专利名称：：治疗咳嗽的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗咳嗽的药物组合物，属于药品
技术领域：
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背景技术：
：呼吸系统疾病是人们熟悉的病种之一，诸如感冒、咳嗽、支气管炎、哮喘等多为常见病和多发病。呼吸系统疾病发生在人体呼吸道(包括咽喉、气管、支气管和肺部)，以咳、痰、喘、炎为其共同的特点，而炎症则是疾病的起因，咳、痰、喘是继发的症状。这些症状影响病人的休息和健康，如果长期不愈，还可能发展成肺气肿、支气管扩张及肺原性心脏病等克咳胶囊是在我国中医名典《伤寒论》的麻杏石甘汤基础上研制而成的，由麻黄、罂粟壳、甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏共七味药组成；具有止咳、定喘、祛痰的功效，是治疗各种咳嗽、急慢性支气管炎、支气管哮喘、老年咳喘最安全有效的药物之一。适用于上感咳嗽、支气管哮喘、急慢性支气管炎、咽喉炎、抽烟过量引起的咳嗽、老年咳喘等症。但由于克咳胶囊中含有麻醉性药物罂粟壳，此外还有能产生精神兴奋作用的麻黄碱，长期服用，特别是不按规定随意加大服药量，极有可能产生依赖性和成瘾性。目前，已有多起患者为达到暂时兴奋的目的，通过长期大量服用含有麻黄碱和罂粟壳的药物，结果造成可待因、麻黄碱慢性中毒的文献报道。因此，如何在保证产品疗效不变的前提下增加药物的安全性，成为一个亟待解决并具有重要意义的研究课题。
发明内容本发明的目的在于提供一种治疗咳嗽的药物组合物。本发明针对现有克咳制剂易产生依赖性、成瘾性的问题，经过一系列试验研究，在保证药物疗效的前提下，调整了各原料药的用量，降低了麻黄和罂粟壳的用量比例，有效提高了药物的安全性。本发明是这样构成的一种治疗咳嗽的药物组合物，按照重量组份计算它是用麻黄5-20、罂粟壳5-20、苦杏仁100-300、甘草100-300、莱菔子20-100、桔梗20-IOO和石膏30-100为有效原料药制成的。按照重量组份计算，前述药物组合物优选采用麻黄15、罂粟壳15、苦杏仁180、甘草180、莱菔子56、桔梗56和石膏60为有效原料药制成。以上所述的药物组合物可以是所有医学上允许的制剂，包括口服制剂、注射制剂。所述的口服制剂包括胶囊剂、颗粒剂、丸剂、片剂、口服液体制剂。所述的注射制剂包括注射液、冻干粉针、大输液。本发明所述治疗咳嗽的药物组合物的制备工艺为将麻黄和罂粟壳部分粉碎，剩余麻黄和罂粟壳粗粉用酸性水溶液煎煮，滤过，滤液调PH值至7，药液备用；其余甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏加水煎煮，滤过，滤液与上述药液合并，浓縮至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细粉，再与辅料混合，用常规方法制成不同的制剂。具体的制备工艺为将麻黄和罂粟壳处方量的10-90%粉碎成80目以上的细粉，剩余麻黄和罂粟壳粗粉用10。/。盐酸调PH值至5左右的酸性水溶液煎煮l-5次，每次0.5-3小时，滤过，滤液用10。/。氢氧化钠溶液调PH值至7，药液备用；其余甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏加水煎煮l-5次，每次0.5-3小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓縮至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细粉，干燥，粉碎，再与辅料混合，用常规方法制成不同的制剂。本发明所述治疗咳嗽的药物组合物还可以这样制备麻黄、罂粟壳粉碎后用半仿生法提取，苦杏仁先蒸，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加水浸泡，然后与苦杏仁一起用水煎煮法提取，提取液过滤后与麻黄、罂粟壳提取液合并，减压浓縮成浸膏，再加入不同的辅料，用常规方法制成不同的制剂。具体的制备工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH2-4的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮l-5次，每次加入3-30倍量的PH2-4的盐酸溶液煎煮0.5-3小时，滤过，合并滤液，调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡O.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-5次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-5小时，滤过，滤液与麻黄、罂粟壳提取液合并，减压浓縮成浸膏，再加入不同的辅料，用常规方法制成不同的制剂。为了实现本发明的目的，降低克咳制剂中麻黄和罂粟壳的含量，增加该药物的安全性，发明人进行了长期大量的实验研究。在药效实验研究中发现，仅仅减少药物中麻黄和罂粟壳的含量，其治疗咳嗽的功效也随之降低，如何才能保证药物的疗效呢？本发明人经过多次试验发现，适当增加其余原料药(麻黄和罂粟壳除外)的用量，达到本发明所述处方比例时，可有效保证该药物制剂的疗效。以下是本发明人所进行的主要药效学试验本发明制剂止咳、化痰、平喘及免疫作用研究一、材料1、药品克咳胶囊市售，批号20090102。本发明胶囊剂按照本发明所述的方法制备。2、动物豚鼠、NIH小鼠、SD大鼠，均由贵阳医学院提供。二、实验方法及结果1、止咳实验取NIH小鼠36只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组、克咳胶囊组、本发明胶囊组。各给药组按剂量灌胃给药20ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，每天1次，连续3d。末次给药后lh，将小鼠放入喷雾装置内开始接受喷雾，记录小鼠的咳嗽潜伏期，并计算止咳率止咳率％=(给药组咳嗽反应时间/对照组咳嗽反应时间)X100%结果本发明胶囊组与克咳胶囊组相比，小鼠咳嗽潜伏期及止咳率相当，与对照组相比，P<0.05。详见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>2、化痰实验毛细玻管法，取SD大鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组、克咳胶囊组、本发明胶囊组。各组实验前禁食不禁水12h，乌拉坦lg/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，剪开颈中部皮肤，分离出气管，在甲状腺软骨下缘正中两软骨之间用尖锐的注射针头扎一小孔，然后插入内径0.8cm玻璃毛细管一根，使毛细管刚好接触气管底部表面，借以吸取气管后部之痰液，以毛细管吸取痰液长度作为评价药物的化痰效果。记录给药前lh的正常分泌量后，各给药组按剂量灌胃给药20ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，记录给药lh各组大鼠的痰液分泌量。结果本发明胶囊组大鼠的痰液分泌量与克咳胶囊组相当；与对照组相比P〈0.01。详见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>3、平喘实验喷雾致喘法，取豚鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组、克咳胶囊组、本发明胶囊组。各给药组按剂量灌胃给药20ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，每天1次，连续3d。末次给药后lh，逐只将豚鼠置于装置箱内，启动WH-96超声雾化器，喷入lmg/ml磷酸组胺，同时开始计时，记录自喷雾开始至豚鼠抽搐的时间作为哮喘潜伏期，并计算哮喘抑制率。结果本发明胶囊组豚鼠哮喘潜伏期与克咳胶囊组相当，与对照组相比P〈0.01。详见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>4、免疫实验取NIH小鼠36只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，克咳胶囊组、本发明胶囊组。各给药组按剂量灌胃给药20ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，每天1次，连续7d。末次给药后lh，脱颈椎处死小鼠，摘取各组小鼠胸腺和脾脏，于BA61型电子称重，计算小鼠胸腺指数和脾脏指数。结果本发明胶囊组小鼠胸腺指数及脾脏指数与克咳胶囊组相当，与对照组相比，胸腺指数P〈0.01，脾脏指数P〈0.05。详见下表:_<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>上述实验表明本发明胶囊组的止咳、化痰、平喘及免疫作用与克咳胶囊相当。本发明制剂对小鼠活动行为的影响一、材料1、药品克咳注射剂取克咳胶囊处方，按照本发明所述方法制备。本发明注射剂按照本发明所述方法制备。2、动物小鼠，由贵阳医学院提供。二、实验方法及结果1、对小鼠外观行为活动的影响小鼠随机分成7组(每组10只)，分别腹腔注射克咳注射剂和本发明注射剂及生理盐水，比较给药前后各组小鼠的外观行为活动。结果，小鼠给生理盐水后，行为活动无明显变化；给克咳注射剂后，各剂量组动物表现出不同程度的活动增加，并伴有竖毛，易激怒；而本发明注射剂组仅在最大剂量组才出现活动增加和竖毛症状。2、对小鼠自主活动的影响小鼠随机分成7组(每组10只)，分别腹腔注射克咳注射剂和本发明注射剂及生理盐水。给药后15min，采用光电计数仪观察10min内小鼠的自主活动数。数据以平均数士标准差(x±s)表示，作t显著性检验，结果见下表。本发明制剂对小鼠自主活动的影响组别剂量〔ml*kg-1〕自主活动数(次1^11-1)NS对照组016.79±10.35克咳注射剂组36.90±13.21*克咳注射剂组45.41±18.55科克咳注射剂组30ml/kg58.29±20.58林本发明注射剂组15.81±11.23a本发明注射剂组16.45±13.17"本发明注射剂组30mlAg20.14±10.78"克咳注射剂组与对照组相比，*P〈0.05，**P〈0.01。本发明注射剂组与同剂量克咳注射剂组相比，AP〈0.05，▲▲P〈0.01。三、结论等剂量给予小鼠克咳注射剂和本发明注射剂，本发明注射剂组对小鼠活动行为的影响远远小于克咳注射剂组。与现有技术相比本发明所提供的药物具有宣肺清热，止咳、平喘的功效，对上呼吸道感染、气管炎、肺炎，咳嗽等疾病有确切的疗效；而本发明所述药物制剂处方中减少了麻黄和罂粟壳的含量，却能达到与克咳胶囊相同的治疗效果，即在保证药物疗效的前提下大大减少了麻黄和罂粟壳所产生的兴奋作用，提高了药物的安全性，达到了发明的目的。具体实施例方式本发明的实施例l:取麻黄15g、罂粟壳15g、苦杏仁180g、甘草180g、莱菔子56g、桔梗56g、石膏60g;将麻黄和罂粟壳各10g粉碎成100目左右的细粉，剩余麻黄和罂粟壳粗粉用10呢盐酸调PH值至5左右的酸性水溶液煎煮3次，第一次2小时，第二、三次每次l小时，滤过，滤液用10。/。氢氧化钠溶液调PH值至7，药液备用；其余甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏加水煎煮3次，每次1小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓縮至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细粉和微晶纤维素，混匀，在60-7(TC干燥，粉碎成细粉或制成颗粒，装入胶囊，制成IOOO粒，每粒0.3g，即得胶囊剂。用法与用量口服，一次3粒，一日2次。本发明的实施例2:取麻黄5g、罂粟壳5g、苦杏仁100g、甘草100g、莱菔子20g、桔梗20g、石膏30g;将麻黄和罂粟壳各3g粉碎成80目的细粉，剩余麻黄和罂粟壳粗粉用10%盐酸调PH值至5左右的酸性水溶液煎煮5次，每次O.5小时，滤过，滤液用10。/。氢氧化钠溶液调PH值至7，药液备用；其余甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏加水煎煮5次，每次0.5小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓縮至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细粉以及微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，制成100片，每片0.5g，即得片剂。用法与用量口服，一次1片，一日3次。本发明的实施例3:取麻黄20g、罂粟壳20g、苦杏仁300g、甘草300g、莱菔子80g、桔梗80g、石膏100g;将麻黄和罂粟壳各5g粉碎成100目的细粉，剩余麻黄和罂粟壳粗粉用10%盐酸调PH值至5左右的酸性水溶液煎煮3小时，滤过，滤液用10。/。氢氧化钠溶液调PH值至7，药液备用；其余甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏加水煎煮3小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓縮至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细粉及蔗糖粉混合均匀，制成颗粒剂。用法与用量用开水冲服，一次1530g，一日3次。本发明的实施例4:取麻黄5g、罂粟壳20g、苦杏仁300g、甘草100g、莱菔子20g、桔梗20g、石膏100g;麻黄、罂粟壳粉碎，加入3倍量PH2-4的盐酸溶液，浸泡5小时后煎煮5次，每次加入3倍量的PH2-4的盐酸溶液煎煮3小时，滤过，合并滤液，调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3倍量水浸泡5小时，然后与苦杏仁一起煎煮5次，每次加入3倍量的水煎煮5小时，滤过，滤液与麻黄、罂粟壳提取液合并，减压浓縮成浸膏，用60%的乙醇沉淀，上清液回收乙醇，并浓縮成稠膏；另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆；将单糖浆加入上述稠膏中，同时加入苯甲酸钠，水浴加热至45。C左右，保持该温度，搅拌下加入1%甲壳素盐酸溶液，继续搅拌20min，滤过，取上清液加水至1000ml，灌装，即得糖浆剂。用法与用量口服，一次15ml，一日3次。本发明的实施例5:取麻黄20g、罂粟壳5g、苦杏仁100g、甘草100g、莱菔子100g、桔梗100g、石膏100g;麻黄、罂粟壳粉碎，加入30倍量PH2-4的盐酸溶液，浸泡O.5小时后煎煮1次，加入30倍量的PH2-4的盐酸溶液煎煮0.5小时，滤过，合并滤液，调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸5分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加30倍量水浸泡0.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1次，每次加入30倍量的水煎煮0.5小时，滤过，滤液与麻黄、罂粟壳提取液合并，减压浓縮成浸膏，放冷后，加入乙醇至含醇量为60%，静置18小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓縮成稠膏，加水适量，冷藏72小时，滤过，滤液备用；另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆；将单糖浆加入备用的滤液中，加入苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，用氢氧化钠调PH至5.00-5.25，搅匀，滤过，灌封，即得口服液。用法与用量口服，一次15ml，一日3次。本发明的实施例6:取麻黄20g、罂粟壳5g、苦杏仁100g、甘草200g、莱菔子20g、桔梗60g、石膏50g;将以上七味药粉碎成细粉，过筛，混匀，用水泛丸，干燥，即得丸剂。用法与用量口服，一次4粒，一日3次。本发明的实施例7:取麻黄15g、罂粟壳15g、苦杏仁200g、甘草250g、莱菔子80g、桔梗80g、石膏100g;麻黄、罂粟壳粉碎，加入10倍量PH为3的盐酸溶液，浸泡3小时后煎煮3次，每次加入10倍量的PH为3的盐酸溶液煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，调PH至7备用；苦杏仁先蒸50分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加10倍量水浸泡3小时，然后与苦杏仁一起煎煮3次，每次加入10倍量的水煎煮1小时，滤过，滤液与麻黄、罂粟壳提取液合并，减压浓縮成浸膏，用75%的乙醇沉淀两次，上清液回收乙醇，并浓縮成稠膏，冷冻干燥，再粉碎成80目的细粉，加注射用水溶解并灌封于相应容器内，115'C热压灭菌2次，每次30分钟，制备成注射液。用法与用量肌内注射，一次24ml，一日12次。权利要求1.一种治疗咳嗽的药物组合物，其特征在于按照重量组份计算它是用麻黄5-20、罂粟壳5-20、苦杏仁100-300、甘草100-300、莱菔子20-100、桔梗20-100和石膏30-100为有效原料药制成的。2.按照权利要求l所述治疗咳嗽的药物组合物，其特征在于按照重量组份计算它是用麻黄15、罂粟壳15、苦杏仁180、甘草180、莱菔子56、桔梗56和石膏60为有效原料药制成的。3.按照权利要求1或2所述治疗咳嗽的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为口服制剂或注射制剂。4.按照权利要求3所述治疗咳嗽的药物组合物，其特征在于所述的口服制剂为胶囊剂、颗粒剂、丸剂、片剂或口服液体制剂。5.按照权利要求3所述治疗咳嗽的药物组合物，其特征在于所述的注射制剂为注射液、冻干粉针或大输液。全文摘要本发明公开了一种治疗咳嗽的药物组合物，按照重量组份计算它是用麻黄5-20、罂粟壳5-20、苦杏仁100-300、甘草100-300、莱菔子20-100、桔梗20-100和石膏30-100为有效原料药制成的。本发明所提供的药物具有宣肺清热，止咳、平喘的功效，对上呼吸道感染、气管炎、肺炎，咳嗽等疾病有确切的疗效；而本发明所述药物制剂处方中减少了麻黄和罂粟壳的含量，却能达到与克咳胶囊相同的治疗效果，即在保证药物疗效的前提下大大减少了麻黄和罂粟壳所产生的兴奋作用，提高了药物的安全性，达到了发明的目的。文档编号A61K36/185GK101664461SQ200910307448公开日2010年3月10日申请日期2009年9月22日优先权日2009年9月22日发明者窦啟玲申请人:贵州益佰制药股份有限公司