专利名称：：一种替尼泊苷乳剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种替尼泊苷乳剂及其制备方法，即通过制备水包油乳剂，以提高替尼泊苷稳定性。
背景技术：
：替尼泊苷(teniposide，VM-26)是一种鬼臼毒素的半合成衍生物，属于植物来源的抗肿瘤药物。它是周期特异性细胞毒药物，抑制DNA拓扑异构酶II，导致双链或单链破坏使细胞有丝分裂停于S晚期或G2前期，从而阻碍肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长。替尼泊苷疗效显著，其生物活性是同类型药物依托泊苷的5-10倍，且临床资料表明替尼泊苷副作用少，毒性较小，对肝、肾功能无影响。由于在临床上具有广泛的抗肿瘤活性，替尼泊苷现广泛应用于小儿急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、转移瘤、膀胱癌、小细胞肺癌及中枢神经系统恶性肿瘤如神经母细胞瘤等临床治疗，更因其中性亲酯特性，能透过血脑屏障，目前已成为临床治疗脑瘤的首选化疗药物。1992年替尼泊苷被美国FDA正式批准用于小儿急性淋巴细胞白血病化疗，我国在21世纪初仿制成功。替尼泊苷本身几乎不溶于水，国际、囯内将其制备成替尼泊苷注射剂，但是患者用药后对血管刺激性较大，并且稀释时，常不稳定，易形成微细沉淀，造成病人局部血管堵塞。为提高替尼泊苷用药的安全性和用药的顺应性，我们对替尼泊苷的新剂型替尼泊苷乳剂进行了全面研究。乳化技术是指将油、水、乳化剂按一定比例，在一定温度下，通过适当方法混合成粒径在0.1-10miti，外观呈乳白色，不透明，性质稳定的液体制剂。乳剂作为药物的胶体性载体，它的特点是增大难溶性药物溶解性.，提高易水解药物的稳定性，掩盖药物的不良口味，也可作为缓释或靶向给药的制剂。
发明内容本发明公开了一种替尼泊苷乳剂新制剂，能显著避免现有替尼泊苷剂型的缺陷，不仅外观透明，性质稳定，制备方便，且具有良好的疗效。本发明的目的是通过如下技术方案实现的一种替尼泊苷乳剂由含有替尼泊苷、水相、乳化剂、油相组成，各组分含量是替尼泊苷0篇％~1.0%乳化剂0.5%~5%油相5%~30%水相64%~94.499%所述替尼泊苷乳剂中，油相选自矿物油、植物油、中性类脂物、甾醇衍生物、动物油和合成油及其混合物。乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、卵磷脂、合成磷脂、吐温、司盘、普朗尼克、油酸、聚乙二醇660-12-羟基硬脂酸及其混合物。所述替尼泊苷乳化剂中所述卵磷脂是大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二者混合物；所述吐温选自Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Tween85,或是以上不同规格的混合物。所述替尼泊苷乳剂中，所述油相是玉米油、大豆油、红花油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、茶油、麻油、薏苡仁油、中链脂肪素甘油三脂、鱼油、鸦胆子油，或它们的混合物。本发明的乳剂成分可以包括用于注射液或注射用冻干粉针以及口服乳剂的其它常规的辅料。这些常规的辅料包括但不限于冷冻干燥赋形剂、防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂等。所述的冷冻干燥赋形剂选自甘露醇、半乳糖、木糖、麦芽糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸等中的一种或几种；防腐剂选自苯酴、甲酴、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种；稳定剂选自焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种；pH调节剂选自盐'酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸、枸橼酸钾。碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中的一种或几种。由于替尼泊苷本身几乎不溶于水，必须选用乳化剂进行混合乳化，制得替尼泊苷乳剂。本发明的目的是通过以下搡作方法实现的(1)将替尼泊普粉末加入至不含替尼泊苷的空白微乳经混合制得替尼泊苷乳剂。(2)将替尼泊苷加入至含有乳化剂的水溶性介质中，然后与油相混合，经磁力搅拌制备。(3)或将替尼泊苷加入至含有乳化剂的油相中，然后与水相混合，经过磁力搅拌制备。(4)该乳剂的制备步骤主要包括磁力搅拌、高压匀乳、高速剪切或超声分散、乳化过程、过滤、灌装、灭菌、编号，即得产品。本发明制备的乳剂优点是本发明所述制剂通过制备水包油剂型包裹药物，有较高的化学物理稳定性，降低其刺激性和毒性，提高用药顺应性，弥补了现有制剂的缺点。本发明为一种抗肿瘤药物制剂，乳剂为其良好载体，在3000r/min转速下离心30分钟，没有分层现象。给药后表现为，药物生物利用度高和疗效好。具体实施方式实施例1:制备一种替尼泊苷乳剂的方法,其组成成分如下:替尼泊苷乳剂的组成成分<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>包括以下步骤将处方量吐温80、司盘80、药用大豆油、纯化水混合均匀，制得药液备用，将替尼泊苷粉末加入到药液中，经超声波乳化器分散，过滤灌装，灭菌，编号，即得产品。实施例2:制备一种替尼泊苷乳剂的方法，其组成成分如下:替尼泊苷乳剂的组成成分油相中链脂肪酸甘油三酯(MCT)15%水相蒸馏水80.7%乳化剂卵磷脂、司盘203%主药替尼泊苷0.3%其它辅料甘油1%包括以下步骤将处方量替尼泊苷溶于卵磷脂、司盘20、MCT混合溶液中得油相，同时将甘油和纯化水混合磁力搅拌搅拌，将油相加入水相中经超声波乳化器分散。过滤灌装，灭菌，编号，即得产品。实施例3:制备一种替尼泊苷乳剂的方法，其组成成分如下:替尼泊苷乳剂的组成成分<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>包括以下步骤:将处方量的替尼泊苷溶于纯化水、卵磷脂、油酸混合物溶液中，搅拌数分钟直至各成分溶解，得水相。同时将维生素E加入到药用大豆油中，加热溶解，得油相。将油相加入水相中经超声波乳化器分散，过滤灌装，灭菌，编号，即得产品。实施例4:制备一种替尼泊苷乳剂的工业生产方法步骤如下将处方量的替尼泊苷溶于油相中，搅拌数分钟直至主药溶解，同时将乳化剂加入到水相中。将油相加入水相中经高速剪切，得初乳。用蒸馏水稀释初乳至处方量，经高压匀乳后，过滤灌装，灭菌，编号，即得产品。实施例5:替尼泊苷乳剂与普通替尼泊苷注射液长期稳定性的理化性质比较表一替尼泊苷普通注射液长期稳定性(温度25X:，湿度60%)试验结果:外观性质替尼泊苷含量%o月澄明液体99.983月澄明液体99.56月含少量杂质的澄明液体95.29月含少量杂质的澄明液体90.112月半透明液体，有少量杂质88.5表二替尼泊苷乳剂长期稳定性(温度25。C,湿度60%)试验结果:o月3月6月9月12月外观性质白色乳状液白色乳状液白色乳状液白色乳状液白色乳状液替尼泊苷含*%100.199.9299.999.699.5从以上稳定性试验结果可以看出，将替尼泊苷制成乳剂较普通替尼泊苷注射液大大增加了药品的物理化学稳定性。以上列举仅是本发明的若干个具体实施例，从本发明公开的内容推倒出的所有变形，均应属于本发明的保护范围。权利要求1、一种替尼泊苷乳剂，包括替尼泊苷、水相、乳化剂、油相，其特征是其重量百分含量如下替尼泊苷0.001-1.0％，油相5-30％，乳化剂0.5-5％，水相64％-94.499％。2、根据权利要求l所述的替尼泊苷乳剂，其特征是油相选自矿物油、植物油、中性类脂物、齒醇衍生物、动物油和合成油或其混合物；享L化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、卵磷脂、合成磷脂、吐温、司盘、普朗尼克、油酸、聚乙二醇660-12-羟基硬脂酸或其混合物。3、根^权利要求2所述的替尼泊苷乳剂，其特征是所述卵磷脂是大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二者混合物；所述吐温选自Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Tween85，或是以上不同规格的混合物。4、根据权利要求l所述的替尼泊苷乳剂，其特征是所述油相是玉米油、大豆油、红花油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、茶油、麻油、薏苡仁油、中链脂肪素甘油三脂、鱼油、鸦胆子油，或它们的混合物。5、根据权利要求l所述的替尼泊苷乳剂，其特征是所述乳剂成分还可以包括冷冻干燥赋形剂、防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。6、根据权利要求5所述的替尼泊苷乳剂，其特征是所述的冷冻干燥赋形剂选自甘露醇、半乳糖、木糖、麦芽糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸等中的一种或几种；防腐剂选自苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种；稳定剂选自焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C没食子酸丙酯、生育酴、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种；pH调节剂选自盐酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸、枸橼酸钾。碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中的一种或几种。7、根据权利要求l所述的替尼泊苷乳剂，其特征是其平均粒径大小在0.1-10(xm范围。8、一种如权利要求l所述的替尼泊苷乳剂的制备方法，其特征是包括以下方法将替尼泊苷溶液或粉末加入至不含替尼泊苷的空白微乳经混合制得替尼泊苷乳剂。或将替尼泊苷加入至含有乳化剂的水溶性介质中，然后与油相混合，经磁力搅拌制备。或将替尼泊苷加入至含有乳化剂的油相中，然后与水相混合，经过磁力搅拌制备。9、根据权利要求8所述询替尼泊苷乳剂的制备方法，其特征是其制备步骤如下磁力搅拌、高压匀乳、高速剪切或超声分散、乳化过程、过滤、灌装、灭菌、编号，即得。全文摘要本发明属医药
技术领域：
，公开了一种替尼泊苷乳剂及其制备方法。本发明涉及的替尼泊苷乳剂包含替尼泊苷、油相、水相和表面活性剂，以制剂质量计本发明的配方组成为油相5％～30％，替尼泊苷0.001～1.0％，表面活性剂0.5％～5％，水相64％～94.499％。本发明通过三种方法将替尼泊苷粉末加入至不含替尼泊苷的空白微乳经混合制得替尼泊苷乳剂。或将替尼泊苷加入至含有乳化剂的水溶性介质中，然后与油相混合，经磁力搅拌制备替尼泊苷乳剂。或将替尼泊苷加入至含有乳化剂的油相中，然后与水相混合，经过磁力搅拌制备替尼泊苷乳剂。本发明提高了难溶性药物替尼泊苷的稳定性、顺应性和疗效，并降低其毒性和血管刺激性。临床上可制备成注射液、冻干粉针以及口服乳剂。文档编号A61K47/44GK101502488SQ20091001069公开日2009年8月12日申请日期2009年3月13日优先权日2009年3月13日发明者静韩申请人:沈阳药科大学