌病。■芽生菌病，肺(有时为皮肤)的真菌感染。■免疫系统减弱或用抗癌药或抗AID药治疗的患者的侵袭性真菌感染，如侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉菌病。■曲霉菌病如过敏性支气管肺曲霉菌病。■曲霉肿(Aspergilloma)。■擦烂性感染(发生在皮肤折叠处如脚趾或手指之间、腋下或腹股沟区的真菌感染)。■Maduramycosis(真菌侵入足部组织，也称为足分支菌病)。■球孢子菌病。■毛霉菌病。■芽生菌病。■地霉菌病。■着色芽生菌病。■分生孢子菌病。■组织胞浆菌病。■鼻孢子菌病。■奴卡菌病。■副放线菌病。■青霉病。_Monoliasis。■孢子丝菌病。特别重要的真菌感染是念珠菌病和曲霉菌病。本发明化合物还具有抗原虫活性和抗寄生虫活性。本发明化合物的抗原虫活性可用常规方法评估，如测定最小抑制浓度(m.i.c.)或50%抑制水平(IC5tl)。本发明化合物可使用的原虫和寄生虫疾病或病症实例包括■查格斯病((锥虫病)_由寄生虫克氏锥虫(Trypanosomacruzi)引起的感染。■蛔虫病-由寄生的线虫蛔虫(Ascarislumbricoides)引起的人疾病。■利什曼病_由利什曼属寄生虫引起的疾病。■弓形体病-由原虫鼠弓形体(Toxoplasmagondii)引起的寄生虫疾病。■血吸虫病(裂体血吸虫)_由寄生虫曼氏血吸虫引起的疾病。■滴虫病_由寄生原虫阴道毛滴虫引起的性传播疾病。抗病毒活性如本申请书引言部分的以上讨论，用病毒RNA/DNA感染宿主细胞导致细胞蛋白合成基本重新转向由病毒核酸编码的关键病毒蛋白，这通常引起热休克蛋白上调。人们认为HSP诱导的功能之一可能是有助于在准备病毒复制时产生的高水平“外”蛋白的稳定和折叠，已显示(Nagkagawa等)HSP90抑制剂可阻断病毒复制。因此，本发明化合物可用于对抗病毒感染，如通过阻断或抑制病毒复制。因此，另一方面，本发明提供用于预防或治疗病毒感染(或病毒疾病)的本文限定的本发明化合物。又一方面，本发明提供·本文限定的本发明化合物用于制备用于预防或治疗病毒感染(或病毒疾病)的药物的用途。预防或治疗病毒感染(或病毒疾病)的方法，该方法包括给予有需要的患者本文限定的本发明化合物。用于阻断或抑制宿主生物体(如动物如哺乳动物(如人))中病毒复制的本文限定的本发明化合物。·本文限定的本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于阻断或抑制宿主生物体(如动物如哺乳动物(如人))中的病毒复制。·阻断或抑制宿主生物体(如动物如哺乳动物(如人))中的病毒复制的方法，该方法包括给予宿主生物体本文限定的本发明化合物。可用本发明化合物治疗的病毒感染实例包括由下列任何一种或多种病毒引起的感染小核糖核酸病毒(picornaviruses)如鼻病毒(普通感冒病毒)、柯萨奇病毒(如柯萨奇B病毒)；和口蹄疫病毒；·肝炎病毒如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)和戊型肝炎病毒(HEV)；·冠状病毒(如普通感冒病毒和严重急性呼吸综合症(SARS)病毒；·腺病毒如人腺病毒(呼吸道和结膜感染的病因)；·星状病毒(流感样症状的病因)；·黄病毒(flaviviruses)如黄热病病毒；·正粘液病毒(orthomyxoviruses)如流感病毒(如A、B和C型流感病毒)；·副流感病毒；·呼吸道合胞病毒；·肠病毒如脊髓灰质炎病毒(脊髓灰质炎病毒)；·副粘病毒如麻疹(风疹)病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)和犬瘟热病毒(CDV)；·披膜病毒(Togaviruses)如风疹(德国麻疹)病毒和Sindbis病毒；·疱疹病毒如■单纯疱疹病毒(HSV)，如引起热病性疱疹(感冒疮)、龈口炎、疱疹角膜炎、疱疹性湿疹和HSV脑炎)的HSV-I；和引起生殖器损伤、新生儿感染、HSV脑膜炎和HSV直肠炎的HSV-2；■水痘带状疱疹病毒(VZV)，引起水痘、先天性水痘综合征和带状疱疹；■Epstein-Barr病毒(EBV)，引起传染性单核细胞增多症、Burkitt，s淋巴瘤和鼻咽癌；■巨细胞病毒(CMV)，如人巨细胞病毒(HCMV)；■人疱疹病毒6(HHV_6)，引起幼儿急疹或婴儿玫瑰疹；■人疱疹病毒8(HHV_8)或卡波济肉瘤相关性疱疹病毒(KSHV)，可见于许多AIDS患者的唾液，与卡波济肉瘤有关；·乳多空病毒如多瘤病毒和人乳头瘤病毒(HPV)；·细小病毒；·痘病毒如类天花病毒(人天花病毒)；·棒状病毒如狂犬病病毒和水泡性口炎病毒(VSV)；和·逆转录病毒如引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的人免疫缺陷病毒(HIV)；和人T淋巴细胞病毒(T-lymphotrophicvirus)(HTLV)。可用本发明化合物对抗的具体病毒感染包括疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒、腺病毒、HIV(预防HIV感染个体出现AIDS)、HPV、HCV和HCMV病毒。病毒感染可以是丙型肝炎病毒(HCV)感染以外的感染。可用技术人员熟知的标准程序测定本发明化合物作为阻断或预防宿主生物体或宿主细胞中病毒复制的药物的活性。本发明化合物可用作单一抗病毒剂，或者可与其它抗病毒剂联合使用，如阿昔洛韦、更昔洛韦、奥塞米韦(Tamiflu)和扎那米韦(Relenza)、amantidine、金刚乙胺、阿德福韦酯、干扰素(如干扰素α-2b和聚乙二醇干扰素α_2a)、拉米夫定、恩替卡韦、利巴韦林、泛昔洛韦、伐昔洛韦、万乃洛韦、叠氮胸苷(AZT-Retrovir)、阿扎那韦、福沙那韦、拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨、替拉那韦、那非那韦、茚地那韦、雷特格韦、利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、地瑞拉韦、安泼那韦、恩夫韦地、沙奎那韦、羟基脲、VGV-I和抗病毒疫苗。因此，本发明还提供·本文限定的本发明化合物与抗病毒剂辅助化合物的组合。·含有本文限定的本发明化合物与抗病毒剂辅助化合物的药用组合物。药用制剂虽然可以单独给予活性化合物，但优选作为药用组合物(如制剂)给药，所述药用组合物含有至少一种本发明的活性化合物，与其一起的是一种或多种药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂，或者本领域技术人员熟知的其它材料，和任选其它治疗或预防剂；如减少或缓解与化疗有关的一些不良反应的药物。此类药物的具体实例包括止吐药，以及预防或缩短化疗伴随的中性粒细胞减少症持续时间和预防由红细胞或白细胞水平下降引起的并发症的药物，如促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。因此，本发明还提供如上限定的药用组合物和制备药用组合物的方法，该方法包括使如上限定的至少一种活性化合物与本文限定的一种或多种药学上可接受的载体、赋形齐、缓冲剂、佐剂、稳定剂或其它材料混合一起。术语“药学上可接受的”用于本文指在合理医学判断范围内，适用于接触患者(如人)组织的化合物、材料、组合物和/或剂型，不产生过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的效益/危险比。在与制剂其它成分相容性方面，各种载体、赋形剂等也必须“可接受的”。因此，又一方面，本发明提供本文限定的本发明化合物，特别是采用药用组合物形式的本文限定的式(10)和(1)化合物及其结晶和盐形式。药用组合物可采用适合口服、胃肠外、体表、鼻内、眼部、耳部、直肠、阴道内或经皮给药的任何形式。当意欲胃肠外给予组合物时，可将其配制用于静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药或者通过注射、输注或其它递药工具直接递送入靶器官或组织内。可通过快速注射、短期输注或较长期的输注递药，可通过被动式递药或通过用合适的输注泵递药。适合胃肠外给药的药用制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，可包含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂、共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳液制剂)、形成脂质体的脂质体组分、形成聚合物凝胶的胶化聚合物、冻干保护剂，和特别用于稳定可溶解形式中的活性成分和使制剂与预期接受者血液等渗的物质组合。用于胃肠外给药的药用制剂也可采用水性和非水性无菌混悬液形式，其可包括悬浮剂和增稠剂(R.G.Strickly,SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations(口月艮和注射制剂的增溶赋形剂),PharmaceuticalResearch,Vol21(2)2004，201-230页)。如果药物的pKa与制剂pH值相差足够大，可通过调节pH使可电离的药物分子增溶至所需浓度。静脉内和肌内给药的可接受范围是PH2-12，但皮下给药的范围是pH2.7-9.0。通过药物的盐形式、强酸/碱如盐酸或氢氧化钠，或者通过缓冲剂溶液控制溶液PH，所述缓冲剂包括但不限于甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐、三(羟基甲基)_氨基甲烷(TRIS)或碳酸盐形成的缓冲溶液。水溶液和水溶性有机溶剂/表面活性剂(即共溶剂)的组合通常用于注射制剂。用于注射制剂的水溶性有机溶剂和表面活性剂包括但不限于丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲基亚砜(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨醇酯80。通常(但不总是)可以在注射之前稀释此类制剂。丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorELXremophorRH60和聚山梨醇酯80是用于市售获得的注射剂中的完全有机水混溶性溶剂和表面活性剂，相互之间可联合使用。在IV快速注射或IV输注之前通常将所得有机制剂稀释至少2倍。或者可通过与环糊精进行分子络合增加水溶性。脂质体是闭合式球形囊泡，由外层脂质双层膜和内层水性核组成，总直径<100μm。如果药物被包囊或插入脂质体内，则可根据疏水性水平，溶解适当疏水的药物。如果药物分子是脂质双层膜的整体部分，则也可用脂质体溶解疏水药物，在这种情况下，使疏水药物溶于脂质双层的脂质部分中。典型的脂质体制剂含有水、5_20mg/ml磷脂、等渗剂、PH5-8缓冲剂和任选胆固醇。可将制剂装在单剂量或多剂量容器如密封安瓿和瓶中，可贮存于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即时加入无菌液态载体如水用于注射。可通过冻干本发明化合物或其酸加成盐制备药用制剂。冻干指冷冻干燥组合物的程序。因此冷冻干燥和冻干在本文作为同义词使用。典型操作是溶解化合物，使所得制剂变清、无菌过滤和无菌转移至适合冻干的容器(如瓶)内。在瓶的情况下，用冻干塞(lyo-stoppers)局部塞住。可将制剂冷却冰冻，在标准条件下进行冷冻干燥，然后密封加盖形成稳定、干燥的低压冷冻制剂。基于低压冷冻制剂的重量计，组合物将通常具有低残留含水量，如少于5%如少于重量。冷冻干燥制剂可包含其它赋形剂，例如增稠剂、分散剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂和渗透性调节剂。典型缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和甘氨酸。抗氧化剂实例包括抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、单硫代甘油、硫脲、丁羟甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸盐。防腐剂可包括苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、对羟基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苯甲醇、硫柳汞、苯扎氯铵和西吡氯铵。必要时前述缓冲剂以及右旋糖和氯化钠可用于调节渗透性。增量剂通常在冻干法中用于促进过程和/或为冻干饼提供块体和/或机械整体性。增量剂指易溶于水的固体微粒稀释剂，当与化合物或其盐共冻干时，提供物理上稳定的冻干饼、更佳的冷冻干燥过程和快速且完整的重构。增量剂也可用于使溶液等渗。水溶性增量剂(bulkingagent)可以是通常用于冻干的任何药学上可接受的惰性固体材料。此类增量剂包括例如糖，如葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇如山梨醇或甘露醇；氨基酸，如甘氨酸；聚合物如聚乙烯吡咯烷；和多糖如葡聚糖。增量剂重量与活性化合物重量的比率通常在约1-约5如约1-约3范围，如约1-2范围。或者可将其提供为可浓缩和密封在合适瓶内的溶液形式。可在配制过程的合适阶段过滤或者通过高压灭菌瓶及其内容物以将剂型灭菌。在递药之前，供应的制剂可能需要进一步稀释或制备，例如稀释入合适的无菌输注包装。可用无菌粉剂、粒剂和片剂制备临时注射溶液和混悬液。在本发明的一个优选实施方案中，药用组合物采用适合i.V.给药如注射或输注给药的形式。在另一个优选实施方案中，药用组合物采用适合皮下(S.C.)给药的形式。适合口服给药的药用剂型包括片剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液、散齐U、粒剂、酏剂和混悬液、舌下含片、补强片(wafers)或贴剂和口腔贴剂。包含式⑴化合物的药用组合物可用已知方法配制，参阅如Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,PA,USA。因此，片剂组合物可包含单位剂量的活性化合物，与其一起的是惰性稀释剂或载体如糖或糖醇，如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或者纤维素或其衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和淀粉如玉米淀粉。片剂还可包含标准成分如粘合剂和粒化剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(如膨胀式交联聚合物如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸盐)、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(如BHT)、缓冲剂(如磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂)和发泡剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。此类赋形剂众所周知，不需要在这里详细讨论。胶囊制剂可以是硬明胶或软明胶种类，可包含固体、半固体或液体形式活性组分。胶囊可用动物明胶或其合成或植物来源的等同物形成。固体剂型(如片剂、胶囊剂等)可有包衣或无包衣，但通常具有包衣如保护性薄膜包衣(如涂蜡或涂漆)或释放控制包衣。可设计包衣(如EudragitTM型聚合物)以便在所需胃肠道位置释放活性组分。因此，可选择包衣以便在胃肠道内特定PH条件下降解，从而将化合物选择性释放在胃或回肠或十二指肠中。或者或除此以外，可用包衣作为味道掩盖剂以掩盖令人不快的味道如苦味药物。包衣可包含糖或其它帮助掩盖令人不快的味道的物质。取代包衣或除包衣以外，可将药物提供在含有释放控制剂的固体骨架中，所述释放控制剂如适合在胃肠道内不同酸性或碱性条件下选择性释放化合物的释放延迟剂。或者，骨架材料或释放延缓包衣可采用侵蚀性聚合物(如马来酸酐聚合物)形式，当剂型通过胃肠道时基本连续性侵蚀。又或者，可将活性化合物配制在渗透性控制释放化合物的递药系统中。可用本领域技术人员熟知的方法制备渗透性释放及其它延迟释放或持续释放制剂。提供给患者的药用制剂可采用“患者包装”形式，该包装将完整疗程的制剂装在单一包装内，通常是泡罩式包装。患者包装具有优于传统处方(其中药剂师将散装供应的药物分成患者供应量)的优点，以便患者总能得到装在患者包装内的包装说明，这在患者处方中通常是没有的。已显示加入包装说明可改善患者对医嘱的依从性。体表使用的组合物包括软膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂和插入剂(如眼插入剂)。可用已知方法配制此类组合物。胃肠外给药的组合物通常为无菌水性或油性溶液或细微混悬液，或者可提供为精细的无菌粉剂形式，供无菌注射用水临时配制。直肠或阴道内给药的制剂实例包括阴道栓剂和栓剂，可用例如含有活性化合物的成形的可模塑或蜡状材料形成。因此，通过使活性成分与一种或多种常规固体载体如可可豆油混合，使所得混合物成形，可制备单剂量栓剂或阴道栓剂。可模塑蜡状材料的其它实例包括聚合物如高分子量聚亚烷基二醇，如高分子量聚乙二醇。或者，在阴道给药的情况下，制剂可采用棉塞形式，该棉塞浸透活性成分和任选一种或多种赋形剂或稀释剂。适合直肠和阴道给药的其它制剂包括霜剂、凝胶剂、泡沫剂、糊剂和喷雾剂。体表组合物的其它实例包括敷料，如浸透活性成分和任选一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带和胶布。可使用的载体包括例如多元醇如聚乙二醇、丙二醇或甘油。合适的赋形剂是本领域已知合适的那些赋形剂。吸入给药的组合物可采用吸入式粉剂组合物或液体或粉剂喷雾剂形式，可用干粉吸入装置或气雾剂配药装置以标准形式给药。众所周知此类装置。吸入给药时，粉末化制剂通常含有活性化合物和惰性固体粉末化稀释剂如乳糖。本发明化合物将通常采用单位剂型，这样，将通常含有足量化合物以提供所需生物活性水平。例如，制剂可包含1纳克_2克活性成分，如1纳克-2毫克活性成分。在该范围内，化合物的具体亚范围是0.1毫克-2克活性成分(更通常为10毫克-1克，如50毫克-500毫克)，或者1微克-20毫克(如1微克-10毫克，如0.1毫克-2毫克活性成分)。对于口服组合物，单位剂型可包含1毫克_2克，更通常为10毫克-1克，如50毫克-1克，如100毫克-1克活性化合物。将获得所需治疗效果的足量活性化合物给予有需要的患者(如人或动物患者)。治疗方法本发明化合物将用于预防或治疗由Hsp90客户蛋白介导的多种疾病或病症。上文列出此类疾病和病症的实例。通常将化合物给予需要此类给药的患者，如人或动物患者，优选人。通常给予有助于治疗或预防且通常无毒性的量的化合物。但是，在某些情况下(如在疾病威胁生命的情况下)，给予式(I)化合物的益处可超过任何毒性反应或不良反应的缺点，在这种情况下可考虑需要给予伴随一定程度毒性的量的化合物。可给予化合物一段延长的时间以维持有益的治疗效果，或者只短期给药。或者可采用脉冲式或连续方式给药。本发明化合物的典型日剂量可为每公斤体重100皮克-100毫克范围，更通常为每公斤体重5纳克-25毫克，更通常为每公斤体重10纳克-15毫克(如10纳克-10毫克，更通常为每公斤1微克_每公斤20毫克，如每公斤1微克-10毫克)，但必要时可给予更高或更低剂量。可以每天或者例如每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天重复给予化合物。在一种具体给药方案中，将每天为患者输注化合物1小时达10天，特别是1周至多5天，以所需间隔如2-4周、特别是每3周重复治疗。更具体来讲，可以每天为患者输注化合物1小时达5天，每3周重复治疗。在另一种具体给药方案中，为患者输注30分钟-1小时，然后维持输注不同的持续时间，如1-5小时，如3小时。在又一种具体给药方案中，为患者连续输注12小时-5天，特别是连续输注24小时-72小时。但是，化合物的给药量和所用组合物类型将最终与正治疗的疾病或生理状态的性质相匹配，由医生决定。本文限定的化合物可作为单种治疗剂给药，或者在联合疗法中可与一种或多种其它化合物联合给药用于治疗具体疾病，如肿瘤性疾病，如上文限定的癌症。可与本发明化合物一起(无论是同时或以不同时间间隔)给药的其它治疗剂或治疗实例包括但不限于·拓扑异构酶I抑制剂·抗代谢物微管蛋白靶向药物·DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂·烷化剂·单克隆抗体·抗激素信号转导抑制剂·蛋白酶体抑制剂·DNA甲基转移酶·细胞因子和类视色素·染色质靶向疗法，如HDAC或HAT调节剂·放疗；和·其它治疗或预防剂，如减轻或缓解一些与化疗有关的不良反应的药物。此类药物的具体实例包括止吐药，以及预防或缩短化疗相关性中性粒细胞减少症的持续时间和预防由红细胞或白细胞水平下降引起的并发症的药物，如促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。还包括抑制骨再吸收的药物，如二膦酸盐药物如唑来膦酸盐、帕米膦酸盐和伊班膦酸盐，抑制炎症反应的药物(如地塞米松、泼尼松和泼尼松龙)，和用于降低肢端肥大症患者血中生长激素和IGF-I水平的药物，如合成形式的脑激素生长抑素，包括乙酸奥曲肽，这是一种具有模拟天然激素生长抑素的药理学性质的长效八肽。还包括药物如亚叶酸，用作本身降低叶酸或亚叶酸水平的药物的解毒药，和药物如乙酸甲地孕酮，可用于治疗包括浮肿和血栓栓子事件在内的不良反应。在Hsp90抑制剂与其它疗法组合的情况下，可按照各自不同的剂量方案和通过不同途径给予两种或多种治疗。当在与1、2、3、4或多种其它治疗剂(优选1或2种，更优选1种)的联合疗法中给予化合物时，可同时或按顺序给予化合物。当按顺序给药时，可在接近的时间间隔(如用5-10分钟时间)或更长的间隔(如隔开1、2、3、4或多小时，或者必要时甚至隔开更长时间)给药，精确的剂量方案与治疗剂的性质相配。本发明化合物还可与非化疗治疗联合给药，如放疗、光动力疗法、基因疗法、手术和控制饮食。用于与另一种化疗剂的联合疗法时，可将化合物与1、2、3、4或多种其它治疗剂例如一起配制在含有2、3、4或多种治疗剂的剂型中。或者，可单独配制个别治疗剂，一起提供为药剂盒形式，任选附送其使用说明书。本领域技术人员将通过其常用的一般知识清楚将使用的给药方案和组合疗法。诊断方法在给予化合物之前，可筛选患者以确定患者所患或可能患的疾病或病症是否将对用具有抗Hsp90活性的化合物的治疗敏感。例如，可分析取自患者的生物样品以确定患者所患或可能患的疾病或病症如癌症是否具有遗传异常或异常蛋白表达(导致Hsp90客户蛋白的突变或过度表达)的特征。导致Hsp90客户蛋白活化的此类异常的实例包括=Bcr-ABL易位、Flt-3内部复制和Braf突变或ErbB2过度表达。因此，患者可接受诊断测试以检测上调的标记物特征。术语诊断包括筛选。标记物包括遗传标记物，包括例如测量DNA组成以确定Braf、BCR-abl和Flt3或其它受影响的客户蛋白的突变。术语标记物还包括蛋白如ErbB2，包括蛋白或一些片段或降解产物的水平或浓度，对于酶，还包括酶学活性。还可评估上述蛋白的蛋白(如磷酸化或未磷酸化)和mRNA水平以鉴定活性的改变。例如，磷酸化AKT水平可以提示对HSP90抑制剂的敏感度。诊断测试通常在生物样品上进行，所述样品选自例如肿瘤活检样品、血液样品(分离和富集脱落肿瘤细胞)、大便活检、痰液、染色体分析、胸水、腹水、口腔矛状体(buccalspears)或活检或尿液样品。筛选过程将通常包括直接测序、寡核苷酸或蛋白微阵列分析、用质谱法进行的蛋白组学分析、免疫组化法或用特异性抗体检测。本领域技术人员熟知鉴定和分析蛋白质突变和上调的方法。筛选方法可包括但不限于标准方法，如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)、原位杂交或免疫印迹法。用RT-PCR筛选时，通过产生mRNA的cDNA复制体然后用PCR扩增cDNA评估肿瘤中的mRNA水平。本领域技术人员已知PCR扩增的方法、引物的选择和扩增条件。核酸处理和PCR用标准方法进行，如描述于Ausubel，F.M.等编辑，CurrentProtocolsinMolecularBiology,2004,JohnWiley&SonsInc.，或者Innis，M.A.等编辑，PCRProtocols:aguidetomethodsandapplications,1990,AcademicPress,SanDiego。包括核酸技术在内的反应和处理还描述于Sambrook等，2001，第3版，MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress。或者可使用市售获得的RT-PCR试剂盒(如RocheMolecularBiochemicals)，或者如列举于通过引用结合到本文中的美国专利4，666，828、4，683，202,4,801，531,5,192，659,5,272，057,5,882，864和6，218，529的方法。评估mRNA表达的原位杂交技术实例将是荧光原位杂交(FISH)(参阅Angerer，1987Meth.Enzymol.，152649)。通常，原位杂交包括下列主要步骤(1)固定待分析的组织；(2)预杂交处理样品以增加靶核酸的可达性(accessibility)和减少非特异性结合；(3)使核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗涤以除去在杂交时未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。用于此类用途的探针通常用例如放射性同位素或荧光指示剂标记。优选探针足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000或更多个核苷酸，以便在严格条件下与靶核酸能够特异性杂交。市售获得的FISH探针也可用于染色体重排的细胞遗传学检测，可用于检测白血病细胞群内Flt3和Bcr-Abl易位。实施FISH的标准方法描述于Ausubel，F.M.等编辑，CurrentProtocolsinMolecularBiology,2004,JohnWiley&Sonslnc禾口FluorescenceInSituHybridization:TechnicalOverviewbyjohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer,MethodsandProtocols,第2版；ISBN:1-59259-760-2;March2004,077-088M；Series:MethodsinMolecularMedicine。已描述基因表达描绘(profiling)的方法(DePrimo等，BMCCancer2003，33)。简言之，实验方案如下用(dT)24低聚物用总RNA合成双链cDNA以引发第一链cDNA合成，然后用无规六聚体引物进行第二链cDNA合成。双链cDNA作为模板用于cRNA体外转录，使用生物素化核糖核苷酸。按照Affymetrix描述的方案(SantaClara,CA，USA)使cRNA化学破碎，然后在人基因组阵列上杂交过夜。或者，可通过肿瘤样品的免疫组化、用微量滴定板进行固相免疫测定、Western印迹法、2-二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞法和本领域已知用于检测特异性蛋白的其它方法测定mRNA表达的蛋白产物。检测方法将包括使用位点特异性抗体。技术人员将清楚所有这些熟知的检测“Philadelphia染色体”的技术，提示BCR-ABL易位。因此，所有这些技术还可用于鉴定肿瘤，特别适合用本发明的化合物治疗。实施例现在将通过(但不限于)描述于下列实施例的具体实施方案解释本发明在实施例中，可使用下列缩:写。AcOH乙酸B0C叔丁氧基羰基Bn苄基CDI1，1_羰二咪唑DMAW90溶剂混合物DCM:Me0H,AcOH,H20(901832)DMAW120溶剂混合物DCM:Me0H,AcOH,H20(1201832)DMAW240溶剂混合物DCM:Me0H,AcOH,H20(2402032)+391.步骤52,4-双苄氧,某-5-异丙烯某-苯甲酸甲酯将叔丁醇钾(29.lg，0.26mol)加入溴化甲基三苯基鳞(92.8g，0.26mol)在无水四氢呋喃(1L)中的搅拌混悬液内，在室温下将混合物搅拌10分钟，向其内加入5-乙酰基-2，4_双苄氧基苯甲酸甲酯(78.0g，0.2mol)，在室温下将混合物再搅拌30分钟。加入甲醇(100ml)以猝灭过量磷叶立德，真空除去溶剂，得到静置后结晶的橙色油状物。使残留物从甲醇(330ml)中重结晶。将固体吸滤收集，用甲醇(50ml)洗涤，减压吸干，得到2，4-双苄氧基-5-异丙烯基_苯甲酸甲酯，为浅黄色针状物。母液静置过夜后沉积出第二种材料产物(合并收率56.55g,73%)1HNMR(DMS0-d6)7.59(1H,s)，7.52(2H,d)，7.64-7.32(8H，m)，6.97(1H,s)，5.28(2H,s)，5.22(2H,s)，5.09(1H,s)，5.04(1H,s)，3.76(3H,s)，2.02(3H,s).MS:[M+H]+389.可如下获得又一种酯产物。将结晶残留物真空蒸发至干，将油性固体用5%乙酸乙酯/庚烷(250ml)处理。将乙酸乙酯分小批加入剧烈搅拌的混合物中，直至残留物沉积出大量固体三苯基氧化膦。过滤除去固体，将滤液真空蒸发至干，得到橙色油状物。用甲醇(如上描述)重结晶，进一步得到呈浅黄色结晶固体的2，4-双苄氧基-5-异丙烯基-苯甲酸甲酯(总收率85-90%)。步骤62,4~双苄氧基-5-异丙烯基_苯甲酸将氢氧化钾(10.96g，0.19mmol)加入2，4_双苄氧基_5_异丙烯基-苯甲酸甲酯(61.Og,0.16mol)在甲醇(750ml)和水(250ml)中的搅拌混悬液内，搅拌混合物并保持回流16小时。冷却后真空除去有机溶剂，加入2M盐酸(200ml)使混合物酸化至pH2或更低。将混合物用水(2L)稀释，用乙酸乙酯(2L)提取，分离有机层，真空除去溶剂，得到2，4-双苄氧基-5-异丙烯基-苯甲酸(58.8g，100%)，为无色固体。1HNMR(DMS0-d6)7.52(2H,d)，7.47-7.29(9H,m)，6.82(1H,s)，5.20(2H,s)，5.17(2H,s)，5.06(1H,s)，5.04(1H,s)，2.03(3H,s).MS[M+H]+375.步骤7二-丙-2-炔基_氨基甲酸苄酯用20分钟向二炔丙胺(46.7g,502mmol)在EtOAc(200mL)和10%K2CO3水溶液(700mL,507mmol)中的冷却(0°C)溶液内缓慢加入N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(125g，502mmol)在EtOAc(500mL)中的溶液。将溶液在0V搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。分离各相，将有机相先后用10%K2COyK溶液(700mL，507mmol)和饱和盐水(500mL)洗涤，用EtOAc稀释至IOOOmL,得到0.5M溶液。步骤85-羟某甲某-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸苄酯使炔丙醇(26.4mL,424mmol)在甲苯(120mL)中的溶液脱气。蒸发上文的0.5M-二炔溶液(440mL，220mmol)，使残留物溶于甲苯(SOmL)。用2小时分14等份加入这种被保护的二炔溶液和Wilkinson，s催化剂(2.26g,2.44mmol,l.11%，不断地监测内温，以便温度保持50-100°C。当蒸发溶液(以除去过量炔丙醇)时，用30分钟让溶液冷却至50°C。将残留物用甲苯(500mL)和炭(Darco4-12目，20g)在100°C加热30分钟，然后用硅藻土(Celite)床热过滤，蒸发褐色溶液。当加入硅胶(层析级65g)时，在80°C使残留物溶于EtOAc(400mL)中，继续加热20分钟。将热溶液过滤，然后蒸发(引晶)得到浅褐色固体。加入10%EtOAc/庚烷(v/v，IOOmL)，过滤除去固体。将固体用庚烷(IOOmL)在烧结物上洗涤，干燥(50°C，油泵，16小时)得到标题化合物59.Og(95%)。IHNMR(400MHz，Me-d3_0D)7.51-7.16(m,8H)，5.21(s，2H)，4.74(s,2H)，4.70(s,2H),4.61(s,2H).步骤95-甲磺酰某氧,某甲某-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸苄酯向5-羟基甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸苄酯(65.75g，0.232mol)在THF(470mL)和EtOAc(770mL)中的溶液内加入Et3N(39mL，0.28mol)。用冰浴冷却溶液，力口入甲磺酰氯(19mL，0.245mol)溶于EtOAc(50mL)中的溶液(以便内温<12°C)。在冰浴中搅拌2小时后，再加入甲磺酰氯(1.9mL和0.95mL)和Et3N(3.9mL)(以便tic显示再搅拌1小时后没有剩余原料)。加入NaHCO3(550mL)，将溶液搅拌20分钟，然后加入饱和盐水(200mL)，分离各相。将有机相干燥(MgSO4),引晶蒸发，得到不需彻底干燥即可用于下一步的潮湿固体。步骤105-(4-甲某-哌嗪-1-某甲某)-1,3-二氢-异吲哚羧酸苄酯二盐酸盐使步骤9的固体(取0.232mol)溶于丙酮(700mL)中，用45分钟将该溶液加入K2CO3(48g)和N-甲基哌嗪(50mL，0.45mol)在丙酮(330mL)中的冷却(内温15_17°C)混悬液内。将混悬液在15°C搅拌3小时(tic显示原料完全消除)，蒸发溶液至小体积，使残留物分配在EtOAc(IOOOmL)与水(500mL)和饱和盐水(50mL)的混合物之间。将有机相用水(500mL)和饱和盐水(150mL)的混合物洗涤，最后用饱和盐水(300mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)和过滤，向该溶液内加入lM-HCl/Me0H(430mL，0.43mOl)。冷却混悬液(0°C30分钟)，将固体过滤除去，用EtOAc洗涤，然后在烧结物上用庚烷洗涤，干燥(油泵，RT72小时)固体，得到产物1的标题化合物66.34g(65%)，为无色固体。IHNMR(400MHz,Me-d3-0D):7·64-7.51(m，2H)，7·51-7.29(m，6H)，5·23(s，2H)，4·79(dd，J=16.2,6.1Hz,4H)，4.49(s，2H)，3.66(s,8H)，3.03(s,3H).备诜步骤IOA5-(4-甲某-哌嗪-1-某甲某)-1,3-二氢-异吲哚_2_羧酸苄酯二盐酸盐步骤IOA可用作代替上文步骤9和10的备选途径。向二氧化锰(15.5g，178mmol)在DCM(IOOmL)中的混悬液内加入5-羟基甲基-1，3_二氢-异吲哚-2-羧酸苄酯(3.35g，11.8mm0l)，在室温下搅拌6小时后，再加入二氧化锰(5g,57mmol)。在室温下再搅拌1小时后，加入Celite(7g)，用Celite床过滤溶液，得到澄清的浅黄色溶液。用DCM洗涤Celite，通过蒸发将合并的有机溶液的体积调节至100mL。加入N-甲基哌嗪(1.31mL，11.8mm0l)和乙酸(0.68mL)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.98g，23.5mmol)。将黄色溶液搅拌16小时，得到无色溶液。向溶液内加入2M-HC1(IOmL,20mmol)出现泡腾现象。30分钟后加入水(IOmL)和K2CO3(5.5g，39.8mmol)，干燥(Na2SO4)有机相。过滤后，边搅拌边加入4M-HC1/二氧六环(6mL)，将混悬液蒸发至干。加温使残留物溶于MeOH中，蒸发后，将固体在烧结物上先后用EtOAc和汽油(bp40-60°C)洗涤，然后在50°C真空干燥得到标题化合物3.61g(70%)。IHNMR(400MHz,Me-d3_0D):7·65-7.51(2Η,m)，7.51-7.27(6Η,m)，5.23(2H,s)，4.83-4.69(4H,m)，4.49(2H,s)，3.66(8H,d)，3.03(3H,s)步骤115-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2,3-二氢-IH-异吲卩朵向5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚_2_羧酸苄酯二盐酸盐(步骤10，59.8g,136.7mmol)内加入EtOAc(400mL)和10%K2CO3水溶液(400mL)。将有机相用饱和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(MgS04)。将溶液过滤，蒸发成油状物(与石油醚(bp40-60°C)静置后结晶)。真空干燥固体得到无色固体48.8g(133.5mmol)。使一部分固体(24.4g，66.8mmol)溶于Me0H(170mL)中，在使溶液脱气和用氮气吹扫后，加入10%Pd/C(l.22g)，在1个大气压下使混合物氢化2.5小时。过滤溶液，蒸发溶液，使残留物与甲苯在30-40°C共沸2次。使残留物溶于DMF(92mL)中，立即将溶液脱气和用N2气吹扫(NB在此阶段的产物对空气敏感，接触氧气后变黑。DMF溶液立即使用，但脱气和在N2气气氛下封存后可贮存)步骤12(2,4-双苄氧基-5-异丙烯基-苯基)-「5-(4~甲基-哌嗪基甲基)-1,3_二氢-异吲哚-2-基1-甲酮使间苯二酚酸(步骤6，23.7g，63.4mmol)和1-羟基苯并三唑(10.21g，66.7mmol)的溶液溶于DMF(92mL)中，向该溶液加入N-乙基-N’_(3_二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(12.8g，66.8mm0l)。将溶液在室温下搅拌40分钟，将该溶液加入步骤11的胺(66.8mmol)与DMF(5mL)洗涤液一起的溶液内。使溶液脱气，将溶液在室温下搅拌16小时。向溶液内加入10%K2CO3(500mL)和EtOAc(500mL)，将有机相用10%K2CO3(500mL)、水(4XIOOmL)和饱和盐水(200mL)连续洗涤。将溶液蒸发至小体积，加入20%EtOAc/庚烷(250mL)，贮存于0°C。将已形成的固体过滤除去，用庚烷洗涤2次，真空干燥得到标题化合物35.05g(94.4%)οIH匪R(400MHz，Me-d3-0D):7.49-7.10(m，14H)，6.86(d，J=2.5Hz，1H)，5.17(d，J=2.5Hz，4H)，5·09(d,J=11.3Hz，2H)，4·88(s，2H)，4·63(s，2H)，3·54(d,J=16.OHz,2Η)，2·50(s，7H)，2.28(d,J=7.6Ηζ，3Η)，2·ll(s，3H).步骤13(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)_「5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基1-甲酮使步骤12的产物(4.7g)溶于1IMeOH/水(98mL)中，用N2吹扫后加入10%Pd/C和K2CO3(2.38g，17.2mmol)，在H2气氛下使混悬液氢化16小时。过滤溶液，蒸发溶剂。向残留物内加入2M-HC1水溶液(40mL)，将溶液用1IEtOAc/汽油(40mLX2)洗涤，然后加入NaOH将pH调节至pH8.5，加入EtOAc(50mL)。将溶液加热至60°C，除去水相。将热有机相用水(30mL)洗涤，然后蒸发至小体积(约5mL)，让其在室温下引晶静置16小时。向结晶材料内加入1IEtOAc/汽油(IOmL)，将混合物过滤和干燥，得到游离碱的标题化合物1.76g。IHWR(400MHz，Me-d3-0D):7·29(s，3H)，7·19(s，1H)，6·39(s，1H)，4·91(s，4H)，3.56(s，2H)，3.28-3.15(m,1H)，2.53(s,8H)，2.31(s，3H)，1.23(d,J=6.9Hz,7H).仵诜步骤14(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)_「5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基1-甲酮的纯化在一些产物批料中，标题化合物(式中X=H)可包含小量杂质2，4_二羟基-5-(2-羟基丙-2-基)-苯基)-[5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3_二氢-异吲哚-2-基]-甲酮(式中X=OH)。可通过以下方法除去杂质。将乙酸酐(1.04ml，11.Ommol)加入不纯的2_(2，4_二羟基_5_异丙基苯甲酰基)-5-(4_甲基哌嗪-1-基甲基)_1，3-二氢异吲哚(2.05g，5.Ommol)在甲苯(20ml)中的搅拌混悬液内，将所得混合物搅拌并在100°C保持16小时。冷却至室温后，真空除去溶齐U，得到褐色油状物，使其溶于甲醇(20ml)中。加入浓盐酸(1ml)，将混合物搅拌并保持回流5小时。冷却至室温后，真空除去有机溶剂和挥发性材料，将含水残留物用水(25ml)稀释，小心地加入10%碳酸钾水溶液剧烈搅拌碱化至pH8。加入50%乙酸乙酯/庚烷(50ml)，在室温下将混合物剧烈搅拌16小时。将固体材料吸滤收集，用50%乙酸乙酯/庚烷(50ml)漂洗，减压吸干，在50°C真空烘箱干燥过夜，得到2-(2，4-二羟基-5-异丙基苯甲酰基)-5_(4-甲基哌嗪-1-基甲基)_1，3-二氢异吲哚(1.85g，90%)，为灰白色固体。1H匪R(DMS0-d6)10.07(1H，brs),9.60(1H,brs)，7.24(3H，m)，7.06(1H，s)，6.40(1H,s)，4.76(4H,brs)，3.44(2H,s)，3.10(1H,m)，2.32(8H,m)，2.14(3H,s)，1.15(6H,d).MS[M+H]+410.实施例2(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-Γ5-(4~甲基-哌嗪基甲基)-1,3_二氢-异吲哚-2-某1-甲酮L-乳酸盐(形式FLl)使实施例1的产物(1.24g，3.303mmol)悬浮于乙醇(3mL)和EtOAc(5mL)中，加入L-乳酸(0.285g，3.13mmol)溶于乙醇(3mL)中的溶液。加热溶液直至变清，然后过滤。用EtOAc(5mL)洗涤滤器，将合并的滤液在室温下引晶搅拌2小时。将形成的结晶体过滤收集，用EtOAc洗涤，然后在50°C真空干燥，得到标题化合物1.29g。IHNMR(400MHz，Me-d3-0D):7·30(s，3H)，7·18(s，1H)，6·39(s，1H)，4·91(s，4H)，4.08(q,J=6.8Hz，1H)，3·70-3.63(m，2H)，3·28-3.15(m，1Η)，3.01(s，4Η)，2.68(m，7Η)，1.36(d,J=6.8Hz，3H)，1.23(d,J=6.9Hz，6H).实施例2A(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-Γ5-(4~甲基-哌嗪基甲基)-1,3_二氢-异吲哚-2-基1-甲酮L-乳酸盐实施例2A描述的合成途径包含与描述于实施例1和2的途径基本相同的加工步骤，但其中加工条件更适合更大规模的反应。步骤14~乙酰氧基-2-羟基-苯甲酸甲酯向间苯二酚甲酯(16.5Kg，98.Imo1)和N，N-二甲基_4_氨基吡啶(89.Ig,0.73mol,7.4mol%)在甲苯(66L)中的加热溶液(50°C)内缓慢(用2小时)加入乙酸酐(9.9L，104.9mol)。将溶液再加热至50°C另1.5小时，然后在50°C蒸发除去溶剂至小体积，使残留物与甲苯共沸1次。向残留油状物内立即加入甲苯(33L)，同时仍然加温，该溶液不需进一步纯化即用于步骤2。步骤25~乙酰基-2,4-二羟基-苯甲酸甲酯在N2下用冰浴冷却步骤1的甲苯溶液，用3小时缓慢加入三氟甲磺酸(9.44L)。搅拌后形成精细的白色固体，用20小时使其温热至室温溶解，然后在室温下搅拌37小时得到黄色溶液。向溶液内加入乙酰氯(726mL)，将溶液在室温下再搅拌1小时。将该溶液导入EtOAc(217.8L)和NaOAc.3H20(14.52Kg)溶于水(145L)中的搅拌冷却(0°C)溶液内。将有机相用饱和盐水(2次，72.6L)洗涤，蒸发至5.5Kg。加入甲苯异丙醇(23)，将结晶固体过滤除去，干燥得到12.6Kg(2步收率为61%),mp124_126°C。步骤35~乙酰基-2,4~双苄氧基-苯甲酸甲酯向苄基溴(16.14L，136mol)和无水碳酸钾(20.25Kg，147.6mol)在乙腈(184.5L)中的搅拌溶液内经5小时，分6批加入5-乙酰基-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(14Kg，66.6mol,步骤2)。将混合物搅拌并保持回流20小时，冷却至室温，将混合物倒在水(682L)上，剧烈搅拌2小时。将固体离心收集，在60°C真空烘箱中减压干燥过夜至恒定质量，得到5-乙酰基-2，4-双-苄氧基苯甲酸甲酯(23.5Kg，97.3%)，为霜状固体，mp114_115°C。步骤42,4-双苄氧基-5-异丙烯基-苯甲酸甲酯在15°C用3小时将叔丁醇钾(6.72Kg，60.Imo1)在无水THF(60L)中的溶液加入溴化甲基三苯基鳞(21.43Kg，60.Imo1)和5-乙酰基_2，4-双苄氧基苯甲酸甲酯(21.3Kg，54.6mol，步骤3)在无水四氢呋喃(213L)中的搅拌混悬液内。将混合物在15°C搅拌70分钟，用60分钟温热至20°C。加入甲醇(27.3L)以猝灭过量磷叶立德，真空浓缩溶剂，然后加入EtOAc和水。将有机相用活性炭处理，过滤和蒸发至小体积。使残留物从沸腾的MeOH中结晶，将固体吸滤收集，用甲醇洗涤，减压干燥，得到2，4-双苄氧基-5-异丙烯基-苯甲酸甲酯18.IKg(85%)，为浅黄色针状物mp92-94°C(hpIc使纯度为99.6%)0步骤52,4-双苄氧基-5-异丙烯基_苯甲酸将氢氧化钾(0.527Kg，9.4mol)加入2，4_双苄氧基_5_异丙烯基-苯甲酸甲酯(3.lKg，8mol，步骤4)在甲醇(18.6L)和水(12.4L)中的搅拌混悬液内，将混合物搅拌并保持回流3小时。在部分真空下除去容器中的甲醇，向剩余溶液内加入甲苯(62L)。将溶液加热至40°C，向混合物内加入浓HC1(1.36L)。将两相混合物加热至50°C，分离各相。在50°C用水(31L)洗涤有机相，减压蒸发有机相，得到2，4-双苄氧基-5-异丙烯基-苯甲酸2.851Kg(95%收率)，为无色固体。步骤6二-丙-2-炔基_氨基甲酸苄酯向K2CO3(4Kg，29.Omol)在水(17.5L)和甲苯(12.5L)中的冷却(5°C)溶液内加入二炔丙胺(2.50Kg，26.88mol)。加入苄氧基氯甲酸酯(4.8Kg，28.14mol)，加入的速率使T<10°C。将溶液在5°C搅拌10分钟，让其温热至室温。分离水相，将有机相用0.2MHCl(12.5L)、饱和NaHCO3(13.5L)和盐水(17L)洗涤，所得溶液用于步骤7(测定含有6.23Kg，根据蒸发的部分，102%)。步骤75-羟某甲某-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸苄酯使炔丙醇(2.IlKg,37.7mol)在甲苯(32.48L)中的溶液脱气，加热至55°C。将二-丙-2-炔基-氨基甲酸苄酯(4.06Kg,17.86mol，步骤6)在甲苯和Wilkinsons催化剂(0.162Kg)中的溶液分10等份加入，以便温度<65°C(在下一次添加之前让放热平息)。然后将溶液在55°C搅拌1小时，接着冷却至20°C。加入DCM(8.12L)，使混合物浓缩至小体积。加入甲苯(8L)，将溶液蒸发至恒重，得到标题化合物5.72Kg(113%)。步骤85-甲磺酰某氧,某甲某-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸苄酯向5-羟基甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸苄酯(llKg，38.8mol，步骤7)和Et3N(7.04L，50.6mol)在DCM(55L)中的冷却溶液(5°C)内加入甲磺酰氯(2.97L，38.4mol)以便内温<10°C。在5°C搅拌0.5小时后，溶液用于以下步骤9。步骤95-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3_二氢-异吲哚羧酸苄酯二盐酸盐使步骤8的固体(取0.232mol)溶于丙酮(700mL)中，用45分钟将该溶液加入K2CO3(48g)和N-甲基哌嗪(50mL，0.45mol)在丙酮(330mL)中的冷却(内温15_17°C)混悬液内。将混悬液在15°C搅拌3小时(tic显示完全消除原料)，将溶液蒸发至小体积，使残留物分配在EtOAc(IOOOmL)与水(500mL)和饱和盐水(50mL)的混合物之间。将有机相用水(500mL)和饱和盐水(150mL)的混合物洗涤，最后用饱和盐水(300mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO4)和过滤，向该溶液内加入lM-HCl/Me0H(430mL，0.43mol)。冷却(0°C30分钟)混悬液，过滤除去固体，将其用EtOAc洗涤，然后在烧结物上用庚烷洗涤，干燥(油泵，RT72小时)固体得到产物1标题化合物66.34g(65%)，为无色固体。IHNMR(400MHz,Me-d3-0D)7.64-7.51(m，2H)，7.51-7.29(m，6H)，5.23(s，2H)，4.79(dd,J=16.2,6.1Ηζ，4Η)，4.49(s,2H)，3·66(s，8H)，3·03(s,3H).步骤95-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1,3-二氢-异吲哚_2_羧酸苄酯在25°C搅拌DCM(33L)和N-甲基哌嗪(21.45L，193.4mol)，用最少30分钟加入步骤8的溶液以便温度为20-30°C。将溶液再搅拌30分钟后，加入水(55L)，用水(2X55L)洗涤有机相。使产物提取入0.8MHCl(66L)内，分离各层。将水相用DCM(55L)洗涤，然后用2MNaOH碱化至pH10-11，使产物提取入EtOAc(2X55L)内。将合并的有机相过滤以除去固体，蒸发然后与甲苯共沸，干燥至恒重，得到标题化合物，6.63kg(47%收率，hplc检测纯度为98%)。步骤105-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2,3-二氢-IH-异吲卩朵向5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3_二氢-异吲哚-2-羧酸苄酯(步骤9，1.3Kg，3.55mol)溶于Et0H(13L)中的脱气溶液内加入10%Pd/C(0.065Kg)。在30°C使氢通过混合物4小时或者直至NMR显示完成。然后在N2气氛下将溶液搅拌1小时，通过用GF/F滤器过滤然后通过Cimo滤器过滤除去催化剂。将滤液蒸发至小体积，与甲苯(3.9L)共沸，干燥至恒重，得到呈红色/黑色油性固体的标题化合物(0.78Kg)，贮存于氮气下备用。步骤11(2,4-双苄氧基-5-异丙烯基-苯基)-「5-(4~甲基-哌嗪基甲基)-1,3_二氢-异吲哚-2-基1-甲酮在25°C将1，1，-羰二咪唑(4.82Kg，29.8mol)加入2，4_双苄氧基_5_异丙烯基-苯甲酸(10.58Kg，28.3mol，步骤5)在DMF(21.2L)中的溶液内。在25°C20分钟后，5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-2，3_二氢-IH-异吲哚(7.2Kg，31.Imol,步骤10)在DMF(7.2L)中的溶液保持低于35°C的温度，将溶液在25°C搅拌至少12小时。将形成的固体过滤除去，用乙酸异丙酯(2X21.6L)洗涤，在35°C干燥至恒重，得到标题化合物8.7Kg(77%收率，hplc纯度为97.5%)0步骤12(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_「5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_1，3-二氢-异吲哚-2-基1-甲酮使步骤11的产物(0.9Kg，1.53mol)溶于异丙醇(6.8L)和水(1.04L)中，用N2吹扫后，加入10%Pd/C(90g)和K2CO3(0.212Kg，1.53mol)，在3BarrH2压力下使混悬液氢化60-70分钟。将溶液用水(0.5L)稀释和过滤。向滤液内加入HCl水溶液(30%盐酸，0.85Kg用水5.42Kg稀释)，在60°C真空浓缩溶液(除去IOL异丙醇)。将水(0.45L)加入溶液内，继续浓缩(直至再除去IOL异丙醇)。将水相用EtOAc(4.61L)洗涤，用乙腈(4.06L)稀释，加入浓氨水溶液(0.35Kg)中和至pH7.5-8.5。将混悬液搅拌2.5小时，然后过滤除去固体。将残留物用乙腈(2X0.8L)洗涤，在40°C干燥至恒重，得到标题化合物588g(94%收率)。步骤13(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_「5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_1，3-二氢-异吲哚-2-基1-甲酮L-乳酸盐(形式FLl)使步骤12的产物(646g，1.58mol)溶于乙醇(5.17L)中，过滤溶液。将L-乳酸(142g,1.58mol)溶于乙醇(2.59L)中的溶液过滤，加入过滤的溶液(上文)，然后向混合物内加入EtOAc(7.75L)。将混悬液在室温下搅拌12小时，然后再冷却至5°C2小时。将已形成的固体过滤除去，用EtOAc(2X2.58L)和庚烷(2X1.94L)洗涤，在35°C干燥至恒重，得到标题化合物(5818，74%收率)。实施例3(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-Γ5-(4~基-哌嗪基甲基),3_二氢-异吲哚-2-某1-甲酮二盐酸盐(形式FH3)加热使实施例1的产物(0.49g，lmmol)溶于乙醇(IOmL)和4MHC1/二氧六环(0.5mL,2mmol)中，将溶液蒸发至干。用温热的乙醇水(91；5mL)溶解残留物。边引晶边将溶液搅拌16小时，将已形成的固体过滤除去，真空干燥，得到标题化合物。IHWR(400MHz，Me-d3-0D):7·63-7.52(m，2H)，7.47(s，1H)，7.17(s，1H)，6.40(s，1H)，4·96(d,J=7.0Ηζ，4Η)，4·47(s，2H)，3·87-3.40(m，8Η)，3·30-3.16(m,1Η)，3·02(s，3Η)，1.23(d,J=6.9Ηζ，6Η).实施例4(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-「5-(4~乙基-哌嗪基甲基),3_二氢-异吲哚-2-基1-甲酮的合成4Α.2，4-双-苄氧某异丙烯某-N,N-二-丙炔某-苯甲酰胺的合成将2，4-双苄氧基-5-异丙烯基_苯甲酸(实施例1步骤6)(1当量)在二氯甲烷(IOml)中的搅拌溶液先后用N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)、1-羟基苯并三唑(1.2当量)和二炔丙胺(1.5当量)处理，在室温下将混合物搅拌过夜。将混合物先后用2Μ盐酸和2Μ氢氧化钠洗涤，分离有机层，真空除去溶剂，得到产物，所得产物为纯产物，或者用硅胶柱层析纯化(根据需要用乙酸乙酯在石油醚中的混合物或甲醇/乙酸乙酯洗脱)。MS[Μ+ΗΓ4504Β.1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪的合成在队和01下向丙酮(27ml)中的1_乙基哌嗪(2.33g，20.2mmol)^PK2CO3(2.79g，20.2mmol)内滴加炔丙溴(2.00g，13.5mmol)。在室温下将反应物搅拌过夜。过滤反应物，将盐用小量丙酮洗涤。将滤液合并，逐渐蒸发浓缩。使残留物吸收在EtOAc中，用水洗涤。用EtOAc再提取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将产物过滤和蒸发至干，剩下浅橙色油状物。4C.(2,4-双苄氧基-5-异丙烯基-苯基)-「5_(4~乙基-哌嗪-1-基甲基)-1,3-二氢_异吲哚-2-基1-甲酮的合成用实施例5Β的方法制备标题化合物，但用柱层析完成纯化，而不是成盐。MS:[M+H]+602.4D.(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-「5_(4~乙基-哌嗪基甲基),3_二氢-异吲哚-2-基1-甲酮的合成用描述于实施例1步骤13的方法使(2，4_双苄氧基-5-异丙烯基-苯基)-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮氢化，但改变后处理和纯化程序。因此，在氢化后，过滤催化剂，蒸发滤液。将水和EtOAc加入产物内，中和水层。然后用Et0Ac(X3)提取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将所得溶液过滤，蒸发至干，剩下浅黄色油状物/固体。柱层析(梯度洗脱100%DCM至10%MeOH/DCM)纯化产物得到呈浅黄色固体的产物.MS[Μ+ΗΓ424.实施例55-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2,3-二氢-IH-异吲哚的备诜合成5A.1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪的合成在队和01下向丙酮(380ml)中的1_甲基哌嗪(37.7ml,337mmol)^PK2CO3(46.6g,337mmol)内加入丙酮(70ml)中的炔丙溴(25ml，225mmol，80%，在甲苯中)。保持反应物的内温<10°C。在室温下将反应物搅拌3小时。过滤反应物，用小部分丙酮(X2)洗涤盐。将滤液合并蒸发浓缩(逐渐地)。向残留物内加入水，用DCM(X3)提取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将产物过滤和蒸发至干，得到呈黄色油状物的1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪。5B.5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1,3-二氢-异吲哚羧酸叔丁酯的合成制备N-boc-二炔丙胺(36.3ml，226mmol，86%纯度)在Et0Ac(30ml)中的溶液，在分液漏斗中通过N2鼓泡脱气。在第二个分液漏斗中将三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.39g，1.50mmol,Imol%)加入预脱气的EtOAc(15ml)内。(NB也可用CpRu(COD)Cl)作为备选催化剂)。在主要的反应烧瓶中，将1-炔丙基-4-甲基哌嗪(32.31111，150讓01，90%纯度)用EtOAc(75ml)稀释，使N2鼓泡穿过混合物脱气。用冰水浴冷却混合物，然后加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.39g，Imol%)/EtOAc0缓慢加入N-boc-二炔丙胺/EtOAc,出现轻微放热。内温上升至25°C，保持在该温度。添加大概完成三分之一后(45分钟)，放热渐渐消失(尽管继续缓慢加入N-boc-二炔丙胺/EtOAc)。制备另一部分三(三苯基膦)氯化铑(I)催化剂(1.39g,lmol%)/EtOAc(15ml，预脱气)，非常缓慢地加入反应物内。几分钟后开始新的放热，上升至30°C。将小量冰加入水浴内逐渐冷却反应物温度。一旦放热开始消退，则继续缓慢加入N-boc-二炔丙胺/EtOAc。用2小时实施整个添加过程。然后将反应混合物在室温下静置过夜，接着用EtOAc稀释，用NH4CKX2)(含水，饱和)洗涤以除去过量1-炔丙基-4-甲基哌嗪。用小量的水稀释混合物以溶解盐。将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。将产物过滤和蒸发至干得到褐色油状物。向所得油性残留物内加入正庚烷。静置油状物/庚烷(10分钟)直至形成红色沉淀物。将沉淀物过滤，用新鲜正庚烷(X2)洗涤。干燥滤液得到红色油性产物。通过形成甲苯磺酸(TsOH)盐进一步纯化所需产物。因此，使粗产物吸收在MeOH(20ml)中，加入TsOH.H2O(leq，NMR的估计纯度)。使溶液蒸发至干，然后溶于甲苯(Xl)中并再蒸发。使所得产物吸收在醚中。几分钟后，形成沉淀物和溶液。将沉淀物过滤，用更多醚(X2)洗涤直至滤液变为无色。将黄色固体干燥得到产物，为TsOH盐。MS:[M+H]+332.5C.5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2，3~二氢-IH-异吲哚的合成在0°C使异吲哚啉甲苯磺酸盐吸收在DCM(0.3M)中，缓慢加入TFA(12eq.)。在室温下将反应物搅拌过夜。将反应物蒸发至干，然后与甲苯/Me0H(X3)蒸发，得到作为酸加成盐混合物的产物.MS[Μ+ΗΓ232.实施例5C的化合物可用于实施例1步骤12的方法。实施例65-羟某甲某-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸苄酯的各诜合成[1028]6A.2-苄基-2,3-二氢_1Η_异吲哚羧酸甲酯将无水四氢呋喃(25ml)中的苄胺(3.21g,30.Ommol)加入3，4-双-(溴甲基)苯甲酸甲酯(9.66g,30.Ommol)(购自Fluorochem)和三乙胺(9ml,64.7mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的搅拌混合物内，在室温下将所得混合物搅拌3小时。在40°C真空除去溶剂，使残留物分配在乙酸乙酯(IOOml)与水(IOOml)之间。将有机层用另一部分水(IOOml)洗涤，分离，在40°C真空除去溶剂得到呈浅橙色固体的2-苄基-2，3-二氢-IH-异吲哚-5-羧酸甲酯，不需进一步纯化立即使用，如下讨论。1HNMR(DMSO-CI6)7.82(2H，m)，7.40-7.25(6H，m)，3.90(3H,s)，3.88(2H,s)，3.84(4H,s).MS[M+H]+268.6B.(2-苄基-2,3-二氢-IH-异吲哚-5-基)_甲醇使2-苄基-2，3-二氢-IH-异吲哚-5-羧酸甲酯(来自前一步)溶于无水四氢呋喃(75ml)中，用15分钟滴加至氢化铝锂(1.71g,45.Ommol)在无水四氢呋喃(75ml)中快速搅拌的混悬液内。将混合物在室温下搅拌2小时，通过缓慢滴加IM硫酸钠溶液(12ml)破坏过量氢化铝锂。将固体过滤除去，用乙酸乙酯(2X50ml)漂洗，吸干。真空除去溶剂，得到呈黄褐色固体的(2-苄基-2，3-二氢-IH-异吲哚-5-基)-甲醇(7.15g,99%)01H匪R(DMSO-Cl6)7.40-7.30(4H,m)，7.28(1H,m)，7.17-7.10(3H,m)，5.10(1H,t)，4.47(2H,d)，3.85(2H,s)，3.82(2H,s)，3.80(2H,s).MS[M+H]+240.6C.(2,3-二氢-IH-异吲哚-5-基)_甲醇将10%钯/活性炭(200mg)加入(2_苄基_2，3_二氢-IH-异吲哚_5_基)-甲醇(2.39g，10.Ommol)在乙醇(60ml)中的溶液内，将所得混合物置于Parr装置中，力口热至50°C，在60psi氢气气氛下震荡30小时。冷却至室温后，使混合物重力下过滤，用乙醇(2X10ml)漂洗固体，真空除去溶剂，得到呈灰白色固体的(2，3_二氢-IH-异吲哚-5-基)-甲醇(1.49g,100%)ο1HNMR(DMS0-d6)7.20(lH，s)，7·18(lH，d)，7·12(lH，d)，5.10(1H,brs)，4.46(2H,s)，4.05(4H,s).MS[M+H]+150.6D.5-羟某甲某-1,3-二氢-异吲哚羧酸苄酯将(2，3-二氢-IH-异吲哚-5-基)-甲醇(1.34g，9.Ommo1)在无水四氢呋喃(50ml)中的混合物逐渐加温以帮助溶解，让其冷却至室温。加入三乙胺(1.5ml，10.Smmol)，将搅拌的混合物用氯甲酸苄酯(1.35ml,9.5mmol)滴加处理，在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，使残留物分配在乙酸乙酯(30ml)与2M盐酸(30ml)之间。将有机层用水(30ml)洗涤，分离，真空除去溶剂，得到静置后固化的粉红色油状物。将固体用10%乙酸乙酯/己烷(IOml)研磨，过滤，用庚烷(IOml)漂洗并吸干，得到呈淡粉红色固体的标题化合物(2.5g,98%)ο1HNMR(DMS0-d6)7.45-7.21(8H，m)，5.20(lH，t)，5.17(2H，s)，4·71(2H，brs)，4.64(2H,brs)，4.50(2H,d).MS[M+H]+284.标题化合物可用于实施例1步骤9。牛物活件实施例7等温滴定量热法用等温滴定量热法测定本发明化合物与人Hsp90蛋白结合的能力。用VP-ITC滴定量热器(MicrocalInc.，Northampton,MA,USA)进行等温滴定量热(ITC)试验。根据公开的方法(Jez,J.M.等，ChemBiol.2003Apr；10(4):361_8·)进行人Hsp90αN-端域的克隆、表达和纯化。在含有25mMTrisUOOmMNaClUmMMgCl2UmMTCEP,5%DMS0,pH7.4的缓冲液中制备人Hsp90αN-端域和化合物的溶液。在实施滴定之前将所有溶液过滤和脱气。通过积分量热信号获得每次注入配体引起的焓改变。用Origin7.0(MicrocalSoftwareInc.，Northampton，ΜΑ)分析数据。用各自单独滴定的最终注入量评估稀释热并在数据拟合前减去。使用不同的ITC试验模式以获得广泛亲和力范围内的化合物解离常数(Kd’s)。对于结合弱的化合物，使用低C-值ITC法(TurnbullW.B.&DaranasΑ.H.J.Am.Chem.Soc.2003Dec3；125(48):14859_66)，其中量热细胞内的蛋白为10-20μM，注射器中化合物浓度为l_20mM。在这种试验类型中，将化学计量参数(N)锁定为1用于数据拟合。对于20-0.004411范围的1((1’8，可将试验设计为结合位点浓度除以1((1(c-值)在5至1000之间。对于大部分这些试验，量热细胞中的蛋白浓度在4-100μM范围，注射器中的配体浓度在50-1500μM范围。在化合物溶解度有限的罕见情况下，将化合物溶液置于量热细胞中，用注射器中的蛋白滴定，维持C-值在5至1000之间。在较弱结合竞争剂的存在下进行滴定，用竞争性ITC试验达到Kd’s<4nM，所述方法描述于SigurskjoldB.W.AnalBiochem.2000Jan15；277(2):260_6。化合物(1)的Kd值小于0.1微摩尔(micromolar)。实施例8抗增殖活性通过在多种细胞系如人结肠癌细胞系HCT116中测量化合物抑制细胞生长的能力，可确定本发明化合物的抗增殖活性。用AlamarBlue测定法(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157—167)测量细胞生长的抑制。该方法以活力细胞将刃天青还原为其荧光产物试卤灵的能力为基础。每次增殖测定时，将细胞接种于96孔板上，让其恢复16小时，然后再加入抑制剂化合物72小时。培养期结束时，加入10%(v/v)AlamarBlue，再培养6小时，接着以535nMex/590nMem检测荧光产物。在非增殖细胞测定的情况下，使细胞保持融合96小时，然后再加入抑制剂化合物72小时。用前述AlamarBlue测定法检测活力细胞数。细胞系可购自ECACC(EuropeanCollectionofcellCultures)。化合物(1)抗HCT116细胞系的IC5tl值小于0.1微摩尔。用Oncodesign(Dijon,France)的针对100种细胞系的测定测试(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)_[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸盐的抗增殖活性。下表列出抗每种细胞系的IC5tl值，表中数字指纳摩尔浓度。化合物的测试浓度至多为10，000纳摩尔(nanomolar)。结果证明(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)_[5-(4_甲基-哌嗪基甲基)_1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸盐对多种不同的细胞系都具有有效的抗增殖活性。药用制剂实施例9()片齐制备含有式(1)或式(2)化合物的片剂组合物，使50mg化合物与作为稀释剂的197mg乳糖(BP)和作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合，用已知方法压紧形成片剂。Oil胶囊剂制备胶囊剂，使IOOmg式(1)或式(2)化合物与IOOmg乳糖混合，将所得混合物填入标准避光的硬胶囊内。(iii)沣射剂I可制备用于注射给药的胃肠外组合物，使式⑴或式(2)化合物(如盐形式)溶于含有10%丙二醇的水中，得到浓度为1.5%重量的活性化合物。然后将溶液过滤灭菌，填入安瓿内并密封。(iv)沣射剂II制备用于注射的胃肠外组合物，使式(1)(如盐形式)或式(2)化合物(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶于水中，灭菌过滤溶液，填入可密封的Iml瓶或安瓿内。(ν)沣射剂IH可制备通过注射或输注i.v.递药的制剂，使式⑴(如盐形式)或式(2)化合物以20mg/ml溶于水中。然后将瓶密封，高压灭菌。(vi)沣射剂IV可制备通过注射或输注i.v.递药的制剂，使式⑴(如盐形式)或式(2)化合物以20mg/ml溶于含有缓冲剂(如0.2M乙酸盐pH4.6)的水中。然后将瓶密封，高压灭菌。(vii)皮下沣射剂制备用于皮下给药的组合物，使式(1)或式(2)化合物与药物级玉米油混合得到浓度为5mg/ml。使组合物灭菌，填入合适容器内。(viii)冻干制剂将等份试样配制的式⑴或式(2)化合物放入50ml瓶内冻干。冻干过程中，用一步冷冻方案在(_45°C)冰冻组合物。使温度上升至-10°C退火，然后降低至_45°C冰冻，接着在+25°C初步干燥约3400分钟，然后以增加步骤进行二次干燥(温度达到50°C)。初步和二次干燥时的压力设定为80毫托。(ix)2%体表凝胶制剂%w/w化合物2.00羟丙基甲基纤维素(MethocelF4M)2.50聚环氧乙烧(PolyoxWSR-205)0.25丙二醇10.00尼泊金甲酯0.15尼泊金丙酯0.05纯水至100.00实施例10晶体结构研究式(1)化合物及其盐存在多种不同晶形。已用下文描述的方法鉴定和表征这些晶形。通用方法[1088]单晶衍射法用来自配备φ测角器和ADSCQuantum315CCD检测器的ESRFID23.1束线(beamline)的同步辐射(λ=0.775人)收集室温(20°C)下的晶体学数据。收集2种φ扫描的图像，φ=0-180°且Δφ=1°,—种高辐射剂量，一种低剂量。检测器距离晶体110mm。用ProDC软件控制数据收集，用Dtrek处理和测量图像。用SHELXS-97实施的和SHELXL-97改进的直接法解晶体结构。在几何学背景上产生氢原子，同时通过观察Fo-Fc差异图确认杂原子结合的氢原子的位置。将氢原子的位置和热参数缩至相应的非氢原子上。用各向异性热因子模拟非氢原子的热运动。粉末衍射法将用于X线粉末衍射(XRPD)数据收集的样品用大理石研钵轻轻地研磨，装入晶体学毛细管(购自HamptonResearch,石英或玻璃型10，0.4或0.7mm直径)内。在室温下收集衍射图，使用CuKa辐射(λ=1.5418Α)(所述辐射来自Rigaku旋转阳极RU3HR)，Osmic蓝色共焦光学元件，l/4c测角器和RigakuHTC成像板检测器。收集2D图像，同时旋压φ轴，使检测器与晶体距离250mm。用CrystalClear软件控制数据收集，用Datasqueeze(方位角0<χ<360°的平均强度，2θ范围3-30°，步幅0.02°)将2D图像转化为ID图(2θvs.强度)。在house程序(hous印rogram)中，用AstexXRPD处理和显示IDXRPD图。用滴定试验测定盐化学计量在下列实施例中，当提到盐并给出盐的化学计量时，用下列滴定方法测定化学计Mo新鲜制备150mMKCl和20mMHCl的(KC1/HC1)溶液用于各批料的滴定试验。滴定Iml等份试样溶液，由此产生的电位滴定曲线用作对照曲线。所有滴定都在25°C用300mMKOH在2μ1的多步骤中用MettlerToledoMP220pH计进行。在每天测量批料之前和之后记录4种标准缓冲剂的电极电位读数。使化合物(1)的盐样品(l-3mg)溶于ImlKCl/HCl溶液，用小型磁搅拌器剧烈搅拌滴定。用4种标准缓冲剂的标定曲线将记录的电极电位转化为PH值。处理样品和对照滴定数据得到pH范围2-12的Bjerrum图。Bjerrum图计算禾口分析方法描述于综述，，PhysicochemicalProfiling(Solubility,PermeabilityandChargeState)A.Avdeef(CurrentTopicsinMedicinalChemistry2001,p277_351)。用起始nH(pH=2的质子数)推断化合物⑴盐的化学计量(即游离碱以_2质子开始，单盐以-1质子(化合物(1)+酸_)开始)，而双盐(化合物⑴2+酸2_或化合物(1)2+2*酸_)以nH=0开始。10A.游离碱盐形式(Α-)游离碱晶形FBl在室温下制备化合物(1)在1-丁醇中的饱和溶液。用大约4X体积的二(异丙基)醚缓慢沉淀，得到晶形FBI。XRPD分析新鲜样品得到图1显示的图，主峰在下表1列出。空气中干燥3天后，得到新的XRPD图显示晶形FBl已经完全转化为晶形FB3。表1.化合物(1)形式FBl的主要XRPD峰(Α-)游离碱晶形FB2在室温下制备化合物(1)在THF中的饱和溶液。用大约4Χ体积的乙酸异丙酯缓慢沉淀，得到晶形FB2。形式FB2新鲜样品的XRPD图显示于图2，XRPD图的主峰在下表2列出。将样品空气中干燥3天，然后得到新的XRPD图这证明晶形FB2已变成晶形FB3。表2.化合物(1)晶形FB2的主要XRPD峰(A-iii)游离碱晶形FB3晶形FB3用上文描述的形式FBl和FB2获得，或者通过蒸发游离碱溶液获得。晶形FB3的XRPD图显示于图3，主峰在下表3列出。发现晶形FB3在空气中在40°C和75%RH可以稳定至少一个月。表3.化合物(1)晶形FB3的主要XRPD峰(A-iv)游离碱晶形FB4在化合物(1)乙醇溶液的沉淀试验中观察到晶形FB4。单晶X线分析显示该晶形是二水合物。在室温下制备化合物(1)在乙醇中的饱和溶液。用大约4X体积的异丙醚缓慢沉淀，得到晶形FB4，发现其在空气中可以稳定。形式FB4的XRPD图显示于图4，主峰在下表4列出。晶体堆积图和原子坐标见图5和表5。表4.化合物(1)晶形FB4的主要XRPD峰表5.化合物(1)晶形FB4晶体结构的晶胞参数和cif格式坐标空间群P42/n293K的晶胞，a、b和c具有5%s.u.a=b=28.2c=6.0α=β=y=90cif格式坐标loop__atom_site_label_atom_site_type_symbol_atom_site_fract_x_atom_site_fract_y_atom_site_fract_z_atom_site_U_iso_or_equiv_atom_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_site_symmetry_multiplicity_atom_site_calc_flag_atom_site_refinement_flags_atom_site_disorder_assembly_atom_site_disorder_groupClC0.60531(14)0.59657(13)0.3978(7)0.0816(11)Uanilid...HlAH0.63900.59590.36410.098Uiso11calc...[1138]HlBH0.60000.61750.52370.098Uiso11calc...N2N0.58709(11)0.54841(11)0.4433(6)0.0845(10)Uanilid...C3C0.55080(14)0.53422(15)0.2788(8)0.0924(13)Uanilid...H3AH0.52070.52750.35050.IllUiso11calc...H3BH0.56080.50650.19550.IllUiso11calc...C4C0.54727(14)0.57663(14)0.1322(7)0.0838(11)Uanilid...C5C0.57724(14)0.61201(14)0.2011(7)0.0801(11)Uanilid...C6C0.51860(15)0.58333(16)-0.0535(8)0.0921(13)Uanilid...H6H0.49850.5592_0.10070.IllUisollcalc...C7C0.52000(15)0.62568(18)-0.1672(8)0.0926(13)Uanilid...C8C0.54951(17)0.66174(16)-0.0895(8)0.0966(13)Uanilid...H8H0.54970.6908_0.16250.116Uiso11calc...C9C0.57843(16)0.65525(16)0.0930(8)0.0935(13)Uanilid...H9H0.59830.67940.14230.112Uiso11calc...ClOC0.49149(17)0.63467(19)-0.3746(8)0.1025(14)Uanilid...HlOAH0.51200.6491-0.48530.123Uiso11calc...HlOBH0.48080.6045-0.43360.123Uiso11calc...NilN0.44995(12)0.66545(12)-0.3408(6)0.0847(10)Uanilid...C12C0.41355(16)0.64016(16)-0.2169(7)0.0928(12)Uanilid...H12AH0.42570.6319-0.07080.IllUisollcalc...H12BH0.40560.6110-0.29410.IllUisollcalcC13C0.36951(16)0.67000(18)-0.1912(8)0.1005(14)Uanilid...H13AH0.34580.6524_0.10810.121Uiso11calc...H13BH0.37710.6985-0.10800.121Uiso11calc...N14N0.35044(13)0.68296(14)-0.4066(6)0.0961(11)Uanilid...C15C0.38701(19)0.70846(17)-0.5299(7)0.1001(14)Uanilid...H15AH0.39530.7373-0.45090.120Uiso11calc...H15BH0.37490.7173-0.67530.120Uiso11calcC16C0.43006(17)0.67828(18)-0.5565(7)0.0987(14)Uanilid...H16AH0.42180.6497—0.63760.118Uisollcalc...H16BH0.45370.6954-0.64250.118Uisollcalc...C17C0.3076(2)0.7126(2)-0.3808(11)0.137(2)Uanilid···[1177]H17AH0.28360.6950-0.30290.206Uiso11calcH17BH0.29590.7215-0.52500.206Uiso11calcH17CH0.31540.7407-0.29780.206Uiso11calcC18C0.59855(15)0.51789(15)0.6047(8)0.0896(12)Uanilid...01900.57503(11)0.47935(11)0.6072(6)0.1109(11)Uanilid...C20C0.63596(13)0.52545(13)0.7750(7)0.0818(11)Uanilid...C21C0.64335(16)0.48917(15)0.9312(8)0.0920(13)Uanilid...C22C0.67703(18)0.49413(16)1.0959(8)0.0986(14)Uanilid...H22H0.68110.47011.20020.118Uiso11calc...C23C0.70497(16)0.53453(15)1.1082(8)0.0907(12)Uanilid...C24C0.70021(15)0.57066(15)0.9542(8)0.0877(12)Uani11d.B.C25C0.66614(15)0.56535(14)0.7956(8)0.0889(12)Uanilid...H25H0.66240.58980.69290.107Uisollcalc...02600.61807(14)0.44835(11)0.9277(7)0.1192(12)Uanilid...H26H0.59620.45080.83830.179Uiso11calcR..02700.73840(13)0.53982(12)1.2687(6)0.1135(Il)Uanilid...H27H0.74030.51531.34180.170Uiso11calcR..C28C0.73311(18)0.61386(17)0.9614(10)0.1084(16)Uanilid...H28H0.76460.60171.00090.130Uiso11calc.AlC29C0.7389(2)0.6388(2)0.7301(12)0.107(3)Uani0.775(12)1dPB1H29AH0.76000.66540.74480.160Uiso0.781calcPB1H29BH0.70850.64970.67900.160Uiso0.781calcPB1H29CH0.75180.61670.62460.160Uiso0.781calcPB1C30C0.7207(3)0.6487(3)1.1347(14)0.120(3)Uani0.775(12)1dPB1H30AH0.74340.67411.13320.180Uiso0.781calcPB1H30BH0.72110.63361.27780.180Uiso0.781calcPB1H30CH0.68960.66121.10600.180Uiso0.781calcPB1C29C0.6972(10)0.6587(7)0.927(11)0.22(3)Uani0.225(12)IdPB2C30C0.7740(7)0.6111(12)0.913(5)0.147(13)Uani0.225(12)1dPB2Olff00.75198(14)0.46640(15)1.5369(7)0.1195(12)Uani11dD..HlfflH0.7317(14)0.4461(18)1.565(11)0.16(3)Uiso11dD..H2W1H0.77500.46001.62000.220UisolidD..02W00.31342(14)0.60501(17)0.3540(9)0.1423(15)UanilidD..H1W2H0.337(2)0.595(3)0.285(14)0.220UisolidD..[1216]H2W2H0.324(3)0.629(2)0.424(13)0.220UisolidD..(A-v)游离碱晶形FB5形式FB5是不稳定的形式，只见于涉及化合物(1)的异丙醇溶液的结晶试验。形式FB5在空气中转换为FB6。尽管不受任何理论的约束，但认为FB5是异丙醇溶剂化物。在室温下制备化合物(1)在异丙醇中的饱和溶液，然后用大约4体积的乙酸异丙酯缓慢沉淀，形成形式FB5。新鲜样品的XRPD图显示于图6，主峰在下表6列出。将FB5样品空气中干燥2天，其后XRPD分析显示转化为形式FB6。表6.化合物(1)FB5的主要XRPD峰(A-vi)游离碱晶形FB6形式FB6只作为形式FB5的老化产物出现。形式FB6在空气中稳定。让形式FB5空气中干燥2天制备形式FB6，其样品的XRPD图显示于图7。主峰在下表7列出。[1225]表7.化合物(1)形式FB6的主要XRPD峰10Β.化合物(1)盐酸盐12盐晶形(Β-)化合物(1)盐酸盐_形式FHl将EtOAc/HCl和MeOH先后加入2，4-二羟基_5_异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮内，直至形成溶液。蒸发溶剂，用甲苯再蒸发，然后用MeOH蒸发直至干燥，得到2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，为二HCl盐。这种形式非常吸湿，在空气湿气中溶解。XRPD图显示于图8，主峰列出于下表8。表8.化合物(1)盐酸盐形式-Hil的主要XRPD峰(B-ii)化合物(1)盐酸盐-形式FH2形式2可见于用形式ΠΠ的DMSO或DMF溶液的沉淀试验。这种形式在空气中转换为形式ra3。在室温下制备形式rai(B-i)在DMF中的饱和溶液。用大约4体积丙酮缓慢沉淀得到形式Π12。形式2新鲜样品的XRPD图显示于图9，主峰列出于下表9。将形式FH2样品空气中干燥2天，其后XRPD分析显示已转化为形式冊3。表9.化合物(1)盐酸盐形式FH2的主要XRPD峰(B-iii)化合物(1)盐酸盐-形式FH3形式3可见于形式rai的乙醇或异丙醇溶液的沉淀试验以及形式2的降解作用。形式Π13在空气中在40°C和75%RH稳定至少一个月。形式Π13的制备描述于上文实施例3。形式3的XRPD图显示于图10，主峰列出于表10。表10.化合物(1)盐酸盐形式Π13的主要XRPD峰(B-iv)化合物(1)盐酸盐-形式FH4形式FH4只见于一种沉淀试验(DMF/二氧六环)。这种形式在空气中不稳定并分解。在室温下制备形式HI1在DMF中的饱和溶液。用大约4体积1，4-二氧六环缓慢沉淀得到形式FH4。新鲜FH4样品的XRPD图显示于图11，主峰列出于下表11。该样品在空气中分解。表11.化合物(1)盐酸盐-形式FH4的主要XRPD峰(Β-ν)化合物(1)盐酸盐-形式FH5形式Π15只见于一种沉淀试验(甲醇/丙酮)。这种形式不稳定，在潮湿空气中溶解。在室温下制备形式rai在甲醇中的饱和溶液。用大约4体积丙酮缓慢沉淀得到形式FH5.新鲜Π15样品的XRPD图显示于图12，主峰列出于下表12。样品在空气中分解。表12.化合物(1)盐酸盐-形式5的主要XRPD峰10C.化合物⑴L-乳酸盐11盐晶形(C-i)化合物(I)L-乳酸盐-形式FLl按照上文实施例2的描述制备L-乳酸盐形式FLl。形式FLl在空气中在40°C和75%RH稳定至少一个月。形式FLl的XRPD图显示于图13，主峰列出于表13。表13.化合物(1)乳酸盐-形式ΠΠ的主要XRPD峰(C-ii)化合物(I)L-乳酸盐-形式FL2形式FL2可见于形式FLl甲醇溶液的沉淀试验。单晶X线分析显示形式FL2是水合物。虽然因为不对称单元中有3个结晶水位置所以名义上为三水合物，但在室温和实验室湿度下它们并非100%被占据。在室温下制备形式FLl在甲醇水91中的饱和溶液。用大约4体积丙酮缓慢沉淀得到在空气中稳定的形式FL2。形式FL2的XRPD图显示于图14，主峰在下表14列出。晶体堆积图显示于图15，原子坐标在下表15列出。表14.化合物(1)乳酸盐-形式FL2的主要XRPD峰表15.化合物⑴乳酸盐-形式FL2晶体结构的晶胞参数和cif格式坐标空间群=PZ1293K的晶胞，a、b、c和β具有5%s.u.a=5.8b=16.6c=14.9β=98α=y=90cif格式坐标loop__atomsite_label_atomsite_type_symbol_atomsite_fract_x_atomsite_fract_y[1277]_atomsite_fract_z_atom_site_TJ_iso_or_equiv_atom_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_site_symmetry_multiplicity_atom_site_calc_flag_atom_site_refinement_flags_atom_site_disorder_assembly_atom_site_disorder_groupClC-0.643(2)1.1037(6)0.6763(7)0.097(3)Uanilid...HlAH—0.69951.05770.63950.117Uiso11calc...HlBH—0.52311.13080.64840.117Uiso11calc...N2N-0.5563(16)1.0791(5)0.7694(6)0.096(2)Uanilid...C3C-0.692(3)1.1148(8)0.8352(8)0.124(4)Uanilid...H3AH—0.77131.07340.86510.148Uiso11calc...H3BH_0.59251.14540.88050.148Uiso11calc...C4C-0.8553(19)1.1667(7)0.7825(7)0.094(3)Uanilid...C5C-0.8393(19)1.1609(6)0.6900(7)0.092(3)Uanilid...C6C-1.036(3)1.2141(8)0.8083(8)0.110(3)Uanilid...H6H-1.06361.21390.86820.132Uiso11calc...C7C-1.172(2)1.2611(8)0.7456(8)0.105(3)Uanilid...C8C-1.145(2)1.2560(8)0.6564(9)0.111(3)Uanilid...H8H-1.23871.28670.61380.133Uiso11calc...C9C-0.979(2)1.2053(9)0.6287(7)0.109(3)Uanilid...H9H-0.96401.20170.56770.130Uiso11calc...ClOC-1.3561(18)1.3173(8)0.7739(9)0.106(3)Uanilid...HlOAH—1.44551.34020.72020.127Uiso11calc...HlOBH—1.46171.28640.80550.127Uiso11calc...NilN-1.2550(14)1.3836(6)0.8332(6)0.096(2)Uanilid...C12C-1.1136(17)1.4353(6)0.7839(7)0.091(3)Uanilid...H12AH—1.20981.45910.73240.109Uiso11calc...H12BH—0.99351.40350.76150.109Uiso11calc...C13C-1.0015(17)1.5021(7)0.8462(8)0.100(3)Uanilid...H13AH-0.89911.47830.89610.121Uiso11calc...H13BH-0.90921.53680.81280.121Uiso11calc...N14N-1.1853(15)1.5509(5)0.8822(6)0.094(2)Uanilid...H14H-1.27411.57550.83520.113Uiso11calc···C15C-1.3350(18)1.4966(7)0.9279(7)0.095(3)Uanilid...H15AH—1.45991.52760.94790.114Uiso11calc···[1321]H17AH-1.18351.64470.96940.178Uiso11calc[1322]H17BH-0.98071.64920.91030.178Uiso11calc[1323]H17CH-0.96581.58860.99160.178Uiso11calc1316]H15BH-1.24411.47300.98080.114Uiso11calc...1317]C16C-1.4358(17)1.4308(7)0.8658(8)0.098(3)Uanilid.1318]H16AH-1.53101.39590.89770.117Uiso11calc...1319]H16BH-1.53461.45420.81480.117Uiso11calc...1320]C17C-1.068(2)1.6140(9)0.9439(9)0.119(4)Uanilid...1324]1325]1326]1327]1328]1329]1330]1331]1332]1333]1334]1335]1336]1337]1338]1339]1340]1341]1342]1343]1344]1345]C18019C20C21C22H22C23C24C25H25026H26027H27C28H28C29C0CCCHCCCH0H0HCHClid.lid.lid.lid.-0.382(2)1.0287(9)0.7999(8)0.113(4)Uani-0.345(2)1.0216(8)0.8837(6)0.156(4)Uani-0.228(2)0.9847(6)0.7418(7)0.096(3)Uani-0.069(3)0.9286(9)0.7863(9)0.119(4)Uani0.064(2)0.8867(9)0.7367(9)0.114(4)Uanilid...0.18120.85470.76690.137Uiso11calc...0.038(2)0.8879(7)0.6447(8)0.097(3)Uanilid...-0.1201(18)0.9425(7)0.5972(8)0.096(3)Uanilid.B.-0.253(2)0.9882(7)0.6463(8)0.100(3)Uanilid...-0.36321.02280.61600.120Uiso11calc...-0.036(2)0.9229(9)0.8775(6)0.169(5)Uanilid...-0.14270.94560.89800.253Uiso11calcR..0.1658(15)0.8404(5)0.5948(6)0.118(3)Uanilid...0.20910.79990.62380.176Uiso11calcR..-0.141(4)0.9478(11)0.4948(10)0.138(6)Uanilid...-0.08940.89530.47500.166Uiso11calc.A1-0.029(11)1.004(4)0.449(3)0.24(3)Uani0.58(6)1dPB1H29AH-0.07410.99760.38470.363Uiso0.581calcPB1H29BH0.13610.99720.46280.363Uiso0.581calcPB1H29CH-0.07031.05750.46620.363Uiso0.581calcPB1C30C-0.417(7)0.950(3)0.4621(19)0.159(19)Uani0.58(6)1dPB1H30AH-049110.90830.49180.239Uiso0.581calcPB1[1347]H30BH-044620.94240.39780.239Uiso0.581calcPB1[1348]H30CH-047731.00160.47720.239Uiso0.581calcPB1[1349]C29C--0.156(11)1.040(2)0.465(2)0.14(2)Uani0.42(6)1dPB2[1350]H29DH-000711.06550.48140.215Uiso0.421calcPB2[1351]H29EH-027031.06750.49430.215Uiso0.421calcPB2[1352]H29FH-019831.04380.40030.215Uiso0.421calcPB2[1353]C30C--0.295(12)0.897(4)0.446(2)0.150(19)Uani0.42(6)1dPB[1354]H30DH-034030.91850.38700.224Uiso0.421calcPB2[1355]H30EH-0.43000.89100.47660.224Uiso0.421calcPB2H30FH-0.22340.84510.44180.224Uiso0.421calcPB2OIL0-1.5549(12)1.6174(6)0.7786(6)0.124(3)Uanilid...02L0-1.7419(12)1.7087(6)0.6890(7)0.125(3)Uanilid...C1LC-1.5569(17)1.6742(7)0.7238(8)0.098(3)Uanilid...C2LC-1.3365(17)1.6989(8)0.6926(9)0.108(4)Uanilid...H2LH-1.30651.75490.71170.129Uisollcalc...C3LC-1.355(2)1.6971(12)0.5917(11)0.143(5)Uanilid...H3L1H—1.21301.71620.57340.214Uiso11calc...H3L2H-1.48131.73120.56620.214Uiso11calc...H3L3H-1.38421.64290.57060.214Uiso11calc...03L0-1.1538(13)1.6538(7)0.7316(8)0.150(4)Uanilid...H3LH—1.02431.67110.71910.224Uisolid...Olff0-0.448(6)1.237(6)1.045(2)0.45(5)Uani0.78(6)1dP..02W00.021(15)0.8037(17)0.9990(19)0.74(7)Uanilid...03W0-0.35(3)0.773(9)0.953(15)0.77(8)Uani0.22(6)1dP..(C-iii)化合物(1)L-乳酸盐-形式FL3形式FL3可见于形式FL1的THF溶液的沉淀试验。形式FL3在空气中转化为形式FL1。在室温下制备形式FL1在THF中的饱和溶液。用大约4体积庚烷缓慢沉淀得到形式FL3。新鲜形式FL3样品的XRPD图显示于图16，主峰在下表16列出。将FL3样品空气中干燥2天，其后XRPD分析显示已转化为形式FL1。表16.化合物(1)乳酸盐-形式FL3的主要XRPD峰[1374]|29.11I3.07I610D.化合物(1)硫酸盐11盐晶形(D-i)化合物⑴硫酸盐-形式FS1形式FS1可见于以乙腈作为沉淀剂的结晶试验中。它在空气中不稳定，转化为形式FS3。在室温下制备化合物(1)的11盐(通过使化合物(1)溶于H2S04并蒸发至干制备)在水中的饱和溶液。用大约4体积乙腈缓慢沉淀得到形式FS1。FS1的XRPD图显示于图17，主峰在下表17列出。表17.化合物(1)硫酸盐-形式FS1的主要XRPD峰106[1380]化合物(1)硫酸盐-形式FS2形式FS2在空气中不稳定，转化为形式FS5。如果保持40°C和75%RH，形式FS2转化为形式FS4。使化合物(1)溶于lmol当量浓H2S04中，用大约4体积乙腈沉淀，将形成的结晶物过滤。FS2的XRPD图显示于图18，主峰在表18列出。表18.化合物(1)硫酸盐-形式FS2的主要XRPD峰化合物(1)硫酸盐_形式FS3形式FS3是稳定形式，可作为形式FSl在空气中老化后的产物和形式FS6在温暖和潮湿环境(40°C，75%RH)中转化的产物被观察到。形式FS3样品的XRPD图显示于图19，该样品是让形式FSl空气中干燥2天制备的，主峰在表19列出。表19.化合物(1)硫酸盐-形式FS3的主要XRPD峰化合物(1)硫酸盐-形式FS4形式FS4是稳定形式，只见于形式FS2在温暖和潮湿环境(40°C，75%RH)中转化的产物。形式FS4样品的XRPD图显示于图20，该样品是将形式FS2在40°C和75%RH培养几周制备的，主峰在表20列出。表20.化合物(1)硫酸盐-形式FS4的主要XRPD峰化合物(1)硫酸盐-形式FS5形式FS53是稳定形式，可见于形式FS2在空气中老化和形式FS4在干燥环境(20°C,11%RH)中转化的产物。形式FS5样品的XRPD图显示于图21，该样品是让形式FS2空气中干燥2天制备的，主峰在表21列出。表21.化合物(1)硫酸盐-形式FS5的主要XRPD峰化合物(1)硫酸盐-形式FS6在晶型筛选过程中在多种不同结晶试验中鉴定了形式FS6。它在空气中稳定，但在温暖潮湿环境(40°C，75%RH)中转化为形式FS3。在室温下制备化合物(1)的11硫酸盐(通过使化合物(1)溶于H2SO4并蒸发至干制备)在DMF中的饱和溶液。用大约4体积甲苯缓慢沉淀得到形式FS6。FS6的XRPD图显示于图22，主峰在表22列出。表22.化合物(1)硫酸盐-形式FS6的主要XRPD峰实施例11抗真菌活性的确定用以下方案确定式(I)化合物的抗真菌活性。测试化合物抗一组真菌的活性，包括近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、白色念珠菌(Candidaalbicans)-ATCC36082和新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)。使测试生物体保持在4°C的SabourahdDextroseAgar斜面上。使酵母在酵母-氮基肉汤(YNB)中在旋转筒上27°C生长过夜制备每种生物体的单纯混悬液，该肉汤含有氨基酸(Difco，Detroit,Mich.)，pH7.O和0.05吗啉丙磺酸(MOPS)。然后将混悬液离心，用0.85%NaCl洗涤2次，接着对洗涤细胞混悬液声处理4秒(BransonSonifier,model350，Danbury，Conn.)。在血细胞计数仪中对单纯芽生孢子计数，用0.85%NaCl调节至所需浓度。用经过修改的肉汤微稀释法确定待测化合物的活性。将待测化合物稀释在DMSO中达到1.Omg/ml比率，然后以64μg/ml稀释在具有MOPS(用氟康唑作为对照)的YNB肉汤pH7.O中，得到每种化合物的工作溶液。使用96孔板，用YNB肉汤准备第1孔和3_12孔，在第2-11孔放入稀释10倍的化合物溶液(浓度范围是64-0.125μg/ml)。用第1孔作为无菌对照，用作分光光度测定的空白。第12孔作为生长对照。用第2-11孔内各10μ1培养接种微量滴定板(最终接种量为104个生物体/ml)。将接种板在35°C培养48小时。用涡旋混合器(Vorte-Genie2Mixer,ScientificIndustries,Inc.,Bolemia,N.Y.)将各板搅拌2分钟后，通过测量420nm的吸光度(AutomaticMicroplateReader,DuPontInstruments,WilmingtomDel.)，用分光光度计确定MIC值。将与对照孔相比生长减少大约50%(或以上)的最低药物浓度视为MIC终点。使用浊度测定时，将MIC终点限定为孔内浊度<50%对照的最低药物浓度(IC50)。通过将所有各孔从96孔板再培养至SabourahdDextroseAgar(SDA)板，在35°C培养1_2天，然后检测活力，确定最小细胞溶解浓度(MCC)。实施例12M辦黼予页式诚(i)炎性痛觉过敏测试可用大鼠炎性疼痛模型检测机械痛觉过敏。用analgesymeteHUgoBasilhMilan)通过Randal-Sellito法测量未试验动物对逐渐增加的压力刺激的缩爪阈值，然后将全部弗氏完全佐剂(FCA)跖内注入左后爪。24小时后，在给予药物或溶媒之前(给药前)和之后的10分钟至6小时再测量缩爪阈值。根据下式计算同侧爪痛觉过敏的逆转给药后阈值-给药前阈值逆转%=___X100未试验动物阈值-给药前阈值(ii)神经性痛觉过敏测试可在部分结扎左坐骨神经引起的神经性疼痛大鼠模型中检测机械痛觉过敏。手术后大约14天，在给予药物或溶媒之前(给药前)和之后的10分钟至6小时测量结扎(同侧)和未结扎(对侧)爪的机械退缩阈值。根据下式计算每个时间点痛觉过敏的逆转给药后同侧阈值-给药前同侧阈值逆转％=-X100给药前对侧阈值-给药前同侧阈值所有试验都用每组6只动物进行。使贮备浓度的药物溶于蒸馏水中，接着稀释在0.9%盐水中，以^lkg-1的体积皮下给药。所有药物都装在塑料瓶内，避光保存。用反复测量的ANOVA和Tukey’sHSD检验对退缩阈值读数(g)进行统计学分析。功效指在所用剂量观察到痛觉过敏的最大逆转。(iii)测试式(0)化合物对大鼠骨癌疼痛模型的作用为成年雌性大鼠胫骨内注射MRMZ-I大鼠乳腺癌细胞(3μ1，IO7个细胞/ml)。动物通常逐渐出现机械痛觉过敏、机械异常疼痛(对非有害刺激的皮肤敏感性)和后肢保留(hindlimbsparing)，在注射细胞后第12-14天开始。从注射细胞当天开始每周3次给予式(0)化合物(如剂量为10和30yg/kgs.c.)，确定与溶媒处理的对照相比，后肢保留和机械异常疼痛的抑制程度。等同物上述实施例用于解释本发明，不应视为对本发明范围施加任何限制。很容易理解可在不脱离本发明原则的情况下，对上文描述和实施例举例说明的本发明的具体实施方案进行多种修饰和变更。所有此类修饰和变更都意欲包括在本申请内。权利要求一种式(1)化合物的酸加成盐F2007800455503C00011.tif2.权利要求1的酸加成盐，所述酸加成盐为药学上可接受。3.权利要求1或权利要求2的酸加成盐，所述酸加成盐是用盐酸、乳酸或硫酸形成的盐ο4.权利要求3的酸加成盐，所述酸加成盐是用L-乳酸形成的盐。5.一种基本为晶形的式(1)化合物⑴或其酸加成盐。6.权利要求5的基本呈晶形的化合物或其酸加成盐，其中晶形选自本文限定的形式FB3、FB4、FB6、FH3、FL1、FL2、FS3、FS4禾PFS7。7.权利要求6的酸加成盐，其中晶形选自本文限定的形式FLl和FL2。8.制备式(2)化合物的方法(2)其中R1是Cy烷基；所述方法包括使式(3)化合物(3)催化氢化，其中PG是在氢化条件下可脱除的保护基团，A-B是CH-CH3或C=CH2，然后当制备的式(2)化合物为游离碱形式时，则将游离碱任选转化为酸加成盐。9.权利要求8的方法，其中PG是苄基。10.权利要求8或权利要求9的方法，其中A-B是C=CH2。11.权利要求8或权利要求9的方法，其中A-B是CH-CH3。12.权利要求8-11中任一项的方法，其中催化氢化用钯催化剂完成。13.权利要求12的方法，其中钯催化剂是钯/碳。14.权利要求8-13中任一项的方法，其中R1是甲基或乙基。15.权利要求14的方法，其中R1是甲基。16.权利要求14的方法，其中R1是乙基。17.制备如权利要求8限定的式(2)化合物的方法，该方法包括(a-i)使式(4)化合物或其活化形式或衍生物与式(5)化合物ΟγΟΗ(5)在酰胺形成条件下反应得到式(3)化合物；(3)其中R\PG、A和B如权利要求8-11和14-16中任一项限定；禾口(b)使式(3)化合物催化氢化以脱除保护基团PG，当A-B是C=CH2时，则将基团A-B还原为异丙基，然后当制备的式(2)化合物为游离碱形式时，则将游离碱任选转化为酸加成盐。18.制备式(3)化合物的方法(3)其中R1、PG、A和B如权利要求8-11和14-16中任一项限定；该方法包括(a-i)使式(4)化合物或其活化形式或衍生物与式(5)化合物O^-OH在酰胺形成条件下反应。19.权利要求17或权利要求18的方法，其中使式(4)化合物与式(5)化合物在羧酸活化剂的存在下反应，所述羧酸活化剂是碳二亚胺衍生物如N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。20.权利要求19的方法，其中反应是在催化性辅助亲核试剂如HOAt或HOBt的存在下完成。21.制备式(6)化合物的方法其中R2和R3相同或不同，各自是Cy烷基，或NR2R3形成4-7元饱和杂环，所述杂环任选包含另一个选自0、N和S的杂原子，被1或2个CV4烷基任选取代；R4选自氢、卤素、CV5烷基和C3_4环烷基；该方法包括(a-ii)使式(7)化合物其中PG是在氢化条件下可脱除的保护基团，R4’选自氢、卤素、Cp5烷基、C2_5链烯基和C3_4环烷基；与式⑶化合物在过渡金属催化剂的存在下反应得到式(9)化合物(b)使式(9)化合物催化氢化以脱除保护基团PG，当R4’是C2_5链烯基时，则将基团R4’还原为C2_5烷基；然后当制备的式(6)化合物呈游离碱形式时，则将游离碱任选转化为酸加成盐。22.制备式(9)化合物的方法其中R2、R3、R4'和PG如权利要求21限定；该方法包括(a-ii)使式(7)化合物其中PG是在氢化条件下可脱除的保护基团，R4’选自氢、卤素、Cp5烷基、C2_5链烯基和C3_4环烷基；与式⑶化合物在过渡金属催化剂的存在下反应。23.权利要求21或权利要求22的方法，其中过渡金属催化剂是Wilkinson's催化剂。24.权利要求21-23中任一项的方法，其中式(8)化合物是式(8a)化合物其中R1如权利要求8、15或16中任一项限定。25.权利要求21-24中任一项的方法，其中R4’是异丙基或异丙烯基。26.权利要求24的方法，其中R4’是异丙烯基。27.本文限定的式(3)、(5)、(7)、(9)、(14)、(15)、(16)、(20)、(20a)、(21)或(23)的化学中间体。28.权利要求8限定的式(2)化合物或其盐、溶剂化物或N-氧化物，其中R1是乙基。29.用于医疗，如用作Hsp90抑制剂的权利要求28的化合物，或者权利要求1_7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。30.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症。31.预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。32.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于缓解或降低由Hsp90介导的疾病或病症的发病率。33.缓解或降低由Hsp90介导的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。34.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症。35.治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制异常细胞生长有效量的权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。36.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率。37.缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制异常细胞生长有效量的权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。38.治疗哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制Hsp90活性有效量的权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。39.缓解或降低哺乳动物中包含或源自异常细胞生长的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制Hsp90活性有效量的权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。40.抑制Hsp90的方法，该方法包括使Hsp90接触权利要求28的Hsp90-抑制化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。41.调节细胞过程(如细胞分裂)的方法，通过用权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐抑制Hsp90的活性。42.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于预防或治疗本文描述的疾病。43.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于本文限定的任一种或多种用途。44.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，和药学上可接受的载体。45.制备权利要求8-11中任一项限定的式(3)化合物的方法，该方法包括使式(3a)化合物与Wittig试剂或适合将基团的其它试剂反应。46.制备式(13)化合物的方法与(a)乙酸酐在4-二甲基氨基吡啶(通常加热，如加热至至多约60°的温度)的存在下反应，接着(b)与三氟甲磺酸和任选乙酰氯(通常在室温下)反应；或者()使式(11)化合物与乙酰氯在阳离子交换树脂如Amberlyst15树脂的存在下反应。47.制备式(15)化合物的方法(14)(15)使式(14)化合物与Wittig试剂MePPh3Br在叔丁醇钾的存在下在THF中反应。48.制备权利要求18限定的式(5)化合物的方法，该方法包括⑴使式(24)化合物(24)其中PG是保护基团(如苄氧羰基^LG1是离去基团(如甲磺酰基氧基)，与本文限定的式(22)化合物反应；或者()使式(25)化合物(25)其中PG是保护基团(如苄氧羰基)，与本文限定的式(22)化合物在还原性胺化条件(如在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下)下反应，然后脱除保护基团？6，如当PG是苄氧羰基时通过氢化脱除。49.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗真菌、原虫或寄生虫疾病或病症(除了由恶性疟原虫引起的疾病或病症之外)，如以对Hsp90的抗体反应为特征的疾病或病症。50.预防或治疗真菌、原虫或寄生虫疾病或病症(除了由恶性疟原虫引起的疾病或病症之外)，如以对Hsp90的抗体反应为特征的疾病或病症的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。51.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于与抗真菌剂、抗原虫剂或抗寄生虫剂(优选抗真菌剂)联合给药，以预防、减少或逆转对抗真菌剂、抗原虫剂或抗寄生虫剂抵抗的进展。52.预防或减少患者(如人患者)出现抗真菌剂抵抗的方法，该方法包括给予患者抗真菌剂、抗原虫剂或抗寄生虫剂(优选抗真菌剂)与权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐的组合。53.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于减轻或消除疼痛患者(如哺乳动物如人)的疼痛。54.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗以下任何一种或多种伤害感受、躯体痛、内脏痛、急性痛、慢性痛、痛觉过敏、异常疼痛、术后痛、过敏反应引起的疼痛、头痛、炎性痛(风湿痛、牙痛、痛经或感染)、神经痛、肌肉骨骼痛、癌症相关痛或血管痛。55.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于治疗以下任何一种或多种伤害感受、躯体痛、内脏痛、急性痛、慢性痛、痛觉过敏、异常疼痛、术后痛、过敏反应引起的疼痛、头痛、炎性痛(风湿痛、牙痛、痛经或感染)、神经痛、肌肉骨骼痛、癌症相关痛或血管痛。56.治疗患者如哺乳动物(如人)疼痛的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。57.减轻或消除疼痛患者(如哺乳动物如人)疼痛的方法，该方法包括给予患者减轻疼痛或消除疼痛有效量的权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。58.治疗以下任何一种或多种的方法伤害感受、躯体痛、内脏痛、急性痛、慢性痛、痛觉过敏、异常疼痛、术后痛、过敏反应引起的疼痛、头痛、炎性痛(风湿痛、牙痛、痛经或感染)、神经痛、肌肉骨骼痛、癌症相关痛或血管痛，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。59.预防或减轻中风患者的神经元损伤的方法，该方法包括给予患者保护神经有效量的权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。60.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或减少有中风危险的患者中风的危险，所述患者如具有任何一种或多种选自血管炎症、动脉粥样硬化、高动脉压、糖尿病、高脂血症和房颤的危险因素的患者。61.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于预防或减少有中风危险的患者中风的危险，所述患者如具有任何一种或多种选自血管炎症、动脉粥样硬化、高动脉压、糖尿病、高脂血症和房颤的危险因素的患者。62.预防或减少有中风危险的患者中风的危险的方法，所述患者如具有任何一种或多种选自血管炎症、动脉粥样硬化、高动脉压、糖尿病、高脂血症和房颤的危险因素的患者，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。63.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于预防或治疗病毒感染(或病毒疾病)。64.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗病毒感染(或病毒疾病)。65.预防或治疗病毒感染(或病毒疾病)的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。66.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于阻断或抑制宿主生物体(如动物如哺乳动物(如人))中的病毒复制。67.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于阻断或抑制宿主生物体(如动物如哺乳动物(如人))中的病毒复制。68.阻断或抑制宿主生物体(如动物如哺乳动物(如人))中的病毒复制的方法，该方法包括给予宿主生物体权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。69.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于预防或治疗动脉粥样硬化。70.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗动脉粥样硬化。71.预防或治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。72.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于预防或治疗尤因肉瘤。73.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗尤因肉瘤。74.预防或治疗尤因肉瘤的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。75.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其用于预防或治疗红斑狼疮。76.权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗红斑狼疮。77.预防或治疗红斑狼疮的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。78.预防或治疗由Hsp90介导的疾病或病症(或者缓解或降低发病率)的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其中由Hsp90介导的疾病或病症是出现抗癌药物抵抗。79.具有下列用途的方法(i)使恶性细胞对抗癌药敏感；(ii)缓解或降低对抗癌药抵抗的发病率；(iii)逆转对抗癌药的抵抗；(iv)加强抗癌药活性；(ν)延缓或预防对抗癌药抵抗的出现，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。80.治疗癌症的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，该方法的特征在于不存在药物抵抗。81.预防或治疗正用治疗剂(如抗癌剂)治疗的患者中由Hsp90介导的疾病或病症(或者缓解或降低发病率)的方法，该方法包括给予患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，其中由Hsp90介导的疾病或病症是出现对所述治疗剂的抵抗。82.具有下列用途的方法(i)使恶性细胞对抗癌剂敏感；(ii)缓解或降低对抗癌剂抵抗的发病率；(iii)逆转对抗癌剂的抵抗；(iv)加强抗癌剂活性；(ν)延缓或预防对抗癌剂抵抗的出现，该方法包括给予正用所述抗癌剂治疗的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐。83.治疗正用抗癌剂治疗的患者癌症的方法，该方法包括给予有需要的患者权利要求28的化合物，或者权利要求1-7中任一项限定的化合物、晶形或酸加成盐，该方法的特征在于不存在对于抗癌剂的药物抵抗。全文摘要本发明提供式(1)化合物的酸加成盐。本发明还提供制备式(1)化合物及其烷基类似物的方法、用于所述方法的新中间体和制备中间体的方法。本发明还提供式(1)化合物及其乙基类似物的新医疗用途。文档编号A61P35/00GK101848892SQ200780045550公开日2010年9月29日申请日期2007年10月12日优先权日2006年10月12日发明者A·J·-A·乌尔福德,A·J·伍德赫德,B·威廉斯,J·F·莱昂斯,M·弗里德里克森,M·温科维克,N·T·汤普森申请人:阿斯特克斯治疗有限公司