用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、乳腺癌的孕酮拮抗剂，例如cdb-4124的制作方法

专利名称：用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、痛经、乳腺癌的孕酮拮抗剂，例如cdb-4124的制作方法
技术领域：
本发明与治疗雌激素依赖症的组合物和方法有关。尤其是，本发明与包含一种 或几种孕激素拮抗剂的组合物有关，而该等拮抗剂可抑制子宫内膜增殖。
背景技术：
雌激素是对多个生理过程至关重要的一组激素，而该等生理过程包括子宫和乳 房发育、骨密度的维持以及通过改善血脂状况来保护心血管。雌激素的作用是通过与细 胞核内的雌激素受体结合来介导的。根据经典模型，细胞核内未被占据的雌激素受体在 与雌激素结合后，即能够与雌激素应答基因启动子上的DNA序列产生相互作用。结合在 DNA上的雌激素受体可正或负调节该等基因的转录。已知，雌激素可使乳房和子宫组织快速增殖。例如，人们已经证实，对更年期 女性施用无拮抗的雌激素可导致子宫内膜增殖和子宫内膜癌。与此相反，孕激素可显 著对抗雌激素依赖的子宫内膜增殖和癌症发生。因此，为对抗无拮抗雌激素的作用， 孕激素通常被指定为激素替代疗法(HRT)的一部分。然而，妇女健康倡议(Women’ s HealthInitiative)近期的一项大型临床研究表明，结合雌激素和醋酸甲羟孕激素联用可增 加心血管疾病、中风、肺栓塞和乳腺癌的患病风险。此外，对猕猴进行手术绝经的实验 数据表明，雌激素和孕激素联用方案使乳房增殖和增生的程度高于单独使用雌激素的方 案。同时服用孕激素还可引起突破性出血，从而进一步限制其作为阻止雌激素快速增殖 作用的试剂的适用性。许多可影响雌激素受体雌激素依赖活性的化合物的工艺技术已为人所知。根据 多种因素，该等化合物可完全起到雌激素的作用(即模拟雌激素)、完全抑制雌激素(即 阻碍雌激素的作用)或介于两种作用之间。这种可表现出雌激素和抗雌激素混合特性的 化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)。SERM以组织特异性的方式发挥其雌激 素或抗雌激素作用。这种组织特异性的机制尚不明确，但可能涉及(尤其是)辅阻遏物 和辅活化子蛋白的补充，而该等带白的相对表达水平可随组织类型和雌激素受体异构体 α和β的组织特异性表达的不同而发生变动。雌激素受体α是一种激活子，而雌激素 受体β则可通过与雌激素受体α形成异源二聚体来抑制其活性。SERM的双重活性可为女性带来多种潜在的好处。SERM的雌激素特性可用于 治疗或预防因雌激素缺乏而引起的疾病(如骨质疏松)，同时还可将雌激素的某些不良 作用降至最低。相反地，SERM的抗雌激素特性可用于预防或治疗乳腺癌等疾病，而此 时，雌激素活性则为不良作用。然而，子宫内膜增殖与SERM疗法有关，因而限制了其使用。例如，已证明，SERM他莫昔芬(tamoxifen)可在乳房中起到抗雌激素的作用， 即抑制雌激素的增殖作用，而且随后还发现，该药物可用于治疗某些类型的乳腺癌。另 外，他莫昔芬对骨骼和子宫表现出雌激素作用，并与子宫内膜增殖和子宫内膜癌发病率 增加有关，这就限制了其作为抗雌激素的可用性。一项对灵长类动物开展的初步研究似乎表明，抗孕激素可对子宫内膜起到抗增 殖的作用。但让人忧虑的是，长期采用抗孕激素进行治疗可能会因无拮抗雌激素的作 用而导致子宫内膜增殖。多项研究已经表明，长期服用抗孕激素的女性子宫内膜增殖加 剧，而且随着服药时间的延长，病情不断恶化。另外，近期对成年女性开展的多项调查显示，用抗孕激素治疗女性子宫内膜组 织异常似乎可增加，尤其是突破性出血的风险。上述研究结果劝阻人们不可长期服用抗
孕激素。但仍有必要制定一个适于长期服用抗孕激素的治疗方案，既可抑制雌激素对机 体的增殖作用，保持雌激素对机体的有益作用，又可降低或消除长期服药的副作用。
发明概要本发明与服用组合物(含一种孕激素受体拮抗剂)的方法有关。孕激素拮抗剂 可以是一种纯抗孕激素或一种选择性孕激素受体调节剂(SPRM)。在某优选实施例中， 孕激素拮抗剂的糖皮质激素受体亲和力较低。在另一个优选实施例中，女性服用孕激素 拮抗剂并未充分降低其雌激素的水平。最为优选的是，该孕激素拮抗剂为CDB-4124。根据本发明，从月经周期的某一时间点开始服用组合物，可使妇女在该周期结 束时月经来潮。相应地，最好是从月经周期第14天或该日之后开始服用组合物。例如， 可从月经周期第14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天或该等日期之后 开始服用组合物。在某实施例中，服用该等组合物可使妇女在整个治疗期间不来月经。因此，根 据该实施例，在月经周期的某一时间点开始服用组合物，可使妇女在该周期结束时月经 来潮；但在治疗期间不来月经。在另一个实施例中，服用该等组合物可使妇女在治疗期间周期性来月经。例 如，间歇性服用组合物，可使受试者在整个治疗期间周期性行经。该方法有望避免与子 宫内膜停滞(stagnant endometrium)相关的潜在不良影响，而该等子宫内膜停滞可能伴随 孕激素拮抗剂扩展治疗而生。为预防雌激素依赖症，可服用组合物。组合物可治疗的雌激素依赖症，包括但 不限于子宫内膜增殖。服用组合物还可预防和/或改善与生殖道异常和生殖激素紊乱有关的疼痛。例 如，为预防和/或改善性交疼痛、痛经、与月经周期相关的偏头痛、经前期综合症或与 功能失调性子宫出血、子宫肌瘤和/或子宫内膜异位症相关的疼痛，可让妇女服用组合 物。在一个优选实施例中，某妇女为治疗与子宫内膜异位症相关的疼痛而服用组合物。 一方面，长期服用孕激素拮抗剂可治疗与子宫内膜异位症相关的疼痛。接受雌激素和/或SERM治疗的妇女也可服用组合物。一方面，本发明还提供了预防在接受雌激素和SERM治疗过程中发生子宫内膜增殖和/或子宫内膜癌的方法。图片概述

图1描述了选择性孕激素受体调节剂对大鼠血清皮质醇的作用。图2描述了 CDB-4124对大鼠血清皮质醇的剂量依赖效应。图3为妇女月经周期的时间线。子宫内膜上血管和腺体的形成可视作始于月经 周期的第5天左右，并在孕激素的影响下于第14天和该日之后急剧增加。本发明的详细说明“有效剂量” 一词是指足以发挥所需效果(如，抑制子宫内膜增殖或治疗子宫内 膜异位症相关疼痛)的组合物活性组分的量。“雌激素依赖症”包括任何与雌激素相关的疾病，例如(不限于)子宫内膜增 殖、突破性出血、少量出血(spotting)和子宫内膜癌。“选择性孕激素受体调节剂”是指以组织特异性的方式影响孕激素受体功能的 化合物。在某些组织(如，子宫)中，该等化合物作为孕激素受体拮抗剂，而在其它组 织中，则作为孕激素受体激动剂。“治疗”是指治疗处理和预防剂或预防措施，其目的是预防或缓解(减轻)不希 望出现的生理变化或异常。就本发明而言，有益或所需的临床结果包括但不限于，症状 得以缓解、疾病得到控制、病情稳定(即不再恶化)、疾病进展推迟或放慢、病情得到改 善或缓解以及(部分或整体)好转，且无论该等结果为可检测还是不可检测。与未接受 治疗的预期寿命相比，“治疗”亦可指延续生命。需要接受治疗的患者，包括已出现病 情或病症，以及可能出现病情或病症，或那些病情或病症可以得到预防的患者。“孕酮促效剂”指与孕酮受体结合并模仿天然激素作用的化合物。“孕酮拮抗剂”指与孕酮受体结合并抑制孕酮作用的化合物。本文所述与子宫内膜组织增殖有关的“抑制”，指相对于相同病况下未经治疗 的子宫内膜组织的子宫内膜组织的有丝分裂增殖由于服用孕酮拮抗剂而得到抑制，并不 同于细胞死亡(如细胞凋亡)。孕酮拮抗剂对抑制子宫内膜有丝分裂增殖的作用，可 在子宫细胞系(举例来说)中进行测试，或(举例来说)通过在细胞中加入溴脱氧尿苷 (BrdU),并使用孕酮拮抗剂进行治疗，以控制(未经治疗的)细胞。本文所述女性身体中的激素水平“无明显减少”，指在服用发明药物期间，激 素水平维持在正常范围内。因此，只要激素水平维持在正常范围内，则可以认为激素水 平可能出现某种程度的减低。本文所述的女性身体中的激素水平“无明显增加”，指在服用发明药物期间， 激素水平维持在正常范围内。因此，只要激素水平维持在正常范围内，则可以认为激素 水平可能出现某种程度的提升。本文所述的女性子宫粘膜“无明显增厚”，指在给药期间，通过如前所述的测 量方法进行测量，发现女性的子宫粘膜的厚度未超过19毫米。因此，只要女性的子宫粘 膜厚度未超过19毫米，则可以认为在给药期间，可能出现某种程度的增厚。正常情况 下，在给药期间，女性子宫粘膜的厚度应小于15毫米，但厚度小于10毫米更为理想，而 厚度小于7毫米最为理想。与基准测量值相比，女性子宫粘膜增厚可能小于100%，增厚 小于50%较为理想，增厚小于25%最为理想。
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本发明与包含孕酮拮抗剂的组合物有关，理想的服药量应能够有效抑制子宫内 膜增殖。如下所述，在使用CDB-4124进行为期六个月治疗的方案中，使用浓度更高的 药物，能够在更大程度上抑制增殖。相关研究表明，从女性月经周期的第5天开始使用孕酮拮抗剂CDB-4124， 能够对子宫内膜的厚度产生反剂量依赖性的效果。也就是说，服用浓度相对较低的 CDB-4124,可在治疗期间导致子宫粘膜出现明显增厚。使用浓度较高的CDB-4124，将 能够减轻此类作用。由于子宫内膜腺的囊性扩张是使用CDB-4124进行治疗期间出现子 宫内膜增厚的主要原因，因此需要针对这一意外情况采取相应对策。如果治疗从女性月经周期的某个时间点开始，并要求在月经周期结束时不会出 现月经来潮(如月经周期的第5天)，导致囊性腺胀大并造成子宫内膜增厚和硬化的任何 残余(未阻滞)孕酮，将致使子宫粘膜出现血管化及腺状活动，直至积聚的CDB-412浓 度足以阻滞残余的孕酮。增厚的子宫内膜将较为脆弱，并可能在治疗期间出现分裂和出 血。病例11中更详细的描述表明，如果在女性月经周期的初期使用浓度相对较低的孕酮 拮抗剂CDB-4124，将导致在治疗期间子宫内膜出现增厚，并可能造成出血。根据本发明，在女性月经周期的黄体期阶段服用孕酮拮抗剂，将在月经周期结 束时出现月经来潮。因此，从卵泡期阶段开始用药时，使用浓度较低的孕酮拮抗剂将不 会导致子宫内膜增厚。由于任何初步形成的囊腺均可能在月经来潮期间脱落，此时，孕 酮拮抗剂浓缩物已积聚到足以抑制任何残余孕酮的程度。所有抗孕激素均具备相同的优 点，这点可通过在女性月经周期的卵泡期阶段服用此类药物所观察到的形态异常加以证 明。因此，从某种意义上来说，本发明为治疗雌激素依赖病症提供可行方法，包括 从女性月经周期的黄体期开始的一段时间内，让女性服用含有效剂量的孕酮拮抗剂的组 合物。女性月经周期的黄体期从月经周期的大约第14天开始。因此，应在月经周期的最 迟第14天开始使用孕酮拮抗剂。这样，从女性月经周期的卵泡期阶段开始的用药期间， 使用浓度较低的孕酮拮抗剂，将不会导致子宫内膜增厚。发明方法可能包括在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31 天或更多天
的用药期间，使用含有效剂量的孕酮拮抗剂的组合物。组合物也可能用在至少1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月的用药期间。组合物也可能用在至少1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或更多年的用药期间。在用药期间，可每日或定期(如每隔一 天、隔月，依此类推)使用组合物。组合物也可间断使用。例如，在1、2、3、4、5或 更多个月的用药期间(诸如此类)之后，并在停止用药一段时间后，可在1、2、3、4、5 或更多个月的用药期间继续使用组合物。在任何情况下，用药期间应从女性月经周期的 黄体期阶段开始。“间断用药”指在某个用药期间之后，并停药一段时间后，在另一个用药期间 继续使用有效治疗剂量的孕酮拮抗剂。“间断期间”指每日、每周、每月或于其间断续使用孕酮拮抗剂的情况。断 续周期可能比用药期间更长或更短，但是，始终长于用药期间的剂量给药间隔时间。例 如，当用药期间包括每日、每周，或每月按剂量给药时，断续周期应分别为至少2天、至少8天或至少32天。因此，断续周期应至少为大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、
30、31、32或更多天。在一次实施例中，在至少一个断续周期过程中，对经历月经期的受试者间歇使 用组合物。此方法应可以避免与郁滞性子宫内膜有关的副作用。至少应有一个，且最好 每个断续周期均足够长，以便让受试者经历月经来潮。较为理想的情况是，受试者在每 个断续周期经历月经来潮。在特定的优选实施例中，在历时4个月的用药期间之后，且 在受试者月经来潮期间的停药周期之后，在为期4个月的用药期间，每日服用组合物。 在任何情况下，用药期间应从女性月经周期的黄体期阶段开始。此外，在停药期间可使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂，以促 进子宫内膜的脱落和再生。GnRH激动剂的非限制实例包括那法瑞林、布舍瑞林、亮丙 瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、[DLys6]GnRH、[DAla6]GnRH等。GnRH的非限制实例包 括醋酸组氨瑞林、阿巴瑞克和美国专利号4,409,208、4,547,370、4,565,804、4,569,927及 4,619,914中列出的药物，并以引用的方式全部列入本文中。此外，在停药期间可使用孕激素，以在病人体内形成正常的月经。使用孕激 素，理想的情况是形成类似于月经来潮期间孕酮水平自然涨落的孕酮剖象。此类治疗方 案在业内为大家所熟知。在停药期间使用孕激素，除服用孕酮拮抗剂的作用以外，还 可能产生抑制雌激素的作用，因此，可能有助于治疗雌激素依赖病症，如子宫内膜的增 厚。孕激素的非限制实例包括美罗孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、孕酮、羟孕 酮、乙酸基孕烯醇酮、烯丙雌醇、去乙酰环丙氯地孕酮、去氧孕烯、二甲炔酮、羟脱水 孕酮、双醋炔诺酮、孕二烯酮、利奈孕酮等等。在一次实施例中，患有子宫内膜异位症的女性患者，使用含有效剂量孕酮拮抗 剂的组合物，所用剂量能够在女性月经周期的黄体期开始阶段有效抑制子宫内膜增殖。在一次相关实施例中，让女性患者使用含有效剂量孕酮拮抗剂的组合物，以便 在女性月经周期的黄体期开始阶段，治疗和生殖系病症有关的疼痛，和/或与生殖激素 涨落有关的病症。例如，使用孕酮拮抗剂可缓解与子宫内膜病变、功能性月经失调，及 纤维瘤有关非疼痛。疼痛是子宫内膜异位症最普遍且最致弱的症状，亦是需要进行内科 和外科治疗的主要症状。疼痛可能表现为痛经、骨盆痛、背痛、腹痛、胸部痛、性交痛 等。使用孕酮拮抗剂也可缓解子宫内膜病变或子宫肌瘤的严重程度。当前用于治疗子宫 内膜异位症的方案包括使用GnRH激动剂，此类药物通过抑制卵巢雌激素分泌以形成假 绝经状态，但由于可能造成骨密度损失、人体总钙量损失，以及其它类似于骨质疏松症 的副作用，因此不适合长期给药。长期使用发明的组合物，不会造成雌激素水平的显著 减少。使用孕酮拮抗剂以治疗疼痛的方案，部分源自优选抗孕激素CDB-4124具备亲 和性并可抑制阿片μ受体(MOP)的意外发现。阿片受体存在于神经细胞或神经元表面， 并通过结合内原性阿片配位体以缓解疼痛。阿片μ受体同时作用于女性生殖神经内分泌 的多个方面，如控制促性腺激素的释放。CDB-4124结合并抑制阿片μ受体的能力，应 可扩展至其它同类抗孕激素(即使用以下通用分子式的药物)。在另一次实施例中，本发明提供与当前激素治疗有关的雌激素依赖症的治疗方
8法，并使用雌激素化合物(如雌激素或SERMS)，通过同时使用有效剂量的孕酮拮抗剂以 抑制子宫内膜增殖，其中，孕酮拮抗剂的用药周期从女性月经周期的黄体期阶段开始。 与当前雌激素/SERM激素治疗有关的雌激素依赖症包括(但不限于)子宫内膜增殖及子 宫内膜肿瘤。在此情况下，作为结合激素治疗方案的一部分，可在使用雌激素或SERMS 之前、期间或之后使用孕酮拮抗剂。在每种发明方法的优选实施例中，女性服用孕酮拮抗剂，不会使女性身体内的 雌激素水平出现明显降低。因此，相对当前用于治疗子宫内膜异位症的方法(通常采用 促性腺激素释放激素(GnRH)，如Lupron (利普安)(醋酸亮丙瑞林))，本发明具有优势。在每种发明方法的另一个优选实施例中，孕酮拮抗剂可降低肾上腺糖皮质激素 受体的亲和性。较为理想的情况是，用于孕酮受体的孕酮拮抗剂的结合亲和性，比用于 肾上腺糖皮质激素受体的孕酮拮抗剂的结合亲和性，至少大1.5倍。任何具备上述化合物特性的已知孕酮拮抗剂，均可由技术人员用于本发明。特 别有用的化合物包括美国专利号6,900,193中列出的化合物(以引用的方式全部列入本文 中)，以及美国专利号6,861,415中列出的化合物(以引用的方式全部列入本文中)，此类 化合物为使用通用分子式的21-代用类19-去甲孕甾烷类其中X可能是，例如烷基、烯基、炔基、氢、卤、单烷基氨基或二烃基氨基，例如 N，N-二甲基乙胺；R1可能是，例如O、NOH或NO-甲基；R2可能是，例如氢或醋酸基；而R3可能是，例如甲氧基、甲酸基、醋酸基、酸基、S-烃氧基、乙酰亚硫酰基、 甘氨酸酯、乙烯基醚、乙酰氧甲基、碳酸甲酯、卤化物、甲基、羟基，和乙氧基。21-替代类19-去甲孕甾烷类的实例包括(但不限于)下列24种化合物。l.CDB-4247(21-丙[[1]]酸基-17α-醋酸基-11β-(4Ν，N-二甲氨基苯 基)-19_去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)及以下结构分子式O2尤03-4361(21-乙烯基醚-17 0-醋酸基-113-(4队N-二甲氨基苯基)-19-去 甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)及以下结构分子式3.CDB-4059(21-醋酸基-17α-醋酸基-llβ-(4N，N-二甲氨基苯基)-19-去 甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)及以下结构分子式4.CDB-4124(21-甲氧基-17 0-醋酸基-11日-(4队N-二甲氨基苯基)-19-去 甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)及以下结构分子式
10H3C'CH.
OMe
.0
OAc
O5尤08-4031(21-溴-17 0-醋酸基-113-(4队N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕 甾-4，9-二烯-3，20-二酮)及以下结构分子式
H3C
OAc6尤03-3876(21-氯-17 0-醋酸基-11日-(4队N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕 甾-4，9-二烯-3，20-二酮)及以下结构分子式
H3C
OAc7尤03-4058(21-氟-17 0-醋酸基-11日-(4队N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕 甾-4，9-二烯-3，20-二酮)及以下结构分子式
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8.CDB-4030(21-甲基-17 0-醋酸基-11日-(4队N-二甲氨基苯基)-19-去甲 孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)及以下结构分子式
权利要求
1.用于治疗雌激素依赖症的方法，包括对需要接受治疗的女性，从该女性月经周期 的黄体期阶段开始，在用药期间使用有效剂量的孕酮拮抗剂，在上述用药期间，该女性 的子宫内膜不会出现明显增厚。
2.在权利要求1的方法中，雌激素依赖症指子宫内膜异位症。
3.在权利要求1的方法中，从该女性的月经周期的第14天至第25天开始，使用上述 组合物。
4.在权利要求1的方法中，上述孕酮拮抗剂对孕酮受体的结合亲和性，比孕酮拮抗剂 对糖皮子激素受体的结合亲和性，至少大1.5倍。
5.在权利要求1的方法中，通过使用上述组合物，女性体内的雌激素水平并未明显降低。
6.在权利要求1的方法中，孕酮拮抗剂是一种化合物，并使用如下分子式⑴
7.在权利要求5的方法中，所述化合物指CDB-4124。
8.在权利要求6的方法中，以0.5毫克/公斤至500毫克/公斤的剂量使用所述化合物。
9.在权利要求7的方法中，以每日约12.5毫克至每日约100毫克的剂量，使用所述化 合物。
10.在权利要求9的方法中，以每日约12.5毫克至每日约50毫克的剂量，使用所述化 合物。
11.在权利要求7的方法中，以每日约50毫克至每日约100毫克的剂量，使用所述化 合物。
12.在权利要求9的方法中，在至少5个月的周期内使用所述化合物。
13.治疗与选定病症(包括子宫内膜异位症、功能性月经失调、子宫肌瘤和痛经)有 关的疼痛的方法，包括对需要接受治疗的女性，使用含化合物有效剂量的组合物，所述化合物使用分子式⑴
14.在权利要求13的方法中，从所述女性的月经周期的黄体期阶段开始，在一段时期 内使用所述组合物，在所述过程中，该女性的子宫内膜未见明显增厚。
15.在权利要求13的方法中，所述化合物指CDB-4124。
16.在权利要求13的方法中，女性的子宫内膜病变得到缓解。
17.在权利要求13的方法中，通过使用上述组合物，女性体内的雌激素水平未见明显 降低。
18.在权利要求13的方法中，以0.5毫克/公斤至500毫克/公斤的剂量使用所述化 合物。
19.在权利要求15的方法中，以每日约12.5毫克至每日约100毫克的剂量，使用所述 化合物。
20.在权利要求19的方法中，以每日12.5毫克至每日50毫克的剂量，使用所述化合物。
21.在权利要求13的方法中，在至少约1至6个月的周期内使用所述化合物。
22.在权利要求13的方法中，对所述女性间断使用所述组合物，该女性在至少一个中 断周期经历月经来潮。
全文摘要
本发明涉及使用含孕酮受体拮抗剂的组合物以治疗雌激素依赖症的方法。发明同时涉及治疗与子宫内膜异位症有关的疼痛的方法。组合物可用于治疗女性的子宫内膜异位症，并可用于女性雌激素和/或选择性雌激素受体效应物(SERM)治疗。在特定实施例中，本发明提供抑制子宫内膜增殖的方法。
文档编号A61P35/00GK102014923SQ200980114978
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月27日 优先权日2008年4月28日
发明者J·S·波多尔斯基 申请人:利普生物药剂公司