专利名称：表鬼臼毒糖苷4′-酰基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及4′-去甲基表鬼臼毒糖苷的4′-酰基衍生物，涉及它们作为抗癌剂的用途以及涉及含有这些衍生物的药物组合物。本发明尤其涉及4′-去甲表鬼臼毒糖苷的4′-酯类、4′-碳酸酯类与4′-氨基甲酸酯类。
表鬼臼毒吡喃葡糖苷(Etoposide)(Ⅰa)和表鬼臼毒噻吩糖苷(替尼泊甙，Teniposide)(Ⅰb)是临床上有用的、由天然存在的木酚素，鬼臼毒素衍生而来的抗癌剂。包括表鬼臼毒吡喃葡糖苷及表鬼臼毒噻吩糖苷在内的一大类化合物往往称为4′-去甲表鬼臼毒糖苷类;下面式(Ⅰ)中指出了4′-位置。
ⅠaR＝CH3ⅠbR＝2-噻吩基
Wartburg等人在美国专利3，408，441号中，Keller-Juslen等人在美国专利了3，524，844号中公开了4′-去甲表鬼臼毒糖苷的衍生物以及它们的制备方法。这些化合物，尤其是表鬼臼毒吡喃葡糖苷及表鬼臼毒噻吩糖苷是制备本发明的表鬼臼毒糖苷4′-酰基衍生物的原料。
文献报导了4′-去甲表鬼臼毒糖苷的一些4′-酯及4′-苄基碳酸酯，作为制备相应的4′-去甲表鬼臼毒糖苷的中间体。然而，这些化合物的糖部份上的羟基也被保护，并且因而没有报导其生物活性。文献仅仅报导了一种具有自由的糖羟基的4′-酰基衍生物。
加拿大专利956，939号公开了式(Ⅱ)所示的化合物
其中R1是C1-5烷基;R2是乙酰基或甲酰基;R3是苯基或取代的苯基;提到的(不作为实例)可能的取代的苯基是对-硝基苯基和对-甲氧基苯基。这里也公开了选择性地消除式(Ⅲ)化合物中R2基团的方法，式(Ⅲ)中R1和R2如上述限定，这样得到了相应的4′-苄氧羰基-4′-去甲表鬼臼毒糖苷(Ⅳ)。特别举出的是4′-苄氧羰基-4′-去甲表鬼臼毒-β-D-亚乙基糖苷(Ⅳ，R1＝CH3)的制备方法。
美国专利4，564，675号公开了式(Ⅴ)化合物
其中R是-C(O)CH2X，X是一卤原子。
欧洲专利申请162，701公开了式(Ⅵ)化合物
其中R1和R2可以相同或不同，并且各自代表-C(O)CHX2或-C(O)CX3，其中X是卤原子。
日本公开特许公报58/225，096(DerwentAbst.No.84-034268/06)和58/219，196(DerwentAbst.No.84-027495/05)分别公开了式(Ⅶ)和式(Ⅷ)所示的化合物
其中A代表-CO2-CH2-C(H)m(X)n，其中m是0到2，n是1到3，m+n＝3，AC是乙酰基。
欧洲专利申请226，202公开了一个具有式(Ⅸ)的合成表鬼臼毒吡喃葡糖苷用的中间体。
其中A代表乙酰基。
已经制备鬼臼毒素在C-4位上的酯(X)，并在P388白血病中进行了评价。虽然某些酯表现出抗白血病的活性，但它们比起母体鬼臼毒素来仍然活性较低(J.Pharm.Sci.，1983，721158-61)。
R例如是甲基，乙烯基，苯基，苯乙基，苯氧基和乙氧羰基丁基。
已经制备并在体外研究了4′-去甲表鬼臼毒素(Ⅺ)的C-4酯，发现它们有类似鬼臼毒素的微管组装抑制剂作用，但未表现出类似表鬼臼毒吡喃葡糖苷和表鬼臼毒噻吩糖苷的活性(Anti-CancerDrugDesign，1987213-23)。
R2是氢并且R1例如是甲基，苯基，呋喃基;或基R2是苄氧羰基而R1是2-噻吩基或2，2-二甲基乙烯基。
现在惊奇地发现4′-酰基-4′-去甲表鬼臼毒糖苷本身就是一强的抗癌剂，并且在P388白血病样品中几种4′-酰基衍生物表现出比表鬼臼毒吡喃葡糖苷更好的活性。
本发明提出具有式(Ⅻ)的化合物或其可药用的盐，
其中R1和R2各自是C1-10烷基;或者R1，R2及与它们相连的碳原子一起表示C5-6环烷基;或者R1是氢，R2选自下列基团C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-6环烷基，呋喃基，噻吩基，C6-10芳基及C7-14芳烷基;式(Ⅻ)中的Y是-C(O)-R3，-C(O)-O-R4，或-C(O)-NR5R6，其中R3是C1-10烷基，C2-20链烯基，C3-6环烷基，芳基，芳烷基及杂芳基;上述基团中的每一个都可任选地用一个或多个选自下列的基团取代羟基，烷氧基，烷酰氧基，氰基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，季铵，羧基，烷硫基，二烷基氨基烷硫基，巯基，巯基硫代，(mercaprothio)，烷酰氨基，硝基，烷酰基，氨基甲酰基，叠氮基，卤素，亚砜基和砜基;芳基、芳烷基和杂芳基的取代基中还可包括另外的烷基;R4同R3，还可以是2-甲基蒽醌，但R4不是苄基;R5和R6各与R3相同，或它们中的一个是氢而另一个与R3相同;或者R5，R6和与它们相连的氮原子一起形成一个三到六元的环。
一个较好的实施例提供了R1是氢、R2是甲基或2-噻吩基的式(Ⅻ)化合物。
一个更好的实施例提供的式(Ⅻ)所示的化合物中，Y是-C(O)-R3，而R3是选自可用一个或多个下列基团任选地取代的C1-10烷基卤素，叠氮基，氨基，季铵，烷硫基，烷氨基，二烷氨基，二烷氨基烷基硫醇;R3还可以是C2-20链烯基;芳基;和杂芳基。
一个更好的实施例提供的式(Ⅻ)所示化合物中Y是-C(O)-OR4，而R4选自可用一个或多个卤原子任选地取代的C1-10烷基;对-硝基苯基和2-甲基蒽醌。
还有另一个较好的实施例提供的式(Ⅻ)的化合物，式中Y是-C(O)-NR5R6，而R5、R6可以是相同的或不同的被一个或多个卤原子任选地取代的C1-10烷基。
本发明的另一方面提供了具有式(ⅩⅢ)的4′-去甲表鬼臼毒糖苷的4′-氯代甲酸酯中间体，其中R1和R2如以前所限定。
本发明的另一方面提供了一个抑制哺乳动物恶性肿瘤的方法，该方法为使患者服用式(Ⅻ)所示的化合物。
本发明的又一个方面提供了一种药物组合物，其中包括与药学上惰性的载体或稀释剂混合一起的抗癌有效量的式(Ⅻ)的化合物。
这里所用的述语“烷基”，包括直链和分支的碳链;“烯基”是指至少含有一个双链的直链或分支碳链;“卤素”包括氟、溴、氯和碘原子;“杂芳基”是指在环中至少有一个非碳原子的芳香环;标记“Z”表示双键的顺式构型。
4′-去甲表鬼臼毒糖苷的酚基可以用通常已知的技术酰化，然而，由于糖苷链的酸的敏感性和内酯的α-碳遇碱易发生差向异构的倾向，3以最好避免强酸或强碱反应条件。
这样，可以用酰化剂来完成酯化反应，酰化剂的实例包括在诸如二环己基碳化二亚胺缩合剂存在下的羧酸;对称或混合酸酐;活浚酯;活泼酰胺;和酰卤。酰卤是更好的酰化剂，反应是在合适的无水有机溶剂如乙腈、四氢呋喃和丙酮中进行，并且有合适的碱存在以中和反应过程中生成的氯化氢。合适的碱例如有叔胺(如二异丙基乙基胺)以及诸如碳酸钾和碳酸钠的无机碱。
要制得4′-碳酸酯，可通过4′-去甲表鬼臼毒糖苷与卤代甲酸酯反应，或通过首先用光气或氯甲酸三氯甲基酯将4′-酚基转换成4′-酚的氯甲酸酯(ⅩⅢ);然后将4′-酚的氯甲酸酯与醇原地偶联。反应是在上述合适的碱存在下进行的。
当4′-酚的氯甲酸酯与适当的胺在碱存在下缩合时，可以得到4′-氨基甲酸酯。或者，4′-酚可以与适当取代的氨基甲酰卤反应。
根据我们的经验，发现乙腈是较好的溶剂，二异丙基乙基胺是较好的碱。
反应图Ⅰ概述了上述转变过程。
反应示意图Ⅰ
其中各种R基团如前所限定。
反应过程可以用薄层色谱监测，最佳反应时间可以通过薄层色谱上产物的出现或原料的消失或两者同时具备来判断。在温度约-20℃到约100℃时反应时间可以从约30分钟到几天。最佳反应时间及条件取决于具体反应试剂的性质及反应性能。
可以从反应混合物中通过使用标准技术而获得最终产物，这些技术例如蒸发反应用的溶剂、沉淀、过滤及干燥产物。产物可以用通常的方法进一步纯化，例如用合适溶剂重结晶，或柱层析，或闪式层析。
得到的某些化合物可以进一步改性，成为本发明范围内的化合物，例如，囟代烷基酯与一亲核试剂反应生成相应的新核烷基酯。说明这方面情况的具体的实例将在这本说明书的实例部份提供。
在可移植的鼠科动物的P388白血病中已评价了本发明的代表性化合物。在雌性CDF1小鼠的腹膜内植入106的P388白血病腹水细胞的肿瘤接种物，并用不同剂量的试验化合物处理。对每一剂量水平以四只小鼠为一组做试验。用盐水处理过的十只小鼠用作每一系列试验的阴性对照组，而六只用表鬼臼毒吡喃葡糖苷处理过的小鼠用作阳性对照组。在第5和第8天(第1天是肿瘤植入的当天)或第1和第5天腹膜内给药。实验时间为30天到57天。在实验结束时记下每组存活数。测定每组小鼠的平均存活时间，并用% T/C表示抗癌活性。% T/C是药处理组的中间存活时间(MST)与盐水处理对照组的中间存活时间的比值。在P388试验里，通常认为5 T/C≥125的化合物具有明显的抗癌活性。表Ⅰ列出了上述评价结果。在表里包括了% T/C的最大值、表现出最大效力的剂量以及表明试验期结束时存活数的其它剂量水平。
表1对在小鼠中可移植的P388白血病的抗癌活性
剂量1最大存活者R1(毫克/千克/剂量) % T/C (数目/天)-CH2(CH2)6CH
CHCH2CH
CH(CH2)4CH3在CMC4中 200 290在DMSO中200＞395(2/d.46)50＞345(2/d.46)-(CH2)2S(CH2)2N(CH3)2·HCl在盐水中200215表鬼臼毒吡喃葡糖苷60250
表1(续)-CH2(CH2)2N(CH3)2·HCl在盐水中 180 ＞355 (2/d.47)3-CH2(CH2)2N(CH3)290 245180210(1/d.47)4-吡啶基盐酸盐(在盐水中)1601804-吡啶基45165表鬼臼毒吡喃葡糖苷80260-CH2(CH2)2Br 45 205-CH2(CH2)2I 160 230-CH2(CH2)2N3160 335对硝基苄氧基1803352-甲氧基蒽醌80165表鬼臼毒吡喃葡糖苷80295-CH2-Br 40 205表鬼臼毒吡喃葡糖苷80＞370(3/d.38)-CH＝CH250 225-CH2(CH2)5CH3100 235-OCH370 235表鬼臼毒吡喃葡糖苷40365
表1(续)-OCH2CCl3802290 (1/d.57)表鬼臼毒吡喃葡糖苷 602＞570 (4/d.57)苯基 602330 (1/d.45)苄氧基 1202355 (2/d.45)表鬼臼毒吡喃葡糖苷 602260 (2/d.45)-N(CH2CH2Cl)2在CMC中200145在DMSO+H2O中 100 210表鬼臼毒吡喃葡糖苷在CMC中100270在DMSO+H2O中 60 2601.如不另外指明，则在第5天和第8天腹膜内给药。
2.在第1天和第5天腹膜内给药。
3.存活的无癌小鼠。
4.如不另外指明，则供应的所有药物都是在含有或不含有吐温80的水十羧甲纤维素(CMC)中的悬浮液。
如上述提供的鼠癌数据所指出，本发明的化合物可用作抑制哺乳动物恶性肿瘤如P388白血病的抗癌剂。
本发明范围内还包括药物组合物，其中包括抑制癌有效量的本发明化合物和与之结合使用的惰性的药学上可接受的载体或稀释剂。这种组合物也可包括其它的活性抗癌剂，并且可以制成适合于所需给药途径的任何药物剂型。这类组合物例如包括作为口服药的固体组合物，像片剂、胶囊、药丸、粉剂和粒剂，作为口服药的液体组合物，像溶液，悬浮液、糖浆或剂，或准备为胃肠外给药的制剂如无菌溶液、悬浮液或乳液，也可制成无菌固体组合物，它可以临用前溶解在无菌水里、生理盐水里或一些其它可注射用的无菌介质里。
作为抗癌剂使用时，对于一给定的哺乳动物类患者，其最佳剂量及服药方案很容易由那些技术熟练的人确定。当然，所用的实际剂量将按照所选用的个别化合物，组合物的配方，给药途径，具体位置，患者和处理的病情的不同而改变。改变药物作用的许多因素都要改虑，包括年龄、性别、体重、饮食，给药时间、给药途径，排泄频度，病人状况，药的配伍，反应灵敏性及病情的严重性。
在下列的实例中，在Bruker WM360仪器上记录质子核磁共振(NMR)谱(用CDCl3或D2O作为内标)。在Perkin-Elmer 1800傅里叶变换红外光谱仪上测定红外光谱(IR)。“闪式层析”是参考Still所提供的方法(Still，W.C.，Kahan，M.;Mitra，A.;J.org.Chem.，1978，43，2923)并使用E.Merck、硅胶(230-400目)进行的。
实例1表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-溴代乙酸酯
首先略微加热磁搅拌下的在干燥乙腈(210毫升)中的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.05克，3.48毫摩尔)悬浮液，使之为一几乎完全的溶液，然后冷却至室温。于此混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.91毫升，5.2毫摩尔)然后用一分钟时间注射加入溴代乙酰氯(0.63克，3.92毫摩尔)，将此混合物在室温搅拌30分钟，然后再加入溴代乙酰氯(0.246克，1.56毫摩尔)。混合物再搅拌30分钟，然后在250毫升0.05MpH7的磷酸盐缓冲液及300毫升乙酸乙酯中分配。有机层用2×200毫升盐水洗涤，用硫酸钠/硫酸镁干燥。旋转蒸发溶剂，得到一暗色固体，该固体用闪式层析纯化，用二氯甲烷-3-4%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到1.89克(76.5%)纯的亮黄色固体标题化合物。用5%甲醇的二氯甲烷溶液，通过小样品量的制备薄层色谱得到一无色固体的分析样品，熔点192-196℃。
IR(KBr)1775，1605，1515，1490，1340，1238，1130，1040，1010，935，700cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(s，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz)，4.73(q，1H，J＝5.0Hz)，4.65-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.32(s，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.07(s，1H)，3.73(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝5.2 and 14.1Hz)，2.90-2.78(m，1H)，2.68(d，1H，J＝2.1Hz，OH)，2.40(d，1H，J＝2.6Hz，OH)，1.38(d，3H，J＝5.0Hz).
元素分析计算 C31H33BrO14C，52.48;H，4.69，实测值C，52.72;H，4.77.
实例2表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-溴代丁酸酯)
在室温，用N，N-二异丙基乙基胺(1.14毫升，6.54毫摩尔)处理几乎完全溶解的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(3.20克，5.44毫摩尔，制备如实例1所述)的干燥乙腈(300毫升)溶液，接着用一分钟加入4-溴代丁酰氯(1.16克，6.00毫摩尔)。混合物在室温搅拌1小时，冷却到-10℃，然后分配在400毫升0.05MpH7的磷酸盐缓冲液及500毫升乙酸乙酯中。有机层用150毫升水及350毫升盐水洗涤，用硫酸钠/硫酸镁干燥。旋转蒸发。得到4.1克(100%)无色固体的纯标题化合物。用乙醇/己烷重结晶，得到一纯的白色固体的分析样品。
IR(KBr)1769，1602，1506，1486，1465，1421，1386，1362，1338，1237，1159，1131，1099，1078，1039，1004，933cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.3Hz)，4.74(q，1H，J＝5.1Hz)，4.66-4.62(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.24-4.13(m，2H)，3.72(m，1H)，3.65(s，6H)，3.58(m，1H)，3.55(t，2H)，3.43(m，1H)，3.34-3.23(m，3H)，2.90-2.80(m，1H)，2.75(t，2H)，2.63(d，1H，J＝2.1Hz，OH)，2.33(d，1H，J＝2.4Hz，OH)，2.27(t，2H)，1.38(d，3H，J＝5.1Hz).
元素分析计算 C33H37BrO14C，53.74;H，5.06;Br，10.83.实测值C，54.03;H，5.13;Br，10.80.
实例3表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-碘丁酸酯)
磁搅拌在175毫升试剂级丙酮中的表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-溴代丁酸酯)(3.55克，4.81毫摩尔)溶液，用碘化钠(12.8克，85.4毫摩尔)处理，在氮气气氛中在48℃加热混合物达22小时，然后回流1小时，冷却混合物至室温，通过硅藻土垫过滤(用丙酮洗三次)，滤液在真空下蒸发。残渣在300毫升二氯甲烷及250毫升水中分配，并且水溶液部份进一步用2×50毫升二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用150毫升水及150毫升盐水洗涤，用硫酸钠/硫酸镁干燥，旋转蒸发，接着在0.1托下进一步干燥以定量产率得到一纯的亮黄色固体的标题化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.2Hz)，4.74(q，1H，J＝5.0Hz)，4.65-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝3.5 and 10.6Hz)，3.74(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.35-3.24(m，3H)，3.31(t，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.69(t，2H)，2.23(t，2H)，1.38(d，3H，J＝5.0Hz).
实例4表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-叠氮丁酸酯)
在氮气气氛和室温下，表鬼臼毒吡喃葡糖苷的4′-(4-碘代丁酸酯)(115毫克，0.147毫摩尔)的干燥二甲基甲酰胺(2毫升)溶液用干燥叠氮锂(16.5毫克，0.337毫摩尔)处理，搅拌28小时。混合物用65毫升乙酸乙酯稀释，并在50毫升0.05MpH7的磷酸盐缓冲液中分配。有机层用4×25毫升水和2×40毫升盐水洗涤，用硫酸钠/硫酸镁干燥。旋转蒸发，接着在0.1托下进一步干燥，得到100毫克(98%)无色固体的纯标题化合物。
IR(KBr)2102，1768，1736，1602，1486，1337，1237，1158，1133，1096，1078，1038，932，699cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.3Hz)，4.73(q，1H，J＝5.1Hz)，4.65-4.62(m，2H)，4.41(dd，1H，J＝9.2 and 10.5Hz)，4.24-4.13(m，2H)，3.74(m，1H)，3.65(s，6H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，3.42(t，2H)，3.34-3.30(m，2H)，3.26(dd，1H，J＝5.2 and 14.1Hz)，2.90-2.80(m，1H)，2.67(t，2H)，1.99(t，2H)，1.38(d，3H，J＝5.1Hz).
实例5表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-氨基丁酸酯)醋酸盐
用460毫克Lindlar催化剂(用铅钝化过的5%钯/碳酸钙)和10毫升冰醋酸处理表鬼臼毒吡喃葡糖苷的4′-(4-叠氮丁酸酯(300毫克，0.429毫摩尔)的乙酸乙酯(30毫升)溶液。将该混合物在35磅/平方英寸下氢化2.5小时，通过硅藻土垫过滤，将滤液慢慢加到100毫升2∶1的乙醚-正戊烷混合液中，通过过滤收集得到的白色沉淀，用乙醚洗涤，并在0.1托下干燥，得到38.1毫克(12.1%)的纯的标题化合物。
部份的 360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，1H)，6.53(s，1H)，6.24(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H)，4.73(q，1H)，4.65(d，1H)，4.59(d，1H)，4.40(m，1H)，4.22-4.11(m，2H)，3.74(s，6H)，3.73(m，1H)，3.65(s，2H)，3.56(m，1H)，3.47-3.21(m，6H)，2.92-2.82(m，1H)，2.31(t，2H)，2.08(s，3H)，1.38(d，3H).
实例6表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-甲基硫代乙酸酯
在氮气气氛下用125毫升干燥的四氢呋喃处理表鬼臼毒吡喃葡糖苷(3.10克，5.27毫摩尔)，二环己基碳化二亚胺(DCC1.76克，8.53毫摩尔)和甲基硫代乙酸(792毫克，7.46毫摩尔)，将得到的无色溶液在室温下搅拌100小时后，又加入180毫克甲基硫代乙酸，在室温搅拌17小时后，再加入250毫克DCC。将反应混合物在室温保持48小时，然后真空浓缩。得到的白色固体用175毫升乙酸乙酯处理，搅拌5分钟。通过硅藻土垫过滤，用4×75毫升乙酸乙酯洗涤固体，合并滤液，并分配在300毫升0.25MpH7的磷酸盐缓冲液中，然后用250毫升水和2×200毫升盐水洗涤，用硫酸钠/硫酸镁干燥。旋转蒸发，接着在硅胶上闪式层析，用二氯甲烷/甲醇从100∶0到98∶2梯度洗脱。得到1.85克(52%)的白色固体的纯标题化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.27(brs，2H)，5.97(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz)，4.74(q，1H，J＝5Hz)，4.65-4.62(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.17(dd，1H)，3.72(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.44(m，1H)，3.43(s，2H)，3.34-3.31(m，1H)，3.26(dd，1H，J＝14.1 and 5.2Hz)，2.90-2.80(m，1H)，2.64(d，1H，J-2.2Hz，OH)，2.38(d，1H，J＝2.5Hz，OH)，2.27(s，3H)，1.38(d，3H，J＝5Hz).
实例7表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(〔4-二甲氨基〕丁酸酯)
在室温下，用N，N-二异丙基乙基胺(2.20毫升，12.06毫摩尔)处理表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.60克，4.41毫摩尔)的干燥乙腈(220毫升)溶液。然后，将此溶液很快加到4-二甲氨基丁酰氯的盐酸盐中(此盐酸盐由0.82克(4.89毫摩尔)相应酸的盐酸盐和亚硫酰氯制得)。将该混合物在室温搅拌1.5小时，然后将其倒入400毫升冷的饱和碳酸氢钠水溶液、400毫升乙酸乙酯及60毫升盐水中。有机层用3×50毫升水及2×150毫升盐水洗涤。用硫酸钠干燥。旋转蒸发。接着在硅胶上用5-10%甲醇/二氯甲烷闪式层析。得到1.28克(41%)纯的褐色固体的标题化合物。
IR(KBr)1770，1602，1507，1486，1466，1421，1337，1236，1160，1130，1078，1038，1003，932cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.53(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.97(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz)，4.74(q，1H，J＝5Hz)，4.65-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H)，J＝3.9 and 10.4Hz)，3.74(m，1H)，3.65(s，6H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝5.2 and 14.1Hz)，2.90-2.80(m，1H)，2.63(t，2H)，2.40-2.36(m，2H)，2.40(s，6H)，2.01(m，2H)，1.38(d，3H，J＝5Hz).
质谱(FAB)，m/e，702(M++H).C35H43NO14要求 M+，701.
实例8表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(〔4-二甲氨基〕丁酸酯)盐酸盐
磁搅拌表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-二甲氨基丁酸酯)(155毫克，0.221毫摩尔)的干燥二氯甲烷(7毫升)溶液，并冷却到0℃，用250微升1.0M氯化氢(0.250毫摩尔)在乙醚中的溶液经2分钟缓慢处理上述溶液。在0℃保持10分钟后，在氮气中浓缩到约2毫升。然后将此溶液慢慢地加到60毫升快速搅拌的干燥乙醚中。经过滤收集得到的白色沉淀，用乙醚洗涤并在0.1托下干燥，得到146毫克(89%)纯的灰白色固体的标题化合物。此产物可溶在水或有机溶剂里。
360 MHz1H NMR(CDCl3)12.65(brs，1H)，6.82(s，1H)，6.53(s，1H)，6.27(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.6Hz)，4.73(q，1H，J＝4.9Hz)，4.65-4.62(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝3.9 and 10.4Hz)，3.74(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.34-3.24(m，3H)，3.10(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.76(s，6H)，2.72(t，2H)，2.25(m，2H)，1.38(d，3H，J＝4.9Hz).
实例9表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(异烟酸酯)
将1.65毫升(9.47毫摩尔)的N，N-二异丙基乙基胺加到磁搅拌下的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.15克，3.65毫摩尔)的干燥乙腈(210毫升)溶液中，接着加入0.75克(4.21毫摩尔)的异烟酰氯盐酸盐。再加入0.70毫升N，N-二异丙基乙基胺后，混合物在室温搅拌9天。然后分配在300毫升pH7的磷酸盐缓冲液、乙酸乙酯(400毫升)及75毫升的盐水中。用2×50毫升水及2×100毫升盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥。然后通过硅藻土过滤，滤液浓缩到225毫升，又加入20毫升二氯甲烷。然后加入己烷直至出现轻微的浑浊，将混合物在0℃放置1.5小时，经过滤收集产物。经真空干燥。得到885毫克(35%)纯的白色固体的标题化合物。浓缩母液又得到另一些产物其中仅含少量表鬼臼毒吡喃葡糖苷。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 8.83(brs，2H)，8.07(brs，2H)6.82(s，1H)，6.57(s，1H)，6.32(brs，2H)，5.98(ABq，2H)，4.91(d，1H，J＝3.5Hz)，4.74(q，1H，J＝4.9Hz)，4.67-4.65(m，2H)，4.43(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.73(m，1H)，3.65(s，6H)，3.54(m，1H)，3.44(dd，1H)，3.36-3.26(m，3H)，2.95-2.85(m，1H)，1.38(d，3H，J＝4.9Hz).
实例10表鬼臼毒吡喃葡苷4′-(异烟酸酯)盐酸盐
将磁搅拌的表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(异烟酸酯)(实例9的化合物，215毫克，0.310毫摩尔)的干燥二氯甲烷(3毫升)溶液在氮气气氛下冷却到0℃。用氯化氢溶液(1.0M乙醚溶液，300微升，0.300毫摩尔)经5分钟慢慢处理上述溶液。轻轻地倾去溶剂，用2×2毫升二氯甲烷洗涤留下的黄色固体，真空干燥。得到175毫克(80%)纯的标题化合物。
360 MHz1H NMR(d6-DMSO)δ 8.88(d，2H，J＝5.7Hz)，7.96(d，2H，J＝5.7Hz)，7.03(s，1H)，6.58(s，1H)，6.35(brs，2H)，6.16(brs，2H)，4.95(d，1H，J＝3.2Hz)，4.72(q，1H，J＝4.9Hz)，4.64(d，1H，J-5.5Hz)，4.59(d，1H，J＝7.7Hz)，4.07(dd，1H，J＝10.1 and 4.7Hz)，3.61(s，6H)，3.50(dd，1H)，3.39-2.89(m，6H)，1.23(d，3H，J＝4.9Hz).
实例11表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(亚油酸酯)
在室温下将亚油酸酰氯的干燥乙腈(20毫升)溶液很快地加到表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.29克，3.89毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(1.60毫升，9.19毫摩尔)的干燥乙腈(210毫升)溶液中。〔亚油酰氯由1.17克(4.17毫摩尔)的亚油酸和1.10毫升的草酰氯在二氯甲烷中制备;在真空下蒸发，并在0.1托干燥，粗酰氯溶解在干燥乙腈中并立即使用〕。此混合物在室温搅拌45分钟，并在250毫升pH7磷酸盐缓冲液和300毫升乙酸乙酯中分配。有机层用100毫升水及150毫升盐水洗涤，用硫酸钠/硫酸镁干燥。旋转蒸发，得到一无色固体，此固体在0.1托进一步干燥。将固体在15毫升二氯甲烷中的溶液在搅拌下慢慢地加到145毫升己烷中。得到的白色沉淀经过滤收集，用己烷洗涤，在0.1托下干燥。得到3.25克(98%)纯的无色固体的标题化合物。
IR(KBr)2929，1770，1601，1506，1486，1466，1421，1337，1236，1159，1132，1098，1078，1038，1003，933cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.25(brs，2H)，5.97(d，2H)，5.37-5.28(m，4H)，4.88(d，1H，J＝3.4Hz)，4.73(q，1H，J＝5.0Hz)，4.66-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝4.2 and 10.4Hz)，3.74(m，1H)，3.64(s，6H)，3.56(m，1H)，3.42(dd，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.25(dd，1H，J＝5.2 and 14.1Hz)，2.92-2.82(m，1H)，2.76-2.72(m，2H)，2.67(brs，1H，OH)，2.55(t，2H，J＝7.4Hz)，2.39(brs，1H，OH)，2.07-1.97(m，4H)，1.75-1.27(m，14H)，1.37(d，3H，J＝5.0Hz)，0.86(t，3H，J＝6.7Hz).
质谱(FAB)，m/e，850(M+)，645(M+-糖).C47H62O14要求 M+，850.
元素分析计算C47H62O14C，66.34;H，7.34.
实测值C，65.67;H，7.39.
实例12表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(丙烯酸酯)
采用实例1中所述的方法，在200毫升干燥乙腈中加入1.86克(3.16毫摩尔)表鬼臼毒吡喃葡糖苷，N，N-二异丙基乙基胺(0.81毫升，4.65毫摩尔)及0.35毫升(4.3毫摩尔)的丙烯酰氯，得到1.73克(85%)纯的标题化合物，接着粗产物用二氯甲烷/石油醚重结晶。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，1H)，6.55(m，2H)，6.34(m，1H)，6.27(s，2H)，5.96(m，3H)，4.88(d，1H)，4.73(q，1H)，4.61(m，2H)，4.43(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.70(m，1H)，3.64(s，6H)，3.55(m，1H)，3.41(m，1H)，3.29(m，3H)，2.85(m，1H)，1.36(d，3H).
实例13表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-〔3-〔(2-二甲氨基)乙基硫代〕丙酸酯〕盐酸盐
用二甲氨基乙硫醇盐酸盐(305毫克，2.14毫摩尔)处理625毫克(0.97毫摩尔)表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-丙烯酸酯(实例12化合物)的乙醇(25毫升)溶液，将该混合物在室温搅拌64小时。真空蒸发溶剂，得到的粗产物通过在硅胶上用10%甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液进行闪式层析而纯化，从层析后的物质用石油醚沉淀，得到610毫克(84%)的纯的标题化合物。
IR(KBr)1775，1607，1510，1495，1240，1135cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.52(s，1H)，6.24(s，2H)，5.96(dd，2H)，4.89(d，1H)，4.72(q，1H)，4.60(m，2H)，4.40(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.68(m，1H)，3.64(s，6H)，3.55(m，1H)，3.39(m，1H)，3.29(m，3H)，2.87(s，6H)，2.66(m，2H)，2.51(m，2H)，1.36(d，3H).
质谱(FAB)，m/e，748(M++H).C36H45NO14S要求(M+)747.
实例14表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-辛酸酯
采用实例1中所叙述的步骤，在250毫升干燥乙腈中，加入1.80克(3.06毫摩尔)的表鬼臼毒吡喃葡糖苷，0.63毫升(3.62毫摩尔)的N，N-二异丙基乙基胺及0.63毫升，(3.69毫摩尔)的辛酰氯，在闪式层析及从乙醚/石油醚中沉淀后得到2.03克(93%)的纯的标题化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，1H)，6.53(s，1H)，6.24(brs，2H)，5.96(d，2H)，4.88(d，1H，J＝3.5Hz)，4.72(q，1H，J＝5Hz)，4.60(m，2H)，4.40(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.13(dd，1H)，3.69(m，1H)，3.58(s，6H)，3.57(m，1H)，3.40(dd，1H)，3.31(m，2H)，3.28(dd，1H)，2.86(m，1H)，2.56(t，2H)，1.73(m，2H)，1.37(m，5H)，1.29(m，6H)，0.85(t，3H).
实例15表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-苯甲酸酯
在氮气气氛下，将磁搅拌下的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(133.5毫克，0.227毫摩尔)和无水碳酸钾(379毫克，2.74毫摩尔)及试剂级丙酮(12毫升)的混合物冷却到0℃，用88微升(0.758毫摩尔)的苯甲酰氯处理。将混合物在0-5℃搅拌4.5小时，过滤，并且真空浓缩滤液。在硅胶上用5%甲醇/二氯甲烷作洗脱液进行层析。得到94.1毫克(60%)纯的无色固体标题化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 8.19(d，2H)，7.59(t，1H)，7.47(m，2H)，6.82(s，1H)，6.54(s，1H)，6.32(brs，2H)，5.97(d，2H)，4.88(d，1H)，4.72(q，1H)，4.63(m，2H)，4.43(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.17(dd，1H)，3.69(m，1H)，3.59(s，6H)，3.58(m，1H)，3.41(dd，1H)，3.31(m，2H)，3.28(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.38(d，3H).
实例16表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-苄碳酸基酯
在氮气气氛下，将磁搅拌下的343.5毫克(0.584毫摩尔)的表鬼臼毒吡喃葡糖苷和903毫克(6.53毫摩尔)的无水碳酸钾在试剂级丙酮中的混合物冷却到0℃。并用氯甲酸苄酯(261微升，312毫克，1.83毫摩尔)处理。将该混合物在室温搅拌25小时，然后过滤。滤液真空浓缩并在硅胶上层析用4%甲醇/二氯甲烷洗脱。得到244毫克(58%)无色固体的纯标题化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 7.43-7.32(m，5H)，6.81(s，1H)，6.53(s，1H)，6.26(s，2H)，5.97(d，2H)，5.24(s，2H)，4.88(d，1H)，4.73(q，1H)，4.65-4.59(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.71(m，1H)，3.64(s，6H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，3.31(m，2H)，3.27(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.73(d，1H，OH)，2.55(d，1H，OH)，1.37(d，3H).
实例17表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(2，2，2-三氯乙基)碳酸酯
采用实例16叙述的步骤，用374毫克(0.635毫摩尔)表鬼臼毒吡喃葡糖苷，无水碳酸钾(1.00克，7.25毫摩尔)和25毫升的试剂级丙酮，但用2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯(98.5微升，0.715毫摩尔)代替氯甲酸苄酯，得到245毫克(50%)无色固体的所要求的标题化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.28(s，2H)，5.97(d，2H)，4.88(d，1H)，4.83(s，2H)，4.74(q，1H)，4.63(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.71(m，1H)，3.67(s，6H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，3.32(m，2H)，3.27(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.67(d，1H，OH)，2.43(d，1H，OH)，1.37(d，3H).
实例18表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-甲基碳酸酯
磁搅拌表鬼臼毒吡喃葡糖苷(340毫克，0.578毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物，用1.0毫升无水吡啶处理，然后用氯甲酸甲酯(190微升，2.46毫摩尔)处理。混合物在室温搅拌18小时。并在水和二氯甲烷中分配，有机萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。在硅胶上用5%甲醇/二氯甲烷作洗脱液进行闪式层析，接着从二氯甲烷/石油醚中沉淀，产生95毫克(28%)的无色固体纯标题化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(s，2H)，5.97(d，2H)，4.88(d，1H，J＝3.5Hz)，4.74(q，1H)，4.63(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.71(m，1H)，3.68(s，6H)，3.53(m，1H)，3.45(m，1H)，3.32(m，2H)，3.27(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.65(d，1H，OH)，2.37(d，1H，OH)，1.37(d，3H).
质谱(FAB)，m/e，647(M++H).
C31H34O15要求 M+，646.
实例19表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-〔2-甲基蒽醌〕碳酸酯
在氮气气氛下，在0℃，将含有180微升(2.23毫摩尔)无水吡啶的2-羟甲基蒽醌(505毫克，2.12毫摩尔)的干燥四氢呋喃(21毫升)溶液经3分钟慢慢地加到一磁搅拌下双光气(145微升，1.12毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液中。混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌15分钟。然后在0℃，将含有420微升(2.41毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺的冷的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(1.17克，1.99毫摩尔)的干燥四氢呋喃(24毫升)溶液经套管很快加到上述混合物溶液中。在氮气气氛下在暗处将混合物搅拌65小时，加热到40℃，再搅拌6个小时。然后在25毫升pH7的磷酸盐缓冲液、150毫升水及350毫升乙酸乙酯中分配。将有机层用100毫升水及150毫升盐水洗涤，用硫酸钠/硫酸镁干燥。旋转蒸发，接着在硅胶上用0-2%甲醇/二氯甲烷为梯度洗脱液进行闪式层析。得到97.2毫克(6%)黄色固体的纯标题化合物。
IR(KBr)1774(内酯)，1733(碳酸酯)，1678(醌)，1602，1506，1486，1464，1454，1435，1422，1386，1327，1294，1237，1160，1131，1096，1078，933cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 8.33-8.28(m，4H)，7.84-7.78(m，3H)，6.81(s，1H)，6.53(s，1H)，6.28(s，2H)，5.97(dd，2H)，5.40(s，2H)，4.89(d，1H，J＝3.5Hz)，4.73(q，1H，J＝4.9Hz)，4.66-4.62(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝10.4 and 4.2Hz)，3.71(m，1H)，3.69(s，6H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.26(dd，1H)，J＝14.0 and 5.2Hz)，2.89-2.83(m，1H)，2.61(d，1H，OH，J＝2.2Hz)，2.30(d，1H，OH，J＝2.4Hz)，1.38(d，3H，J＝4.9Hz).
质谱(FAB)，m/e，853(M++H)，808，723，646，587.C45H40O17要求 M+，852.
实例20表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-硝基苄基)碳酸酯
在氮气气氛和室温下，用2.15毫升(12.3毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺处理磁搅拌下的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(5.19克，8.82毫摩尔)的干燥乙腈(700毫升)悬浮液，接着加入2.20克(10.2毫摩尔)氯甲酸4-硝基苄酯。用30分钟慢慢溶解所有物质，得到一淡黄色溶液，将此溶液在室温搅拌16小时，真空除去溶剂，残渣溶解在500毫升乙酸乙酯中，然后分配在200毫升pH7的磷酸盐缓冲液中。用硫酸钠/硫酸镁干燥，旋转蒸发得到一固体。将此固体溶解在50毫升乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤，此硅藻土用2×25毫升新鲜的乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液慢慢地加到600毫升快速搅拌的己烷中。得到的沉淀经过滤收集，用己烷洗涤，在50℃/0.5托下干燥。得到6.73克(99%)纯标题化合物，为略带淡黄色的固体。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 8.22(d，2H，J＝8.6Hz)，7.56(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(s，1H)，6.52(s，1H)，6.27(s，2H)，5.98(d，2H)，5.32(s，2H)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz)，4.73(q，1H，J＝5.0Hz)，4.65-4.61(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝10.5 and 4.0Hz)，3.74(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，3.36-3.31(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝14.1 and 5.2Hz)，2.89-2.78(m，1H)，2.64(brs，1H，OH)，2.37(brs，1H，OH)，1.38(d，3H，J＝5.0Hz).
实例21表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-〔N，N-双(2-氯乙基)〕氨基甲酸酯
在氮气气氛和室温下，用0.85毫升(4.88毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺处理磁搅拌下的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.10克，3.57毫摩尔)的干燥乙腈(215毫升)溶液，冷却到0℃。将双光气(361.5毫克，215微升，1.83毫摩尔)经1分钟用洁净的注射器加到上述溶液中。在0℃保持5分钟后，通过加入750毫克(4.20毫摩尔)固态双-(2-氯乙基)胺盐酸盐使反应混合物骤冷，接着立即加入1.60毫升(9.19毫摩尔)N，N-二异丙基乙基胺。反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后在室温搅拌1小时。将混合物在300毫升pH5磷酸盐缓冲液、400毫升乙酸乙酯及100毫升盐水中分配。用3×150毫升盐水洗涤有机相，并用硫酸钠/硫酸镁干燥。旋转蒸发，接着闪式层析(在硅胶上用0-4%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。得到1.71克(63%)无色固体纯标题化合物。
IR(KBr)1773，1728，1602，1506，1486，1468，1420，1338，1236，1191，1160，1130，1097，1077，1038，1003，933，890，864cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，1H)，6.52(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.97(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.3Hz)，4.73(q，1H，J＝4.8Hz)，4.64-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.23-4.14(m，2H)，3.81-3.67(m，9H)，3.67(s，6H)，3.57(m，1H)，3.42(m，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝14.1 and 5.2Hz)，2.90-2.80(m，1H)，2.75(brs，1H，OH)，2.55(brs，1H，OH)，1.38(d，3H，J＝4.8Hz).
质谱(FAB)，m/e，756(M++H)，550(M-糖).
C34H39Cl2NO14要求 M+，755.
高分辨质谱(FAB)，m/e，755.1725(M+).C34H39Cl2NO14要求 M+，755.1747.
实例22用下面列出的酰氯和4′-去甲表鬼臼毒糖苷(式1)重复实例1中所述的通用的方法，得到相应的4′-酯。
式(Ⅰ)化合物酰氯产物R1＝CH3环己酸酰氯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-环己酸酯R1＝CH35-氟-4-甲基苯甲表鬼臼毒吡喃葡糖苷酰氯4′-(5-氟-4-甲基)苯甲酸酯R1＝CH34-氰基苯甲酰氯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-氰基)苯甲酸酯R1＝CH34-(4-甲氧基苯基) 表鬼臼毒吡喃葡糖苷丁酰氯-4′(4-甲氧基苯基)丁酸酯R1＝CH32-巯基苯甲酰氯表鬼臼毒吡喃葡糖苷-4′-(2-巯基)苯甲酸酯R1＝CH36-乙酰氨基己酰氯表鬼臼毒吡喃葡糖苷-4′-(6-乙酰氨基)己酸酯R1＝2-噻吩基溴代乙酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4-溴代乙酸酯R1＝2-噻吩基甲基硫代乙酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-甲基硫代乙酸酯R1＝2-噻吩基 4-二甲氨基丁酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-(4-二甲氨基)丁酸酯R1＝2-噻吩基异烟酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-异烟酸酯R1＝2-噻吩基丙烯酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-丙烯酸酯
R1＝2-噻吩基辛酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-辛酸酯R1＝2-噻吩基苯甲酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-苯甲酸酯实例23用下面列出的氯代甲酸酯重复实例16中所述的通用方法得到相应的4′-碳酸酯。
氯代甲酸酯产物氯代甲酸烯丙酯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-烯丙基碳酸酯氯代甲酸乙烯酯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-乙烯基碳酸酯氯代甲酸2-溴代乙酯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-2-溴代乙基碳酸酯氯代甲酸异丙酯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-异丙基碳酸酯实例24用下列的胺重复实例21中的通用方法，得到相应的4′-氨基甲酸酯。
胺产物二甲胺表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(N，N-二甲基)氨基甲酸酯苯胺表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(N-苯基)氨基甲酸酯哌啶4′-哌啶基羰基表鬼臼毒吡喃葡糖苷
权利要求
1.式(Ⅻ)所示的化合物及其可作药用的盐，
其中R1和R2各是C1-10烷基；或代表R1、R2及与它们相连的碳一起表示C5-6环烷基；或R1是氢，R2选自下列基团C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-6环烷基，呋喃基，噻吩基，C6-10芳基和C7-14芳烷基；Y是-C(O)-R3，-C(O)-OR4，或-C(O)-NR5R6，其中R3是C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-6环烷基，芳基，芳烷基和杂芳基；上述基团中的每一个可任选地用一个或多个选自下列的基团取代羟基，烷氧基，烷酰氧基，氰基，氨基，四级铵，烷氨基，二烷氨基，羧基，烷硫基，二烷氨基烷硫基，巯基，巯基硫代，烷酰氨基，硝基，烷酰基，氨基甲酰基，叠氮基和卤素；芳基，芳烷基和杂芳基的取代基还可包括烷基；R4与R3相同，但R4不是苄基；或R4是2-甲基蒽醌；R5和R6各与R3相同，或它们中的一个是氢，另一个与R3相同，或R5，R6及与它们相连的氮一起形成一个三到六元环。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢，R2是甲基或2-噻吩基。
3.权利要求2的化合物，其中Y是-C(O)-R3，R3是可任选地用一个或多个下列基团取代的C1-10烷基卤素、叠氮基、氨基、季铵、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、二烷氨基烷基硫醇;C2-20链烯基、芳基，和杂芳基。
4.权利要求3的化合物，其中R2是甲基。
5.权利要求4的化合物，其中R3是二甲氨基乙基硫代乙基。
6.权利要求5的化合物的盐酸盐。
7.权利要求4的化合物，其中R3是庚基。
8.权利要求4的化合物，其中R3是溴甲基。
9.权利要求4的化合物，其中R3是3-溴丙基。
10.权利要求4的化合物，其中R3是3-碘丙基。
11.权利要求4的化合物，其中R3是3-叠氮丙基。
12.权利要求4的化合物，其中R3是甲基硫代甲基。
13.权利要求4的化合物，其中R3是3-(N，N-二甲氨基)丙基。
14.权利要求13的化合物的盐酸盐。
15.权利要求4的化合物，其中R3是3-乙酸铵丙基。
16.权利要求4的化合物，其中R3是C2-20链烯基。
17.权利要求16的化合物，其中R3是乙烯基(ethylene)。
18.权利要求16的化合物，其中R3是-CH2(CH2)6CH
CHCH2CH
CH(CH2)4CH3。
19.权利要求4的化合物，其中R3是苯基。
20.权利要求4的化合物，其中R3是4-吡啶基。
21.权利要求20的化合物的盐酸盐。
22.权利要求2的化合物，其中Y是-C(O)-OR4，而R4选自可用一个或多个卤原子任选地取代的C1-10烷基;对-硝基苯基;2-甲基蒽醌。
23.权利要求22的化合物，其中R2是甲基。
24.权利要求23的化合物，其中R4是甲基。
25.权利要求23的化合物，其中R4是2，2，2-三氯乙基。
26.权利要求23的化合物，其中R4是对-硝基苯基。
27.权利要求23的化合物，其中R4是2-甲基蒽醌。
28.权利要求2的化合物，其中Y是-C(O)-NR5R6，而R5和R6可以是相同的或不同的C1-10烷基，而此烷基可任选地被一个或多个卤原子取代。
29.权利要求28的化合物，其中R2是甲基。
30.权利要求29的化合物，其中R5和R6各自为2-氯代乙基。
31.式(ⅩⅢ)所示的中间体
其中R1和R2如前所规定。
32.权利要求31的中间体，其中R1是氢而R2是甲基。
33.在哺乳动物宿主中抑制癌的方法，该方法包括使所述宿主服用抗癌有效量的权利要求1的化合物。
34.一种药物的组合物，该组合物包括抗癌有效量的权利要求1的化合物和可在药物中应用的载体。
35.在哺乳动物宿主中抑制癌的方法，该方法包括使所述宿主服用抗癌有效剂量的4′-苄氧基羰基表鬼臼毒吡喃葡糖苷。
36.一种药物组合物，其中包括抗癌有效量的4′-苄氧基羰基表鬼臼毒吡喃葡糖苷及可在药物中应用的载体。
全文摘要
公开了4′-去甲表鬼臼毒糖苷的新的4′-酯、4′-碳酸酯和4′-氨基甲酸酯，这些药剂在动物体内表现出抗癌活性。
文档编号A61K31/7042GK1033631SQ8810863
公开日1989年7月5日 申请日期1988年12月15日 优先权日1987年12月18日
发明者马克·G·索尔尼埃, 多拉特拉伊·外雅斯, 戴维·R·兰利 申请人:布里斯托尔-迈尔斯公司