专利名称：：一种替尼泊甙药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药剂学领域，具体涉及含有抗肿瘤活性成分替尼泊甙的药物组合物，以及该组合物的制备方法。
背景技术：
：肿瘤是一种常见病与多发病，对人民的生命健康威胁很大，在医学领域中是越来越受到重视的研究课题。全世界每年死于癌症者700万以上，现在癌症患者约3700万。在我国，每年约有130万人死于肿瘤，估计发病率在180-200万之间，总的发病率在不断上升。在我国多个大城市中，恶性肿瘤已超过心脑血管疾病，排在所有疾病死亡原因的第一位，而在35-59岁年龄段，肿瘤一直是第一杀手。由于过去许多威胁人民生命健康的烈性传染病得到了控制，人均寿命逐渐延长，诊断技术不断提高，但是人类环境中的致癌因素日渐增多，因此在很多国家，癌症居死亡原因首位或第二位。目前肿瘤的治疗有手术、放疗、化疗，很大程度上以化疗为主。手术与放疗的顺应性差，而化疗又会给患者带来极大的毒副作用，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞、生殖细胞也同样产生抑制作用，同时容易产生耐药性而失去治疗作用。随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，人们对生命、生活质量的要求也在不断提高，高效低毒抗肿瘤药物的出现也是众望所归。替尼泊甙(teniposide，VM-26)是一种鬼臼毒素的半合成衍生物，属于植物来源的抗肿瘤药物。它是周期特异性细胞毒药物，抑制DNA拓朴异构酶II,导致双链或单链破坏使细胞有丝分裂停于S晚期或G2前期，从而阻碍肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长。替尼泊戒疗效显著，其生物活性是同类型药物依托泊甙的5-10倍，且临床资料表明替尼泊甙副作用少，毒性较小，对肝、肾功能无影响。由于在临床具有广泛的抗肿瘤活性，替尼泊戒现广泛地应用于神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、进展期胃癌等疾病的治疗，更因其中性亲脂特性，能透过血脑屏障，目前已成为治疗脑瘤的首选化疗药物。然而，替尼泊戒在水中溶解度极低，因此在制备成制剂时存在一定困难。目前上市的替尼泊戒注射液，是50mg替尼泊戒溶解于5ml有机溶剂(如二曱基曱酰胺、苯曱醇、聚氧乙烯蓖麻油、马来酸和乙醇)，该注射液中含有大量聚氧乙烯蓖麻油，使用后可引起严重的过敏反应。因此替尼泊甙注射液说明书中明确标注使用本品期间或用药后可发生过敏样的反应，主要表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难以及低血压，它们可能是由于溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油组分或替尼泊甙本身引起的。为此，医生在医嘱前必须了解病人的过敏史，如是否对替尼泊戒或聚氧乙烯蓖麻油过敏；在临床使用时，医务人员需密切观察病人的情况，必要时使用抗组胺药物以减轻过敏反应，结果是临床上使用十分不便，而且给病人带来极大痛苦。为减少因聚氧乙烯蓖麻油及替尼泊甙自身带来的不良反应，提高替尼泊戒的抗肿瘤疗效，国内外药学工作者致力于替尼泊戒新的给药系统的研究。中国专利文献(申请号200610107688.8)将替尼泊甙制成稳定的注射用微乳制剂，该制剂保证替尼泊戒达到药效浓度的同时，基本消除了聚氧乙烯蓖麻油带来大的过敏反应；中国专利文献(申请号200710099846.5)公开了采用吐温、二曱基乙酰胺、聚乙二醇、无机盐制备的替尼泊戒的注射剂，显著提高了替尼泊戒在水中的溶解度，避免或降低了临床使用中的过敏反应。尽管对替尼泊甙的制剂的研究取得了明显的进展。但目前这些新剂型多数处于实验室的研究阶段，大都不符合用药的安全性和工业化生产的要求，至今未见上临床、上市的报道。因此，迫切需要一种有效的方法，以增加替尼泊甙的水溶性，避免或降低溶々某聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应和替尼泊甙自身的毒副作用。环糊精及其衍生物在药物制剂中得到了广泛的应用，可通过对难溶性药物进行包合而增溶，从而提高药物的生物利用度。本发明制备了替尼泊戒环糊精或其衍生物组合物。从目前的检索资料来看，尚无公开发表的关于替尼泊甙环糊精或其衍生物组合物的相关报道。
发明内容本发明的一个目的是提供一种水溶性好、质量稳定且毒副作用小的替尼泊戒药物组合物。本发明釆用环糊精、环糊精衍生物包合技术增加了替尼泊甙的水溶性，阻止药物析出晶体，既能消除现有制剂因聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应，又能减少替尼泊甙自身的毒性反应，还能提高替尼泊甙的生物利用度和疗效。本发明的另一目的是提供上述替尼泊甙药物组合物的制备方法。该制备方法简单，均釆用常规的工艺设备，可工业化规模、高效率生产，产品质量稳定，可直接或二次加工制备注射剂或口服制剂。本发明的再一目的是提供一种替尼泊甙注射剂或口服制剂，其是由上述的替尼泊戒药物组合物制备而成的。本发明提供的替尼泊甙药物组合物，其包括活性成分替尼泊甙，环糊精、环糊精衍生物或其混合物，和非必需的赋形剂，6且替尼泊甙被环糊精和/或环糊精衍生物包合上。在本发明的替尼泊甙药物组合物中，按重量份计，主要组分含量如下:替尼泊甙l份环糊精、环糊精衍生物或其混合物1~200份；并进一步优选替尼泊甙1份环糊精、环糊精衍生物或其混合物10-10(H分；且最优选替尼伯甙1份环糊精、环糊精衍生物或其混合物50-100份。上述环糊精或环糊精衍生物选自oc-环糊精、P-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-P-环糊精、二羟丙基-(3-环糊精、羟乙基-P-环糊精、曱基-p-环糊精、磺酸基-P-环糊精、葡萄糖基-P-环糊精和乙酰卞环糊精之中，其中优选羟丙基-P-环糊精。依据组合物存在的状态，可分为溶液型药物组合物和固体型药物组合物。其制备过程如下将环糊精、环糊精衍生物或其混合物溶于l-50倍量纯水或乙醇中，再将替尼泊戒粉末或已溶于有机溶剂的替尼泊戒加入其中，超声或搅拌至溶液澄清透明，即得溶液型替尼泊戒药物组合物；直接或加入赋形剂后干燥，即得固体型替尼泊戒药物组合物。或者，将环糊精、环糊精衍生物或其混合物与赋形剂溶于l-50倍量纯水或乙醇中，再将替尼泊甙粉末或已溶于有机溶剂的替尼泊甙加入其中，超声或搅拌至溶液澄清透明，经烘干、减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥的工艺制成固体型药物组合物。所述的有机溶剂为丙酮、二甲基曱酰胺、二曱基乙酰胺、苯曱醇、曱醇、乙醇或其混合溶剂，其用量根据需要而定，一般地，只要能使替尼泊戒药物全部溶解即可；所述赋形剂选自氯化钠、海藻糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、乳糖、右旋糖苷及其混合物中；所述干燥方法可以为烘干、减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥。上述溶液型替尼泊戒药物组合物可直接用于制备水针、粉针、输液、口服液等；固体型替尼泊戒药物组合物可用于制成片剂、胶嚢、散剂、颗粒剂等固体制剂。本发明解决了替尼泊甙的溶解度低、稳定性差等问题，所得药物组合物可用于制备多种制剂，可大大提高替尼泊甙的生物利用度和疗效。具体实施例方式实施例l:称取替尼泊武50mg，溶于5ml丙酮中；称取2gp-环糊精，溶于50ml注射用水中，将替尼泊戒丙酮溶液逐滴加入P-环糊精溶液中，室温于1000rpm下磁力搅拌6小时，得澄清透明溶液，减压除去丙酮，经冷冻干燥得白色疏松粉末状的替尼泊甙P-环糊精药物组合物。取此法得到的替尼泊武p-环糊精药物组合物2g(相当于替尼泊戒0.0488mg)和替尼泊戒0.0488mg，分别加水10ml，分别振摇溶解后过滤，取滤液用紫外分光光度计测其吸收度，并计算其溶解度。结果替尼泊戒(3-环糊精药物组合物溶解度为0.04g/100ml，替尼泊戒原料溶解度为0.001g/100ml，即通过(3-环糊精包合增溶后，替尼泊甙的溶解度有了显著4是高。实施例2称取a-环糊精4g，加蒸馏水40ml，超声使其溶解；称取替尼泊戒50mg，以5ml二曱基曱酰胺溶解，并将其滴入a-环糊精溶液，于600W功率下超声30min，所得溶液于3(TC真空干燥，即得固体型替尼泊甙a-环糊精药物组合物。实施例3称取羟丙基-P-环糊精4g，加蒸馏水40ml，超声使其溶解；称取替尼泊戒50mg，以5ml二曱基乙酰胺溶解，并将其滴入羟丙基-|3-环糊精溶液，于600W功率下超声30min，所得溶液于3(TC真空干燥，即得固体型替尼泊戒羟丙基-P-环糊精药物组合物。实施例4称取替尼泊甙100mg溶于5ml甲醇，另称取羟丙基-P-环糊精2g溶于10ml水中，将替尼泊戒溶液滴入羟丙基-P-环糊精水溶液中，超声30min，0.22pm微孔滤膜过滤除菌，15ml西林瓶分装，每瓶5ml，放入冷冻干燥机40。C预冻4小时，打开真空泵，样品于-30。C一次干燥24小时，于8。C二次干燥48小时，压塞，即得固体型替尼泊甙羟丙基-(3-环糊精药物组合物。实施例5称取替尼泊甙0.5g溶于50ml丙酮乙醇(体积比3:1)混合溶剂中；另称取羟丙基-P-环糊精25g溶于100ml无水乙醇，将两溶液混合，超声30min，减压除去有机溶剂后，于30。C真空干燥，得固体型替尼泊甙羟丙基-P-环糊精药物组合物。实施例6称取5g，环糊精，加入40ml蒸馏水中，搅拌溶解；另称取50mg替尼泊戒，加入上述，环糊精溶液中，混合液于1500rpm下磁力搅拌4小时，溶液逐渐澄清透明，所得溶液即为替尼泊戒，环糊精药物组合物溶液。实施例7称取替尼泊甙100mg溶于5ml苯曱醇，另称取羟丙基-P-环糊精lg溶于910ml水中，将替尼泊甙溶液滴入羟丙基-P-环糊精水溶液中，超声40min，0.22pm微孔滤膜过滤除菌，15ml西林瓶分装，每瓶5ml，放入冷冻干燥机-40°(:预冻4小时，打开真空泵，样品于-30。C一次干燥24小时，于8。C二次干燥48小时，压塞，即得固体型替尼泊戒羟丙基-p-环糊精药物组合物。实施例8称取替尼泊甙1g溶于50ml二曱基曱酰胺中；另称取羟乙基-P-环糊精10g溶于100ml无水乙醇，将两溶液混合，超声30min，减压除去有机溶剂后，于30。C真空干燥，得固体型替尼泊甙羟乙基-J3-环糊精药物组合物。实施例9称取替尼泊戒lg溶于50ml丙酮中；另称取曱基-P-环糊精10g、蔗糖5g、木糖醇5g溶于100ml蒸馏水，将替尼泊甙丙酮溶液滴入曱基-P-环糊精水溶液中，超声40min,喷雾干燥，得固体型替尼泊甙曱基-(3-环糊精药物组合物。实施例IO称取5g磺酸基-p-环糊精，加入50ml蒸馏水中，搅拌溶解；另称取50mg替尼泊戒，加入上述溶液中，混合液于1500rpm下石兹力搅拌6小时，溶液逐渐澄清透明，所得溶液即为替尼泊戒磺酸基-(3-环糊精药物组合物溶液。实施例ll称取替尼泊戒lg溶于50ml丙酮中；另称取葡萄糖基-(3-环糊精10g、葡萄糖5g、山梨醇5g溶于100ml蒸馏水，将替尼泊甙丙酮溶液滴入葡萄糖基-P-环糊精水溶液中，超声40min，喷雾干燥，得固体型替尼泊甙葡萄糖基-P-环糊精药物组合物。实施例12称取3g乙酰个环糊精溶于6ml水中，加入5ml含50mg替尼泊甙的二甲基曱酰氨溶液，室温下搅拌5小时得到澄清透明溶液，加入0.5g海藻糖、0.25g右旋糖芬搅拌溶解，减压除去有机溶剂，0.22^m^效孔滤膜过滤除菌，装入15ml西林瓶中，放入冷冻干燥机-4(TC预冻4小时，打开真空泵，样品于-30。C一次干燥28小时，于8。C二次干燥8小时，压塞，即得替尼泊戒乙酰个环糊精药物组合物冻干粉。实施例13称取替尼泊戒100mg溶于5ml丙酮中，另称取二羟丙基-P-环糊精2g、甘露醇0,25g、乳糖0.25g溶于10ml水中，将替尼泊甙溶液滴入二羟丙基-P-环糊精水溶液中，1000rpm下搅拌2小时，减压除去丙酮，0.22nm微孔滤膜过滤除菌，15ml西林瓶分装，每瓶5ml，放入冷冻干燥机-40。C预冻4小时，打开真空泵，样品于-3(TC—次干燥24小时，于8。C二次干燥28小时，压塞，即得替尼泊甙二羟丙基-P-环糊精药物组合物冻干粉针。实施例14替尼泊戒羟乙基-(3-环糊精药物組合物片剂的制备实施例8中替尼泊戒羟乙基-P-环糊精药物组合物(含替尼泊戒500mg)5,5g微晶纤维素6g乳糖3g交联羧曱基纤维素钠lg制备方法将实施例8中替尼泊戒羟乙基-P-环糊精药物组合物与上述辅料按上述配方量混合均匀，过IOO目筛，采用直接粉末压片法进行压片，压成20片，每片含主药量为25mg。实施例15替尼泊戒羟乙基-p-环糊精药物组合物胶嚢的制备称取5g替尼泊戒羟乙基-P-环糊精药物组合物(实施例8中所得)与5g淀粉混匀，过100目筛，胶嚢填充，每粒0.5g，制成20粒。实施例16称取替尼泊戒lg溶于50ml丙酮中，另称取羟丙基-(3-环糊精20g溶于100ml水中，将替尼泊戒溶液滴入羟丙基-p-环糊精水溶液中，1000rpm下搅拌2小时，减压除去丙酮，加入5g甘露醇搅拌溶解，0.22lam微孔滤膜过滤除菌，15ml西林瓶分装，每瓶5ml，放入冷冻干燥机-4(TC预冻4小时，打开真空泵，样品于-30。C一次干燥24小时，于8。C二次干燥28小时，压塞，即得替尼泊戒羟丙基-P-环糊精药物组合物冻干粉针。取上述冻干粉适量，密封，于冰箱4。C放置180天，于0、1、2、3、6月对外观、有关药物、含量等指标进行测定，评价替尼泊甙羟丙基-p-环糊精药物组合物冻干粉的稳定性。结果见表l。表l批号测定项目O个月l个月2个月3个月6个月外观色泽符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定070501有关物质(％)U2U5U91.201.28含量(％)99.卯99.8999.8199.7599.70外观色泽符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定070502有关物质(％)1.13U61.201.221.29含量(％)99.9299.90100.8699.8499.80外观色泽符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定070503有关物质(％)UO1.14U71.191.27含量(％)99.9599.9399.9199.8699.80结果表明，替尼泊甙羟丙基-p-环糊精药物组合物冻干粉在水箱4。C放置6个月，其外观、有关物质及替尼泊甙的含量无明显变化，表明，替尼泊甙羟丙基-(3-环糊精药物组合物冻千粉稳定性良好。实施例17取上述实施例16中的替尼泊甙羟丙基-P-环糊精药物组合物冻干粉进行刺激性实验。(1)对家兔耳缘静脉血管刺激试验将替尼泊甙注射液的两种不同剂型按临床用药量(50mg/次)进行体表面积换算得出实验兔用剂量(2.5mg/kg)。实验前按lml/kg的给药量用无菌生理盐水注射液新鲜配制。选用体重2.5-3.0kg的健康新西兰白兔6只，雌雄兼有。注射部位用碘酊和乙醇消毒后，3只白兔于右耳耳缘静脉注射替尼泊甙注射液，左耳注射相同体积无菌生理盐水注射液作对照；另3只白兔于右耳耳缘静脉注射本发明替尼泊武药物组合物冻干粉的生理盐水注射液，左耳注射相同体积无菌生理盐水注射液作对照，注射速度为2.8ml/min(相当于人临床注射速度)。每日一次，连续3天，末次给药24小时后，由耳缘静脉注入空气处死白兔，肉眼观察注射部位的反应情况，并解剖兔耳血管及周围组织作石蜡切片(注射部位下向心段lcm及5cm处)，染色，光镜;险查。肉眼观察注射部位反应情况。结果见表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结果，如表2所示，本发明替尼泊戒药物组合物冻干粉的注射液血管刺激性明显弱于替尼泊戒注射液。(2)肌肉刺激性试验替尼泊甙注射液的剂量换算、药物配制、新西兰白兔的选择同上(共4只，每种剂型2只)。剪去白兔两侧股四头肌部位的兔毛，用硪酊和乙醇消毒后，分别在右侧股四头肌注射本发明替尼泊戒药物组合物冻干粉配制的生理盐水注射液和替尼泊武注射液lml,左侧股四头肌注射等量无菌生理盐水注射液作对照，注射48小时后，由耳缘静脉注入空气处死白兔，解剖股四头月几，纵向切开，观察注射部位肌肉组织的反应情况，确定反应级数。0级无变化l级轻度充血，其范围在0.5cmxl.0cm以下2级中度充血，其范围在0.5cmxl.0cm以上3级重度充血，伴有肌肉变性4级出现坏死，有褐色变性5级出现广泛性坏死然后算出4块股四头肌反应级数总和，如果股四头肌反应级数的最高值与最低值之差大于2，则应另取2只白兔重新实验。得到结果后，若四块股四头肌反应级数总和小于10,则认为供试品的局部刺激性实验符合规定。表3剂型序号右侧股四头月几左側股四头肌100本发明替尼泊甙药物组合物冻千粉200120替尼泊戒注射液220结果(见表3)表明，本发明替尼泊甙药物组合物冻干粉的肌肉刺激14性明显弱于替尼泊甙注射液。实施例18过壽文试-睑给药方法取适量替尼泊武注射液用生理盐水稀释一定倍数，为样品A;取实施例16中的本发明替尼泊戒药物组合物冻干粉用生理盐水溶解并稀释一定倍数，为样品B。替尼泊甙给药剂量为2.5mg/kg。取豚鼠12只，分成A、B两组，分别供样品A和B进行过敏性试验用。每组豚鼠6只，体重250~350g。隔天ip供试品0.5mL，连续3次。然后将A、B组豚鼠再分别平均分成A1、A2及B1、B2組，其中A1、Bl组于首次注射后的第14天由后脚掌外侧静脉注入供试品lmL进行攻击，观察注射后动物有无用爪搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便失禁、休克、死亡等反应，A2、B2组于首次注射后的第21天同样由后脚掌外侧静脉注入供试品并进行观察。结果替尼泊甙注射液多次抓鼻、多次颤抖、喷噢、竖毛、抽搐、呼吸困难，两例动物出现大小便失禁；本发明替尼泊武药物組合物冻干粉竖毛、少数动物颤抖。根据豚鼠过敏反应级数标准表，对本试验进行评定，反应级数达2级以上(包括2级)时，可认为该供试品过敏反应试验阳性。结果A组为3级，B组为l级。即A组(市售替尼泊武注射液)可导致明显的过敏反应，为阳性，而B组(自制替尼泊戒药物组合物冻干粉)过敏试验为阴性。实施例19溶血实验自新西兰白兔的颈总动脉取血20ml，置于烧瓶内，用玻璃棒轻轻搅动数分钟后，除去纤维蛋白，取出血液，加等量生理盐水注射液，离心(1500rpm，10min)，除去上清液；沉淀的红细力包再加生理盐水注射液清洗。如此反复直到上清液透明，按红细胞的容量用生理盐水配成2%的混悬液。取干净试管7支，分别编号，依次加入各液，第6管不加供试品作空白对照管，第7管用蒸馏水代替生理盐水，摇匀，置于37。C水浴中，分别于0.5、1、2、3小时观察是否有溶血现象发生。结果表明，替尼泊甙注射液和本发明替尼泊甙药物组合物冻干粉都未见溶血发生，两种剂型的溶血性实验均合格。权利要求1、一种替尼泊甙药物组合物，其特征在于，该组合物包括活性成分替尼泊甙，环糊精、环糊精衍生物或其混合物，和非必需的赋形剂，且替尼泊甙被环糊精和/或环糊精衍生物包合上。2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，在该组合物中替尼泊甙l份环糊精、环糊精衍生物或其混合物1~200份。3、根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，在该组合物中替尼泊甙l份环糊精、环糊精衍生物或其混合物10~100份。4、根据权利要求3所述的药物組合物，其特征在于，按重量份计，在该组合物中替尼泊戒l份环糊精、环糊精衍生物或其混合物50-100份。5、根据权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的环糊精或环糊精布f生物选自a-环糊精、(3-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-f3-环糊精、二羟丙基-(3-环糊精、羟乙基-p-环糊精、曱基-p-环糊精、磺酸基-(3-环糊精、葡萄糖基-(3-环糊精和乙酰i-环糊精之中。6、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的环糊精或环糊精衍生物为羟丙基-(3-环糊精。7、一种权利要求1-6中任意一项所述的替尼泊戒药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法制备包括将环糊精、环糊精衍生物或其混合物溶于l-50倍量纯水或乙醇中，再将替尼泊甙粉末或已溶于有机溶剂的替尼泊甙加入其中，超声或搅拌至溶液澄清透明，即得溶液型替尼泊戒药物组合物；所述溶液型替尼泊戒药物组合物直接或在加入赋形剂后进行烘干、减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥的工艺制成固体型药物组合物；或者，将环糊精、环糊精衍生物或其混合物与赋形剂溶于1-50倍量纯水或乙醇中，再将替尼泊甙粉末或已溶于有机溶剂的替尼泊甙加入其中，超声或搅拌至溶液澄清透明，经烘干、减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥的工艺制成固体型药物组合物。8、根据权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、苯曱醇、曱醇、乙醇或其混合溶剂。9、根据权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的赋形剂选自氯化钠、海藻糖、麦芽糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、右旋糖苷及其混合物中。10、一种替尼泊戒的注射剂或口服制剂，其特征在于，是由权利要求1-6中任意一项所述的替尼泊戒药物组合物制成的。全文摘要本发明涉及一种替尼泊甙药物组合物以及该组合物的制备方法。本发明的替尼泊甙药物组合物包括活性成分替尼泊甙，环糊精、环糊精衍生物或其混合物，和非必需的赋形剂，且替尼泊甙被环糊精和/或环糊精衍生物包合上。本发明的药物组合物，提高了替尼泊甙的水溶性和稳定性，降低了替尼泊甙的毒副作用，该药物组合物可作为一种起始原料或一种成分用于制备替尼泊甙的注射剂或口服制剂。文档编号A61K31/7042GK101632683SQ200810040878公开日2010年1月27日申请日期2008年7月23日优先权日2008年7月23日发明者李亚平,陈伶俐,顾王文申请人:中国科学院上海药物研究所