专利名称：用于选择性治疗乳糜泻中肠免疫性炎症成分的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及到用于选择性治疗乳糜泻患者肠免疫性炎症成分的化合物。本发明源自于用于治疗具有炎症成分且局限于小肠第一段粘膜水平的疾病诸如 乳糜泻的药物领域。
背景技术：
特别的，本发明涉及一组适于选择性减弱炎症的分子，所述炎症发生于乳糜泻患 者的十二指肠和近端空肠水平。乳糜泻，也称为口炎性腹泻，是一种相当常见的与遗传、免疫和环境相关的自身免 疫疾病。乳糜泻的基础是由于对麦醇溶蛋白(其是大麦中所包含的一种麸质蛋白成分)或 对大麦、黑麦、斯卑尔脱小麦(spelt)、卡姆小麦(kamut)以及其他小杂粮中所含可溶于醇 的类似蛋白成分(谷醇溶蛋白)的永久性不耐受。在乳糜泻中，小肠粘膜暴露于所述抗原(麦醇溶蛋白)后发生损伤。该疾病中，小 肠粘膜易于变得扁平，隐窝则增生进行补偿，肠上皮细胞呈立方形而非圆柱形，小肠壁中淋 巴细胞数目增加。该疾病伴随的症状非常复杂，不限于胃肠区域。实际上，局部水平的典型症状包括 腹泻、腹痛(可能出血)、乳糖不耐受，伴随肠外症状，可包括溃疡性口炎、骨痛、进行性体重 下降以及衰弱。而且在不可治或难治性乳糜泻患者中，还可能胃肠部淋巴瘤或癌症。而且，由于肠吸收不良，乳糜泻患者常常可表现出离子或铁蛋白的缺乏，同时可能 出现维生素A、B12、D、E、K和叶酸的缺乏。由于排便引起的持续脂肪丢失可引起钙缺失，并 出现两种可能的并发症，一种是在肾脏水平形成草酸钙结石，另一种是在骨水平形成骨软 化症，引起骨质疏松。在一定百分比的个体中，该疾病甚至完全或部分无症状，也就是说，不表现出明显 的症状或处于潜伏期，易于在特定事件后爆发。因为触发该疾病的抗原是已知的，因此可能通过简单的避免摄入含麸质的食物而 达到相关症状的完全消退。因为该疾病的控制基于对严格饮食的依从性，因此尽管避免摄入人人尽知的包含 麸质的食物如糊剂、面包、斯卑尔脱小麦等尚不足够，但避免摄入可能包含少量麸质(例如 作为增稠剂或成形剂或者作为加工过程中会丢失的痕量物质)的食物也是必要的。例如，乳糜泻患者必须避免摄入酒吧的卡布奇诺咖啡(其可能污染大麦)、调味 剂、糖粉、某些药物制剂，还要注意例如邮票和信封中存在的胶水。任何情况下，通过仅摄入诸如大米、玉米、荞麦、小米、苋属、肉类、鱼肉、蔬菜、水 果、乳酪和豆类等的食物，足可vary并很好的平衡乳糜泻患者的饮食。根据最近的一些研究，发现存在一个关键的阈值为每餐饭20ppm麸质，食物的含 量超过这个阈值则对乳糜泻患者有毒。Codex Alimentarius设想了两种阈值用于将食物标记为无麸质，第一种设定为lOOppm，涉及的是“去毒”食物，其原材料中还包含有毒的谷类衍 生物诸如小麦淀粉，另一个阈值是20ppm，用于不含源自有毒谷类的成分。严格遵守饮食以及某些基本的行为准则，避免了触发新症状，且通常或多或少的 引起已出现症状的消退。然而，即使不出现症状或者甚至血清中已无抗体，也必须终生遵循 该饮食。然而，除了饮食之外，目前尚不存在用于乳糜泻患者的治疗形式，特别是不存在可 限制当摄取含麸质食物时(即使是偶尔的)所伴随炎症性症状的产品。目前为止已尝试的少数几种治疗性干预未获得显著的效果。因为该疾病与某些编码人白细胞抗原(HLA)DQ2和DQ8的基因严格相关，因此， 某些形式的治疗旨在于HLA DQ2/DQ8处抑制麸质中的肽键。特别的，已测试了一些阻断 HLA-DQ2的化合物，但未获得显著的结果。小带素(zonulin)是一种调节小肠细胞内连接的蛋白，在该疾病的急性期其表达 增加，目前文献中已经描述了采用小带素的拮抗剂用于治疗乳糜泻综合征。然而，市场上还 没有基于该蛋白的药物。此外，迄今为止，用于局部粘膜的抗炎药物尚未发现除治疗结肠(位于肠远端)水 平慢性肠炎之外的应用。因此，市场上用于治疗Crohn病和溃疡性结肠炎的制剂以直肠应 用的栓剂或溶液形式出售。相反，当这些制剂用于口服时，则将其配制成有效成分的缓释剂 型，使其可完整的通过消化道而仅在结肠水平释放有效成分。因此，这些药物对于乳糜泻中的炎性病症所主要局限的十二指肠部分不具有作用。因此，目前临床需求的物质应具有可抑制乳糜泻中在小肠十二指肠粘膜出现的基 于免疫性炎症的症状的药理学活性。
发明内容
本发明的一般目标在于针对具有药理学活性的化合物应用提供新的恰当适应证。因此，本发明的主要目标之一是提供对乳糜泻的局部免疫性炎症成分具有选择性 作用的化合物。考虑到这些目标，根据本发明的一般方面，提供具有以下共有化学结构的化合物(A)
权利要求
一种分子式为(Ⅰ)的化合物，其中，R1和R2彼此相同或不同，选自包括 H或具有1至6个碳的直链烷基或分支烷基的组，或者其共同构成含5或6个原子的芳香环或脂肪族环，Y和Z，彼此相同或不同，选自包括 H、 OH、 COOH、 OR3、 CH(OR3)COOH的组，其中，R3选自H、酚基、苯基、 CF3、 CF2CF3、乙烯基、烯丙基、具有1至6个碳的直链烷基或分支烷基，或其混合物以及药用可受盐或酯，用于治疗乳糜泻的炎症成分。FPA00001162642100011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述具有1至6个碳的直链烷基或分支烷基选 自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CnH2n-l，其中 η 是 1 至 6 的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Y是H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z是-CH3(0R3)C00H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3选自H、-CH3、-CH2CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下列组，包括 -(士)3-(3’ _氨苯基)-2-羟基-丙酸，分子式为
7. 一种分子式为(II )的化合物
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述具有1至6个碳的直链烷基或分支烷基选 自-CH3、-C2H5、异丙基、丙基、-CnH2n-l。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R3与R4根据如下分子式(III)构成一个环
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R4与R5根据如下分子式(IV )构成一个环
11.根据权利要求7所述的化合物，其中R7与R8根据如下分子式(V)或(VI)构成 -个环
12.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物选自以下组4-氨基-N-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺5-氨基-N-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺 5-氨基_2，3- 二羟苯并呋喃-7-羧酸 5-氨基-2-乙氧基-N-水杨酰胺6_氨基_2，2-二甲基-4!1-苯[1，3] 二氧亚乙基噻吩_4_酮 1,2,3,4-四氢-6-羟基喹啉-5-羧酸5-氨基-2-异丙氧基苯甲酸6-甲氧喹啉-5-羧酸6-甲氧-1，2，3，4-四氢喹啉-5-羧酸 5- 二异丙基氨基水杨酸4_ 二异丙基氨基水杨酸。
13.根据权利要求7所述的化合物，其中Rl和R2都是-CH(CH3)2。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物包括下列结构
15.根据权利要求7所述的化合物，其中Rl和R2都是-H。
16.根据权利要求7或15所述的化合物，其中R3是-ΝΗ0Η。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物包括下列结构
18.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物包括下列结构
19.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物包括下列结构
20.根据权利要求15所述的化合物，其中R3是-0H。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物包括下列结构
22.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物包括下列结构
23.
24.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是美沙拉秦或5-氨基水杨酸。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，用于治疗难治性乳糜泻患者的免疫性 炎症。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，用于治疗节食的乳糜泻患者由于饮食 紊乱引发的免疫性炎症反应。
27.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，用于治疗乳糜泻的免疫性炎症成分， 来缩短临床和/或组织学消退时间。
28.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，用于选择性阻断乳糜泻中的细胞因子 释放。
全文摘要
一方面，本发明涉及氨基-水杨酸-氨苯基丙酸化合物用于治疗乳糜泻中的炎症成分。这些化合物通过阻断乳糜泻中释放的细胞因子而发挥作用，且在治疗对饮食不耐受的患者、在饮食紊乱(dietary error)以及在减少乳糜泻消退时间方面特别有用。
文档编号A61K31/606GK101969943SQ200880122554
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月23日 优先权日2007年12月24日
发明者塞尔吉奥·巴罗尼, 塞尔瓦托·贝林维亚 申请人:朱利亚尼国际有限公司