专利名称：：作为taar配体的2-氮杂环丁烷甲胺类和2-吡咯烷甲胺类的制作方法作为TAAR配体的2-氮杂环丁烷甲胺类和2-吡咯烷甲胺类本发明涉及式I化合物及其药用活性盐，其中R1是氢、低级烷基或苄基，其可任选地被卤素或低级烷氧基取代；R2是氢、卤素或0R，其中R是低级烷基、芳基或被卤素取代的低级烷基；R3是氢或氟；Ar是苯基；n是0或1;o是0、l或2。本发明包括所有的外消旋混合物、所有的其相应的对映异构体和/或旋光异构体。现已发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍诸如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。典型的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用[l]。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取受严密调控。已知生物胺水平的失衡可引起多种病理学状况下的脑功能改变[2-5]。第二类内源性胺化合物(所谓的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面与典型的生物胺显著重叠。所述TA包括p-酪胺、P-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常比典型生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。它们的失调与多种精神病性疾病如精神分裂症和抑郁有关[7]，并且与其它病症如注意缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和饮食障碍有关[8，9]。长期以来，仅根据人和其它哺乳动物CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合位点对TA-特异性受体进行了假设[lO，ll]。因此，认为TA的药理学作用通过典型生物胺的众所周知的机制、通过触发其释放、抑制其重摄取或通过与其受体系统"交叉反应"而被介导[9，12，13]。最近鉴定的GPCR新家族的数种成员-痕量胺相关受体(TAAR)使得这一观点发生了显著改变[7，14]。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不含内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)，并且彼此相邻地位于相同染色体片段上。与深入GPCR药效团相似性比较相一致的受体基因的系统发育关系以及药理学数据表明这些受体形成3个不同的亚族[7，14]。TAAR1处于在人与啮齿类之间高度保守的4个基因(TAAR1-4)的第一个亚类中。TA通过Gas激活TAAR1。表明TA失调与多种疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、饮食障碍、代谢障碍的病因学有关，因此TAAR1配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。因此，人们对增加与痕量胺相关受体有关的知识有着广泛兴趣。所用的参考文献1.Deutch，A.Y.禾口Roth，R.H.(1999)。神经递质(Neurotransmitters)。FundamentalNeuroscience(第2片反)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts,J.L和Squire,L.R.编辑)，第193-234页，AcademicPress;2.Wong，M.L.禾PLicinio，J.(2001)抑有P的研究和治疗方法(Researchandtreatmentapproachestodepression)。Nat.Rev.Neurosci.2，343-351;3.Carlsson，A.等人(2001)在精神分裂症中单胺、谷氨酸和GABA之间的相互作用新证据(Interactionsbetweenmonoamines,glutamate，andGABAinschizophrenia:newevidence)。A皿u.Rev.Pharmacol.Toxicol.41,237-260;4.Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森病药理学治疗的最新进展(RecentdevelopmentsinthepharmacologicaltreatmentofParkinson'sdisease)。ExpertOpin.Investig.Drugs12，1335_1352j5.Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多动症的神经科学内在表型石开究(Neuroscienceofattention-deficit/hyperactivitydisorder:thesearchforendophenotypes)。Nat.Rev.Neurosci.3，617-628;6.Usdin，Earl;Sandler，Merton编辑，精神药理学系列，第1巻痕量胺与大脑(PsychopharmacologySeries,Vol.1:TraceAminesandtheBrain.)[美国神经精神药理学会第14届年会研究小组会议录(ProceedingsofaStudyGroupatthe14thAnnualMeetingoftheAmericanCollegeofNeuropsychoparmacology)，SanJuan，PuertoRico](1976);7.Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)新GPCR家族引发的痕量胺的复兴(ArenaissanceintraceaminesinspiredbyanovelGPCRfamily)。TrendsinPharmacol.Sci.26,274-281;8.Branchek，T.A.和Blackburn,T.P.(2003)作为新的治疗剂的耙点的痕量胺受体传说，神话禾口事实(Traceaminereceptorsastargetsfornovelther即eutics:legend,mythandfact)。Curr.Opin.Pharmacol.3，90-9759.Premont，R.T.等人(2001)难以捉摸的胺的踪迹追踪(Fo丽ingthetraceofelusiveamines)。Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475;10.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人脑中的高亲和性[3H]色胺结合位点(Ahigh-affinity[3H]tryptaminebindingsiteinhumanbrain)。Prog.BrainRes.106,285-291;11.McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中枢神经系统中的色胺结合部位的自动身寸线照相定位(Autoradiographiclocalizationoftryptaminebindingsitesintheratanddogcentralnervoussystem)。J.Neurosci.6，94-101;12.Dyck，L.E.(1989)在存在和不存在单胺氧化酶抑制剂的情况下大鼠纹状体切片中一些内源性痕量胺的释放(Releaseofsomeendogenoustraceaminesfromratstriatalslicesinthepresenceandabsenceofamonoamineoxidaseinhibitor)。LifeSci.44，1149-1156;13.Parker,E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相关药物对多巴胺流出、多巴胺摄取和马吲哚结合的比较作用(Comparativeeffectsofamphetamine,phenylethylamineandrelateddrugsondopamineefflux,dopamineuptakeandmazindolbinding)。J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210;14.Lindema皿，L.等人(2005)痕量胺相关受体形成结构和功能上不同的新G蛋白偶联受体的亚方矣(TraceamineassociatedreceptorsformstructurallyandfunctionallydistinctsubfamiliesofnovelGprotein-coupledreceptors)。Genomics85，372—385。本发明的目的是式I的新化合物、它们的制备、基于本发明的化合物的药物和它们的制备，以及式I化合物在控制或预防以下疾病中的应用抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。使用本发明化合物的优选的适应症是抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。本文所用的术语"低级烷基"表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。本文所用的术语"低级烷氧基"表示通过氧原子连接的且如以上所定义的饱和的直链或支链。本文所用的术语"被卤素取代的低级烷基"表示以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。本文所用的术语"芳基"表示选自苯基或萘基-1-基的芳族基团。术语"卤素"表示氯、碘、氟和溴。术语"可药用酸加成盐"包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的式I化合物是其中n是1(吡咯烷)的那些化合物及其药用活性盐其中R1是氢、低级烷基或苄基，其可任选地被卤素或低级烷氧基取代；R2是氢、卤素或0R，其中R是低级烷基、芳基或被卤素取代的低级烷基;R3是氢或氟；Ar是苯基；o是0、l或2。该结构的实例为(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基_(4-氯_苯基)_乙基_胺(S)-1-氮杂环丁烷_2-基甲基-乙基-苯基-胺其中R1是氢、低级烷基或苄基，其可任选地被卣素或低级烷氧基取代；R2是氢、卤素或0R，其中R是低级烷基、芳基或被卤素取代的低级烷基；R3是氢或氟；Ar是苯基；o是0、1或2。该结构的实例为乙基-(3-苯氧基-苯基)-(R)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺乙基-(3-苯氧基-苯基)-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺"J二氯-苯基)-乙基-(S)-l-吡咯烷-2-基甲基-胺-3-甲氧基-苯基)-甲基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺-3-甲氧基-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺-3-甲氧基-苯基)-异丙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺二氯-苯基)-异丙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺或-苯基)-乙基-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺。优选的化合物进一步是其中n是0(氮杂环丁烷)的那些化合物及其药用活性盐:R3(s).-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-乙基-(3-甲氧基-苯基)-胺(s).-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-(3_溴-苯基)-乙基-胺(s).-1-氮杂环丁烷-2-基甲基_(4-氯-苯基)-甲基-胺(s).-1-氮杂环丁烷-2-基甲基_(4-氯-苯基)-异丙基-胺(s).—1—氮杂环丁烷-2—基甲基-苄基-(4-氯-苯基)-胺。本发明的式I化合物和其可药用盐能通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法制备a)将式II化合物与式III化合物反应得到式IV化合物并将式IV化合物脱保护，得到式I1化合物其中取代基如以上所定义，或b)将式IV化合物与式R1'-CH0的醛反应，得到式IV-1化合物并将式IV-1化合物脱保护，得到式1-2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1'是低级烷基或氢且其它的定义如上文所述，或c)将式II-l化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>与式vni化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>得到式ix化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>将式ix化合物还原并脱保护，得到式i化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中取代基如以上所定义，且，如果需要则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。式I化合物可依据上述的方法的变型和以下的流程1-3来制备。原料可以商购，另外是化学文献中已知的，或可依据本领域熟知的方法制备。方法1流程1式I-l化合物可通过以下步骤制备在还原剂如NaCNBH3或NaBH(0Ac)3的存在下使用式II的苯胺和N-保护的式III的吡咯烷_2-甲醛(n=1)或N-保护的式III的2-甲酰基氮杂环丁烷(n=1)进行还原胺化反应，随后以常规方式对中间体IV脱保护。方法2流禾呈2式1-2和1-3化合物可通过以下步骤制备在还原剂如NaCNBH3或NaBH(0Ac)3的存在下使用例如试剂如醛V、烯醇醚VI或縮醛VII由中间体IV起始进行第二次还原胺化，随后以常规方式对吡咯垸或氮杂环丁烷脱保护。方法3流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>流程3描述了通过以下步骤制备式I化合物形成酰胺IX，随后通过还原剂如硼烷或氢化铝锂还原酰胺键，并以常规方式除去保护基团。仆洽麵,分m禾口舰如果需要时，能通过任何合适的分离或纯化方法进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化，所述方法有例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。关于合适的分离和纯化方法的具体举例说明可参见下文中的制备例和实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离或纯化方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用手性HPLC分离。式I化合物的盐式I化合物是碱性的并且可转化成相应的酸加成盐。所述转化可通过用至少化学计算量的合适的酸处理来进行，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常是将游离碱溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酉旨、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加到类似溶剂中。将温度保持在(TC_50°C。所形成的盐自发地沉淀出来，或者可用极性较弱的溶剂使其从溶液中沉淀出来。可通过用至少化学计算当量的合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理来将碱性式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。式I化合物及其可药用酸加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，发现本发明化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。按照下文中给出的试验对化合物进行研究。物料和方法构建TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的那样由基因组DNA扩增人、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列。使用具有1.5mMMg2+的ExpandHighFideltyPCR体系(罗氏诊断公司(RocheDiagnostics))，按照制造商的说明书将纯化的PCR产物克隆到RPG、N《酰胺偶联试剂-aHOOCBH;j或UAIH4(R14pCR2.l-T0P0克隆载体(英杰公司(Invitrogen))中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD克隆技术公司(BDClontech)，PaloAlto，加利福尼亚)中，在引入到细胞系中之前对表达载体进行序列验证。基本上如Lindemann等人(2005)描述的那样培养HEK293细胞(ATCC#CRL_1573)。为了产生稳定转染的细胞系，按照制造商的说明书将HEK293细胞用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(以上所述的)和Lipofectamine2000(英杰公司)进行转染，转染后24小时，向培养基中补充lmg/mlG418(西格玛公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在约10天的培养期后，将克隆进行分离、扩展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMPBiotrak酶免疫测定(EIA)系统(安玛西亚公司(Amersham))测试其对痕量胺(所有化合物均购自西格玛公司)的响应性。所有随后的研究均使用在15代培养期中表现出稳定ECs。的单克隆细胞系。月草先翻勝随本齢将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mMEDTA的磷酸盐缓冲盐水清洗，通过于4°C以lOOOrpm离心5分钟使其沉淀。然后将沉淀物用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤2次，通过浸入液氮中立即将细胞沉淀物冷冻并且储存在-S(TC备用。然后将细胞沉淀物混悬在20ml含有10mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT3000，开恩麦替格公司(Kinematica))以10，OOOrpm匀化10秒。于4T将匀化物以48，OOOXg离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml含有0.ImMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(缓冲液A)中，用Polytron以10，OOOrpm匀化10秒。然后于4°C将匀化物以48，000Xg离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml缓冲液A中，用Polytron以10，OOOrpm匀化10秒。通过Pierce(Rockford，IL)的方法测得蛋白质浓度。然后于4°C将匀化物以48，000Xg离心10分钟，将其以200g蛋白/ml重新混悬在包含MgCl2(10mM)禾PCaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(缓冲液B)中，用Polytron以10，OOOrpm匀化10秒。于4t:进行结合测定试验，终体积为lml，孵育时间为30分钟。在等于所计算的60nM的Kd值的浓度下使用放射性配体[3H]_外消旋-2_(1，2，3，4_四氢-1-萘基)_2_咪唑啉，所加入的总放射性配体浓度的约0.1%结合，特异性结合占总结合的约70-80%。非特异性结合被定义为在存在适宜的未标记配体(lOyM)的情况下所结合的[3扣-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-l-萘基)-2-咪唑啉的量。在宽的浓度范围(10pM-30iiM)内对竞争配体进行试验。在该测定法中最终的二甲基亚砜浓度为2%，它不影响放射性配体结合。每个实验一式两份地进行。所有孵育均通过用UniFilter-96孔板(帕卡德仪器公司(PackardInsr咖entCompany))和玻璃滤器GF/C(在0.3%聚乙烯亚胺中预先浸泡至少2小时)迅速过滤和使用Filtermate96孔细胞收集器(帕卡德仪器公司)来终止。然后将管和过滤器用lml冷缓冲液B的等分试样洗涤3次。过滤器未被干燥，将其浸泡在Ultimagold(45ii1/孔，帕卡德仪器公司)中，用TopCo皿t微量板闪烁计数器(帕卡德仪器公司)对结合的放射性进行计数。优选的化合物在小鼠中对TAAR1表现出Ki值(iiM)<0.1iiM，如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>式I化合物及式I化合物的可药用盐能例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂能例如以片齐u、包衣片齐u、糖锭齐u、硬和软明胶胶囊、溶液齐u、乳剂或混悬剂的形式经口服给药。但也能例如以栓剂的形式经直肠给药，或者以注射溶液的形式经胃肠外给药。能加工式I化合物与药用惰性的、无机或有机载体以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等能用作例如制备片剂、包衣片、糖锭剂丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括，将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗上有益的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑给药形式。根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如精神分裂症、抑郁、认知缺损和阿尔茨海默病的治疗或预防。剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成人的日剂量可以为约0.Olmg-约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。该日剂量可以以单次剂量给药，或者以分剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。片剂(湿法制粒)160136]顶成分mg/片0137]5mg25mglOOmg500mg0138]1.式I化合物5251005000139]2.无水乳糖DTG125105301500140]3.Sta-Rx1500666300141]4.微晶纤维素3030301500142]5.硬脂酸镁11110143]总计1671671678310144]先格诚0145]1.混合1、2、3和4项并用纯净水制粒。0146]2.在5(TC下干燥颗粒。0147]3.用适宜的研磨设备使颗粒过筛。0148]4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。0149]胶囊制剂0150]顶成分mg/胶囊0151]5mg25mglOOmg500mg0152]1.式I化合物5251005000153]2.含水乳糖159123148---0154]3.玉米淀粉253540700155]4.滑石粉101510250156]5.硬脂酸镁12250157]总计2002003006000158]制备方法0159]1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。0160]2.加入第4和5项并混合3分钟。0161]3.填充到适合的胶囊中。0162]实验0163]下列实施例用来解释说明本发明，但不限制本发明的范围。0164]实施例10165](3-苯氧基-苯基)-(R)-1-妣咯烷-2-基甲基-胺0166]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>向3-苯氧基苯胺(0.3g，1.62mmol)在1，2_二氯乙烷(4ml)中的溶液中加入N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛(0.322g，1.62,1)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.480g，2.26mmol)。将得到的混悬液在5(TC搅拌过夜。然后将该混合液冷却至室温，加入水(8ml)并用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。经快速色谱(si02:庚烷/乙酸乙酯=70:30)纯化残余物，得到淡黄色油状物，将其溶于二氯甲烷(4ml)中。加入三氟乙酸(lml)，并将混合液在室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(4N)直至pH值为碱性，并用乙酸乙酯萃取混合液(2次，30ml)。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。经快速色谱(柱lsohlte⑧Flash-朋2，来自S印artis;洗脱液乙酸乙酯)纯化残余物，得到无色油状物，(0.256g，59%);MS(ISP):269.1((M+H)+)。实施例2(3-苯氧基-苯基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺按照与对实施例1所述的相类似的方法使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):269.1([M+H]+)。实施例3乙基-(3-苯氧基_苯基)_(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺a)(R)-2-{「乙某-(3-苯氣某-苯某)-氡某]-甲某卜吡咯烷_1_甲酸叔丁某酯[one]向3-苯氧基苯胺(0.3g，1.62mmo1)在1，2_二氯乙烷(4ml)的溶液中加入N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛(0.322g，1.62,1)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.480g，2.26mmo1)。将得到的混悬液在5(TC搅拌过夜。然后将该混合液冷却至室温，加入水(8ml)并用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。经快速色谱(si02:庚烷/乙酸乙酯=70:30)纯化残余物，得到淡黄色油状物，将其溶于甲醇(8ml)中。加入乙醛(0.134g，3.05mmol)、氯化锌(0.333g，2.44mmo1)和氰基硼氢化钠(0.115g，1.83mmo1)，并将该混合液在4(TC搅拌过夜。加入饱和的醋酸铵溶液(10ml)，并用乙酸乙酯萃取(3x30ml)。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。经快速色谱(Si02:庚烷/乙酸乙酯=70:30)纯化残余物，得到0.43g(67X)无色油状物；MS(ISP):397.0((M+H)+)。b)乙某-(3-苯氣某-苯某)-(R)-1-吡咯烷-2-某甲某-胺向(R)-2-{[乙基_(3-苯氧基_苯基)_氨基]_甲基}_吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.162g，0.41mmol)在二氯甲烷(3ml)的溶液中加入三氟乙酸(1ml)，并该混合液在室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(4N)直至pH值为碱性，并用乙酸乙酯萃取混合液(2次，30ml)。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。经快速色谱(柱IsohlteFlash-NH2，来自S印artis;洗脱液乙酸乙酯)纯化残余物，得到无色油状物，(0.043g，36%);MS(ISP):297.5((M+H)+)。实施例4乙基-(3-苯氧基_苯基)_(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>根据与对实施例3所述的相类似的方法在步骤a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):297.5([M+H]+.)。实施例5(3-溴-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>根据与对实施例3所述的相类似的方法在步骤a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用3-溴苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):283.1;285.l([M+H]+)。实施例6(3，4-二氯-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>根据与对实施例3所述的相类似的方法在步骤a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用3，4-二氯苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):273.2;275.1([M+H]+)。实施例7乙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-(3-三氯甲氧基_苯基)_胺根据与对实施例3所述的相类似的方法在步骤a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用3-三氯甲氧基_苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):289.0([M+H]+)。实施例8(4-氯-3_甲氧基-苯基)-甲基-(S)-l-妣咯烷-2-基甲基-胺根据与对实施例3所述的相类似的方法在步骤a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛、使用4-氯-3-甲氧基_苯胺代替3-苯氧基苯胺并使用低聚甲醛代替乙醛以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):255.3([M+H]+.)。实施例9(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺根据与对实施例3所述的相类似的方法在步骤a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用4-氯-3-甲氧基_苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):269.4([M+H]+。。实施例10(4-氯-苯基)-甲基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺20根据与对实施例3所述的相类似的方法在步骤a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛、使用4-氯苯胺代替3-苯氧基苯胺并使用低聚甲醛代替乙醛以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):225.3([M+H]+)。实施例11(4-氯-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基_胺根据与对实施例3所述的相类似的方法在步骤a)中使用N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛代替N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨醛并使用4-氯苯胺代替3-苯氧基苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):239.3([M+H]+)。实施例12(4-氯-3-甲氧基-苯基)-异丙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺a)(S)-2_[(4-氯_3_甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷_1_甲酸叔丁基酯向4-氯-3-甲氧基苯胺(1.57g，10.0mmo1)的甲醇(27ml)溶液中加入乙酸(3ml)、N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛(2.40g，12.05mmol)和氰基硼氢化钠(1.56g，24.lmmol)。将得到的混悬液在室温下搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(30ml)，并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取该混合液。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。经快速色谱(Si02:庚烷/乙酸乙酯=70:30)纯化残余物，得到淡黄色油状物(2.31g，68%);MS(ISP):341.0，342.9((M+H)+)。b)(4-氯-3-甲氣某-苯某)-异丙某-(S)-1-吡咯烷-2-某甲某-胺向(S)-2-[(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯(0.68g，2.Ommol)的溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.216g，3.Ommol)、三氟乙酸(0.228g，2.Ommol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3.Ommol)。将该混合液在6(TC搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取该混合液。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。将残余物溶于二氯甲烷(3ml)中，并加入三氟乙酸(3ml)。蒸发掉溶剂和过量的三氟乙酸，加入二异丙基乙基胺(lml)以释放游离碱，并经快速色谱(柱IsolllteFlash-朋2，来自S印artis;洗脱液乙酸乙酯/庚烷1:1)纯化混合液，得到淡黄色油状物，(0.185g，33%);MS(ISP):283.5，285.2((M+H)+)。实施例13(3，4-二氯-苯基)-异丙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺根据与对实施例12所述的相类似的方法使用3，4-二氯苯胺代替步骤a)中的4-氯_3-甲氧基苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):287.1，289.1([M+H]+)。实施例14苄基-(3，4-二氯-苯基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺根据与对实施例12所述的相类似的方法使用3，4-二氯苯胺代替步骤a)中的4-氯-3-甲氧基苯胺并使用苯甲醛縮二乙醇代替步骤b)中的2-甲氧基丙烯以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):335.3，337.2([M+H]+)。实施例15(4-氯-苯基)-乙基-((2S，4S)+氟-妣咯烷_2_基甲基)-胺向N-乙基-4-氯-苯胺(0.31g，2.0mmo1)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入(2S，4S)-叔-丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸(0.47g，2.0mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(0.76g，3.Ommol)和二异丙基乙基胺(0.39g，3.Ommol)。将该混合液在室温下搅拌3天。加入碳酸氢钠水溶液(20ml)，并用二氯甲烷(3x20ml)萃取混合液。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。经快速色谱(si02:庚烷/乙酸乙酯=2:i)纯化残余物，得到淡黄色油状物(0.55g)，将其溶于四氢呋喃(15ml)中。加入硼烷四氢呋喃络合物(7.4ml，1M，7.4mmo1)，并将该混合液在6(TC加热过夜。冷却后加入5滴盐酸水溶液(4N)，并蒸发溶剂。将白色残余物溶于盐酸水溶液(4N，10ml)中，并在6(TC加热1小时。冷却后加入氢氧化钠水溶液直至碱性pH值，并用二氯甲烷(2x30ml)萃取混合液。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。经快速色谱(柱Isolute⑧Flash-M^，来自S印artis;洗脱液乙酸乙酯/庚烷1:1)纯化残余物，得到淡黄色油状物，(0.137g，27%);MS(ISP):257.1((M+H)+).实施例16(4-氯-苯基)-乙基-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺I~1手性'HN^^，'工Cl根据与对实施例3所述的相类似的方法使用4-氯苯胺代替步骤a)中的3_苯氧基苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):239.0,241.1([M+H]+)。实施例17(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-乙基-胺a)(S)-2_「(4-氯_苯某氡某)_甲某氮杂环丁烷_1_甲酸叔丁某酯向4-氯-苯胺(0.57g，4.5mmo1)的甲醇(18ml)溶液中加入乙酸(2ml)、(S)_2_甲酰基_氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.74g，9.4mmo1)，并在搅拌15分钟后加入氰基硼氢化钠(0.57g，9.0mmo1)。将得到的混悬液在室温下搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液(20ml)，并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取混合液。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓縮。经快速色谱纯化残余物(Si02:庚烷/乙酸乙酯=9:l)，得到无色油状物(0.99g，74%);MS(ISP):297.1((M+H)+');241.3((M—C(CH3)3+H)+■)。b)(S)-1-氮杂环丁烷-2-某甲某-(4-氯-苯某)-乙某-胺将(S)-2-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁基酯(0.08g，0.27mmo1)溶于甲醇(3ml)中，然后加入乙醛(0.059g，1.35mmo1)、氯化锌(0.147g，1.lmmol)和氰基硼氢化钠(0.51g，0.81mmo1)。并将该混合液在4(TC搅拌过夜。加入饱和的醋酸铵溶液(10ml)，并用乙酸乙酯萃取(3x30ml)。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并23在真空下浓縮。将残余物溶于二氯甲烷(3ml)中，并加入三氟乙酸(3ml)。蒸发掉溶剂和过量的三氟乙酸，加入二异丙基乙基胺(0.3ml)以释放游离碱，并经快速色谱(柱IS0luteFlash-NH2，来自S印artis;洗脱液乙酸乙酯/庚烷1:1)纯化混合物，得到淡黄色胶状物，(0.022g，38%);MS(ISP):225.1((M+H)+)。实施例18(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-乙基-苯基-胺根据与对实施例17所述的相类似的方法使用苯胺代替步骤a)中的4_氯苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):191.4([M+H]+)。实施例19(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基_乙基_(3-甲氧基_苯基)_胺根据与对实施例17所述的相类似的方法使用3-甲氧基苯胺代替步骤a)中的4_氯苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):221.4([M+H]+')。实施例20(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-(3-溴-苯基)-乙基-胺根据与对实施例17所述的相类似的方法使用3-溴苯胺代替步骤a)中的4_氯苯胺以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):269.4;271.4([M+H]+)。实施例21(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-甲基-胺24根据与对实施例17所述的相类似的方法使用低聚甲醛代替步骤b)中的乙醛以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):211.l([M+H]+)。实施例22(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基_(4-氯_苯基)_异丙基_胺根据与对实施例12所述的相类似的方法在步骤a)中使用4-氯苯胺代替4-氯_3-甲氧基苯胺并用(S)_2-甲酰基-氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):239.3([M+H]+)。实施例23(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-苄基-(4-氯-苯基)-胺根据与对实施例12所述的相类似的方法在步骤a)中使用4_二氯苯胺代替4-氯_3-甲氧基苯胺并用(S)_2-甲酰基-氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁基酯代替N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨醛并在步骤b)中使用苯甲醛縮二甲醇代替2_甲氧基丙烯以可比的收率得到标题化合物，MS(ISP):287.3([M+H]+)。2权利要求式I化合物及其药用活性盐，其中R1是氢、低级烷基或苄基，其可任选地被卤素或低级烷氧基取代；R2是氢、卤素或OR，其中R是低级烷基、芳基或被卤素取代的低级烷基；R3是氢或氟；Ar是苯基；n是0或1；o是0、1或2。FPA00001009876200011.tif2.依据权利要求1的式IA化合物及其药用活性盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1是氢、低级烷基或苄基，其可任选地被卣素或低级烷氧基取代；R2是氢、卤素或0R，其中R是低级烷基、芳基或被卤素取代的低级烷基R3是氢或氟；Ar是苯基；o是0、1或2。3.依据权利要求2的式IA化合物，所述化合物为乙基-(3-苯氧基-苯基)-(R)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺乙基-(3-苯氧基-苯基)-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(3，4-二氯-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(4-氯-3-甲氧基-苯基)-甲基-(S)-l-吡咯烷_2-基甲基-胺(4-氯-3-甲氧基-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(4-氯-苯基)-乙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(4-氯-3-甲氧基-苯基)-异丙基-(S)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺(3，4-二氯-苯基)-异丙基-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺或(4-氯-苯基)-乙基-(R)-1-吡咯烷_2-基甲基-胺。4.依据权利要求1的式IB化合物及其药用活性盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1是氢、低级烷基或苄基，其可任选地被卣素或低级烷氧基取代；R2是氢、卤素或0R，其中R是低级烷基、芳基或被卤素取代的低级烷基；R3是氢或氟；Ar是苯基；o是0、1或2。5.依据权利要求4的式IB化合物，所述化合物为(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-乙基-胺(S)-1-氮杂环丁烷_2-基甲基-乙基-苯基-胺(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-乙基-(3-甲氧基-苯基)-胺(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-(3-溴-苯基)-乙基-胺(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-甲基-胺(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-(4-氯-苯基)-异丙基-胺(S)-1-氮杂环丁烷-2-基甲基-节基-(4-氯-苯基)-胺。6.用于制备依据权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括a)将式II化合物与式III化合物反应得到式IV化合物并将式IV化合物脱保护，得到式1-1化合物其中取代基如以上所定义，或b)将式IV化合物与式R1'-CH0的醛反应，得到式IV-1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>并将式IV-l化合物脱保护，得到式1-2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1'是低级烷基或氢且其它的定义如上文所述，或c)将式II-l化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>与式VIII化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>得到式ix化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>将式IX化合物还原并脱保护，得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中取代基如以上所定义，且，如果需要则将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。7.无论何时通过权利要求6中所要求的方法或通过等价的方法制备的权利要求1的式I化合物。8.包含一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。9.用于治疗抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病的权利要求7中所要求的药物。10.用于治疗抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)的包含一种或多种权利要求1-5中所要求的化合物的依据权利要求9的药物。11.依据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病的药物中的应用。12.以上所述的发明。全文摘要本发明涉及式(I)化合物及其药用活性盐，其中R1是氢、低级烷基或苄基，其可任选地被卤素或低级烷氧基取代；R2是氢、卤素或OR，其中R是低级烷基、芳基或被卤素取代的低级烷基；R3是氢或氟；Ar是苯基；n是0或1；o是0、1或2。现已发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。所述化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍诸如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。文档编号A61K31/397GK101765587SQ200880100804公开日2010年6月30日申请日期2008年7月18日优先权日2007年7月27日发明者A·格尔格勒,G·盖雷,H·思塔德尔,K·格勒布克斯宾登,R·诺克罗斯申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司