专利名称：包含硼酸类化合物-多元醇络合物的水性药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含硼酸类化合物_多元醇络合物的药物组合物，其用于改善组合物 的防腐。更特别的是，本发明涉及包含两种或多种不同的多元醇以及硼酸类化合物、防腐剂 或两者的药物组合物(例如多剂量眼用组合物)。
背景技术：
本发明涉及药物组合物，其被配制为具有足够的抗菌活性，以满足美国药典 (“USP”)和其它国家的类似准则的防腐效力要求。这种获得防腐的能力是基于制剂成分 的独特组合，并且特别是应用两种或多种不同的多元醇以及硼酸类化合物。许多药物组合物需要是无菌的(即基本上不含细菌、真菌和其它病原性微生物)。 这类组合物的实例包括注射到人或其它哺乳动物体内的溶液剂和混悬剂；局部应用于伤 口、擦伤、烧伤、疹、外科切口或其它皮肤受损病症的乳膏剂、洗剂、溶液剂或其它制剂；以及 多种类型的直接用于眼(例如人工泪液、灌洗液和药品)或应用于与眼接触的装置(例如 隐形眼镜)的组合物。上述类型的组合物可以通过本领域技术人员熟知的方法在无菌条件下制备。但 是，一旦打开产品包装，内含的组合物即暴露在空气和其它可能的微生物污染源(例如人 类患者的手)中，产品的无菌性可能受到影响。这类产品典型地被患者多次应用，因此经常 被认为具有“多剂量”的性质。由于多剂量产品频繁、重复地暴露于微生物污染风险下，需要应用某种方法来防 止污染的发生。所用的方法可以是(i)防止组合物中微生物增殖的化学试剂，其在本文中 称为“抗菌性防腐剂”；或(ii)预防或减少微生物到达容器内的药物组合物的风险的包装系 统。现有的多剂量眼用组合物通常含有一种或多种抗菌性防腐剂，以防止细菌、真菌 和其它微生物的增殖。所述组合物可以与角膜直接或间接接触。角膜对于外源性化学试剂 极为敏感。因此，为了使可能对角膜有害的影响最小化，优选应用对角膜相对无毒的抗菌性 防腐剂，并且在相对低的浓度下应用该防腐剂。抗菌性防腐剂的抗菌效力和潜在毒性作用的平衡有时很难获得。更特别的是，用 于防止眼用制剂被微生物污染的必需的抗菌剂浓度可能会造成对角膜和/或其它眼组织 的潜在毒性作用。应用更低浓度的抗菌剂通常有助于减少可能的毒性作用，但所述的更低 浓度对于获得需要的杀菌效力(即抗菌防腐)水平可能是不够的。应用的抗菌防腐水平不足可以造成可能的微生物污染。这种污染典型地对于大多 数生物系统并且特别是对于人眼是不希望的。因此，需要能提高抗菌剂活性的方法，这样可以应用低浓度的试剂，而不增加可能 的毒性作用或使患者承担不可接受的微生物污染风险和由其导致的眼感染。
眼用组合物通常配制成等渗的缓冲溶液剂。特别需要的眼用组合物是那些包含硼 酸类化合物或硼酸类化合物_多元醇络合物的组合物。这些组合物的实例在美国专利号 6，503，497,6, 011，062,6, 849，253,5, 603，929,5, 653，972,5, 849，792 和 5，631，287 中有公 开，为了所有目的，将其全部内容并入本文作为参考。硼酸类化合物_多元醇络合物可以用于眼用组合物是公知的，在防腐剂(例如 聚季铵)的存在下增强抗菌活性；参见美国专利号5, 505,953,5,811,466,6, 143，799和 6，365，636，为了所有目的，将其全部内容并入本文作为参考。同时显示出增加多元醇(例 如山梨醇或甘露醇)的量能够显著增强抗菌活性，即使应用相对少量的硼酸类化合物。但 是，山梨醇和甘露醇还能够影响组合物滴注入眼后对正常化眼泪PH的抵抗能力。通常，这些络合物的硼酸类化合物组分(例如硼酸)能够提供对正常化眼泪PH具 有显著抵抗能力的眼用组合物。通常需要这些眼用组合物至少显示出一定程度的缓冲，以 便组合物的天然PH不会随时间显著变化。但是，组合物显示出不需要的高度缓冲，这也是 可能的，当应用时，它们会导致眼流泪和眼不适，因为眼试图维持其自身的PH。因此，需要将 组合物在应用后对正常化眼泪PH的抵抗能力最小化。上述多元醇、特别是甘露醇、山梨醇 或两者能显著地增强硼酸类化合物组分对正常化眼泪PH的抵抗能力。因此，对于维持所需 水平的缓冲的目的，典型地需要在硼酸类化合物的存在下维持相对低浓度的这些多元醇。 但是，较低浓度可以限制或降低眼用组合物的抗菌活性。鉴于上述内容，特别需要提供一种眼用组合物，其包含硼酸类化合物-多元醇络 合物并且其具有改善的缓冲、抗菌活性、防腐效力或其任何组合。发明概述本发明涉及药物组合物(例如多剂量眼用组合物)。该组合物典型地包含两种或 多种不同的多元醇，其包括第一种多元醇和第二种多元醇。在优选的实施方案中，第一种多 元醇选自甘露醇或山梨醇或两者的组合，并且第二种多元醇选自甘油或丙二醇或其组合。 该组合物典型地还包含有效量的硼酸类化合物，有效量是小于总组合物的约0. 5w/v%。该 组合物典型地是水性的，并且优选满足欧洲药典A或欧洲药典B。该组合物典型地还包含聚 季铵化合物或其它抗菌性防腐剂。发明详述本发明是基于在硼酸类化合物的存在下提供两种或多种不同的多元醇，以提供药 物组合物并且特别是眼用组合物，其具有所需的缓冲和所需的抗菌活性。因此，眼用组合物 典型地包含第一种多元醇、与第一种多元醇不同的第二种多元醇和硼酸类化合物。药物组 合物典型地还包含防腐剂并且也可以包含多种其它成分。应当注意的是眼用组合物可以是 隐形眼镜溶液剂(例如隐形眼镜贮存或清洗溶液剂)或其它类型的眼用组合物。在优选的 实施方案中，眼用组合物是单或多剂量眼用组合物，其包含治疗剂和/或配制用于局部应 用于眼(例如直接滴入眼)。除非另外说明，本发明的眼用组合物的成分所给出的百分数是重量/体积(w/v) 百分数。本文所用的术语“硼酸类化合物”应当指的是硼酸、硼酸的盐、硼酸类化合物衍生 物和其它可药用硼酸类化合物或其组合。最适合的是硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸 镁、硼酸锰和其它此类硼酸盐。硼酸类化合物与多元醇(例如甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇)相互作用，以形成硼酸类化合物-多元醇络合物。此类络合物的类型和比例取决于彼 此不为反式构型的相邻碳原子上的多元醇OH数量。应当理解的是成分多元醇和硼酸类化 合物的重量/体积百分数包括那些无论是否作为络合物的部分的量。本文所用的术语“多元醇”包括任何在两个彼此不为反式构型的相邻碳原子上各 具有至少一个羟基的任何化合物。多元醇可以是线性或环状的、取代或未取代的，或其混合 物，只要所得络合物为水溶性和可药用的即可。此类化合物的实例包括糖类、糖醇类、糖酸 类和糖醛酸类。优选的多元醇为糖类、糖醇类和糖酸类，包括但不限于甘露醇、甘油、木糖 醇、山梨醇和丙二醇。与特别浓度(例如)有关的本文所用的短语“低于”表示特别组分(例如 抗菌性防腐剂)在组合物中完全不存在或以低于特别限度(例如)的浓度存在。本 文所用的短语“有效量的”表示特别组分在组合物中的存在量足以对组合物的治疗能力、缓 冲能力、防腐能力和/或抗菌能力产生影响。本发明组合物典型地包含防腐剂。可能的防腐剂包括但不限于过氧化氢、含氯的 防腐剂，例如苯扎氯铵或其它。但是，根据优选的方面，本发明的眼用组合物基本上不含任 何含氯的防腐剂，并且特别的是基本上不含苯扎氯铵。眼用组合物中包含的最优选的防腐 剂是聚季铵化合物。本文所用的短语“基本上不含”，当其表示眼用组合物成分时，表示眼用溶液剂可 以是完全没有特别成分或仅包含微量的特别成分。本发明组合物中所用的聚季铵化合物是那些具有抗菌作用并且是可眼用的化合 物。该类型的优选化合物在美国专利号3，931，319、4，027，020、4，407，791、4，525，346、 4，836，986,5, 037，647 和 5，300，287，以及 PCT 申请 WO 91/09523 (Dziabo 等人)中有描述。 最优选的聚铵化合物是聚季铵盐1，也称为POLYQUAD. RTM或ONAMERM. RTM,数均分子量在 2，000至30，000之间。优选地，数均分子量在3，000至14，000之间。聚季铵化合物通常以一定量应用于本发明的组合物中，该量大于眼用组合物的约 0. 00001w/v%、更典型地大于约0. 0003w/v%并且甚至更典型地大于约0. 0007w/v%。另 外，聚季铵化合物通常以一定量应用于本发明的组合物中，该量小于眼用组合物的约3w/
、更典型地小于约0. 003w/v%并且甚至更典型地小于约0. 0015w/v%。如上面所建议的，眼用组合物将包含两种或多种多元醇的组合，第一种多元醇不 同于第二种多元醇。第一种多元醇优选是将眼用组合物滴注入眼后显著增强硼酸类化合物 组分对正常化眼泪PH的抵抗能力的多元醇。相反，第二种多元醇优选是不能或仅最低限度 增强眼用组合物的硼酸类化合物组分的这种抵抗能力的多元醇。第一种多元醇可以是单个多元醇或一组多元醇。第一种多元醇的每种多元醇优选 是糖醇，其包括具有连接在烷基链的碳的重要部分(即大于50、70或90%或全部)的羟基 (-0H)的烷基链。第一种多元醇的每种多元醇的烷基链典型地包含5个碳(戊烷)、6个碳 (己烷)、7个碳(庚烷)或其任何组合。对于第一种多元醇，适合的多元醇的实例包括但 不限于甘露醇((2R，3R，4R，5R)_ 己烷 _1，2，3，4，5，6-六醇)、山梨醇((2R，3S，4S，5S)-己 烷-1，2，3，4，5，6-六醇)、它们的组合等。对于第一种多元醇，另一种可能适合的多元醇是 木糖醇((2R，3r，4S)_戊烷-1，2，3，4，5-五醇)。在优选的实施方案中，第一种多元醇完全 或基本上完全(即至少95%重量)是甘露醇或山梨醇或两者。其中，典型地优选第一种多元醇基本上完全是甘露醇。本文所用的术语“基本上完全”，当用于描述成分是眼用组合物的组分的部分时， 表示该组分形成完整的一种或多种特别成分或形成基本上完整的那些一种或多种特别成 分，仅微量的组分形成除那些一种或多种特别成分之外的成分。第一种多元醇典型地是眼用组合物的至少约0. 01w/v%、更典型地至少约0. 15w/ 并且甚至更典型地至少约0. 25w/v%。第一种多元醇还典型地是眼用组合物的小于约
5w/v%、更典型地小于约1. 6w/v%并且甚至更典型地小于约0. 5w/v%。第二种多元醇也可以是单个多元醇或一组多元醇。第二种多元醇的每种多元醇， 如第一种多元醇，优选是糖醇，其包括具有连接在烷基链碳的重要部分(即大于50、70或 90%或全部)的羟基(-0H)的烷基链。第二种多元醇的每种多元醇的烷基链典型地包含2 个碳(乙烷)、3个碳(丙烷)或4个碳(丁烷)。对于第二种多元醇，适合的多元醇的实例 包括但不限于甘油(丙烷-1，2，3-三醇)、丙二醇(丙烷-1，2-二醇)、它们的组合等。在 优选的实施方案中，第二种多元醇完全或基本上完全(即至少95%重量)是甘油或丙二醇 或两者。其中，典型地优选第二种多元醇基本上完全是丙二醇。第二种多元醇典型地是眼用组合物的至少约0. 015w/v%、更典型地至少约0. 2w/ 并且甚至更典型地至少约0.3w/v%。第一种多元醇还典型地是眼用组合物的小于约
7w/v%、更典型地小于约5w/v%、甚至更典型地小于约1. 8w/v%并且甚至更典型地小于约 1. 2w/v%0通常认为本发明的眼用组合物中可以包含多种量的硼酸类化合物。但是，发现当 与两种或多种不同的多元醇组合时，更低浓度的硼酸类化合物可以产生出乎意料地优良的 抗菌活性、防腐效力、所需的缓冲或其组合。典型的是，对于本发明，硼酸类化合物是眼用组 合物的至少约0. 05w/v%、更典型地至少约0. lw/v%并且仍然更典型地至少约0. 25w/v%0 另外，硼酸类化合物可以有利地是眼用组合物的小于约0. 75w/v%、更典型地小于约0. 5w/
并且仍然更典型地小于约0. 4w/v%并且甚至可能小于约0. 35w/v%。特别是这种情况， 其中在防腐剂(例如聚季铵化合物(例如聚季铵盐-1))的存在下应用多元醇和硼酸类化 合物的组合。眼用组合物在眼中对正常化眼泪pH的抵抗能力典型地是在所需的范围内。该抵 抗能力可以通过每量或体积的眼用组合物所需的碱或酸的量或体积来定量，该碱或酸用于 将组合物的PH调至预定的pH。为了将组合物的天然pH调至眼泪pH(7. 5)，每量或体积的眼 用组合物所需的碱或酸的量是明显的，因为其表示组合物滴注入眼后组合物所提供的对正 常化眼泪PH的抵抗能力。特别的是，对于本发明，为了将组合物的天然pH调至pH 7.5，对 正常化眼泪PH的抵抗能力可以用每体积的眼用组合物所需的lNNaOH(l当量的NaOH)或IN HCl (1当量的HCl)的体积来定量。例如，加入10微升(μ L)的IN NaOH能将1毫升(mL) 的眼用组合物的天然PH(例如pH小于7.0)调至pH 7.5。本发明的眼用组合物可能无需任 何NaOH或HCl以获得pH 7.5。本发明的典型的眼用组合物典型地需要至少0. 5 μ L、更典 型地需要至少1. 0 μ L并且仍然更典型地需要至少2. 0 μ L的INNaOH，以将ImL的眼用组合 物调至PH 7.5。少于20 μ L、更典型地少于15 μ L，仍然更典型地少于10 μ L并且甚至可能 少于6yL的IN NaOH能将ImL的眼用组合物调至pH 7.5，这也是典型的。下面提供了几 个实施例，其中对正常化眼泪PH的抵抗能力是以将ImL的眼用组合物调至pH7. 5所需IN
6NaOH的微升给出的。本发明特别涉及提供多剂量的眼用组合物，其具有足够的抗菌活性，以使组合物 满足美国药典的防腐效力要求以及水性药物组合物的其它防腐效力标准。下表中给出了美国和其它国家/地区的多剂量眼用溶液剂的防腐效力标准防腐效力试验(“PET”)标准(相对于时间的微牛物接种物的对数级下降)
权利要求
多剂量眼用组合物，包含第一种多元醇，第一种多元醇选自甘露醇、山梨醇或其组合；第二种多元醇，第二种多元醇选自丙二醇、甘油或其组合；有效量的硼酸类化合物，有效量是小于总组合物的约0.5w/v％；抗菌防腐剂；和水。
2.权利要求1的组合物，其中组合物符合欧洲药典A、欧洲药典B或两者。
3.权利要求1或2的组合物，其中防腐剂选自聚季铵化合物、过氧化氢或其组合。
4.权利要求1、2或3的组合物，其中防腐剂包括聚季铵盐-1。
5.权利要求2-4中任意一项的组合物，其中防腐剂至少是组合物的约0.0003w/v%，但 小于约 0. 003w/v%。
6.权利要求1-5中任意一项的组合物，其中第一种多元醇至少是组合物的约0.Olw/ ，但小于约0. 5w/v%。
7.权利要求1-6中任意一项的组合物，其中第二种多元醇至少是组合物的约0.Iw/ ，但小于约5w/v%。
8.权利要求1-7中任意一项的组合物，其中组合物基本上没有任何含氯的试剂。
9.权利要求1-8中任意一项的组合物，其中组合物基本上不含任何苯扎氯铵。
10.权利要求1-9中任意一项的组合物，进一步包含表面活性剂。
11.权利要求10的组合物，其中表面活性剂是HC0-40。
12.权利要求11的组合物，其中HC0-40至少是组合物的约0.03w/v%,但小于约0. 5w/v%。
13.权利要求1-12中任意一项的组合物，其中组合物滴注入眼后所提供的对正常化眼 泪PH的抵抗能力小于15 μ L IM NaOH/mL组合物。
14.权利要求1-13中任意一项的组合物，其中组合物滴注入眼后所提供的对正常化眼 泪PH的抵抗能力小于10 μ L IM NaOH/mL组合物。
15.权利要求1-14中任意一项的组合物，其中第一种多元醇是甘露醇。
16.权利要求1-15中任意一项的组合物，其中第二种多元醇是丙二醇。
17.权利要求1-16中任意一项的组合物，进一步包含氯化钠。
18.权利要求1-17中任意一项的组合物，其中组合物的pH为约6.4至约7. 2。
19.权利要求1-18中任意一项的组合物，进一步包含治疗剂。
20.权利要求19的组合物，其中治疗剂是曲伏前列素。
21.方法，包括将权利要求1-20中任意一项的组合物提供给人类的眼。
全文摘要
本发明涉及提供多剂量眼用组合物。该组合物具有足够的抗菌活性，能满足美国药典防腐效力要求以及类似的防腐标准(例如EP和JP)。该组合物包含两种不同的多元醇以及硼酸类化合物、防腐剂或两者。
文档编号A61K47/02GK101959500SQ200980108108
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月17日
发明者B·P·卡布拉, R·贾尼 申请人:爱尔康研究有限公司