用于治疗乳腺癌的睾酮拮抗剂,例如cdb-4124的制作方法

专利名称：用于治疗乳腺癌的睾酮拮抗剂,例如cdb-4124的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗乳腺癌的组合物及方法。更准确地说，本发明涉及包括一种或多 种用于治疗乳腺癌并具备较低的糖皮质激素活性的孕酮受体效应物的组合物。
背景技术：
2007年，大约有200，000名美国女性被诊断患有乳腺癌。最新数据表明，孕酮与此 类疾病的发生发展有关。若干研究对孕酮在子宫和乳房内起到的反作用提供有力证明孕酮可作为抑制子 宫内雌激素增殖活动的分化因子，并作为乳房内的有丝分裂因子。试验表明，孕酮可增加狗 和老鼠体内自发乳房肿瘤的发生率。并且，对孕酮受体灭活鼠的研究表明，专门针对乳腺的 化学致癌物取决于孕酮受体。此外，组织培养试验表明，孕酮的作用可能局限于阻滞后的一 轮增殖。研究已证实，孕酮可向上调控EGF、c-erbB2及c_erbB3的受体，或增强它们的增长 因素结合的下游活性。因此，孕酮具备“填充”组织以完成增殖的可能性，并可从激素依赖 切换至增长因素依赖状态此外，妇女健康倡议(WHI)近期开展的一项大型临床研究表明，孕酮对乳腺癌的 发展起到一定作用，并且，“百万妇女研究”支持下述结论，即接受包括共轭雌激素(CEE)和 醋酸甲羟孕酮(MPA)结合安慰剂的激素替代治疗(HRT)的女性，患上乳腺癌的风险有所增 加。在“百万妇女研究”中，使用雌激素和其中一种孕酮拮抗剂(MPA、诺塞留酮、甲基炔诺 酮/左炔诺孕酮)的风险要高于单独使用雌激素，并且，风险将随用药的持续时间而增加。 对于使用醋酸甲羟孕酮(MPA)作为HRT —部分的女性，出现更大程度的终末导管小叶单位 增殖，组织学数据同时支持此类统计数据。此外，对猕猴进行手术绝经的实验数据表明，雌 激素和孕激素联用方案使乳房增殖和增生的程度高于单独使用雌激素的方案。在后续研究 中，Cline等发现MPA组合物和共轭雌激素(即女性体内的标准HRT组合物)可增加乳腺 上皮的比例，及猕猴乳房上皮细胞中的Ki-67染色(增殖)现象。孕激素通过与称为“配合基依赖转录因子”(R. M. Evans, Science, 240,889,1988)， 属于结构性相关基因调节器类型的孕酮受体(PR)的相互影响而发挥作用。孕酮受体集群 是细胞内受体集群(包括雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)及盐皮 质激素受体(MIO)的亚单位。细胞内孕酮受体(PR)对多数孕酮活动起支配作用。在人体 内，有两种不同的冊异构重整PR-A及PR-B。两种I3R均为激素激活转录因子，激活时，能 够直接与转录调节基因组测序和其它转录因子发生相互作用。I3R转录功能取决于与孕酮的 相互作用。处于生殖年龄的女性的孕酮响应组织，在月经周期，PR的表现水平有较大不同。业内已知的多种不同化合物，能够对ra的孕激素依赖活性化产生影响。某些此类化合物可阻滞所有组织内的孕酮作用。此类化合物称作纯拮抗剂，并应与选择性孕酮受 体效应物(SPRM)进行区分，后者可根据组织，作为孕酮激动剂或孕酮拮抗剂。业内已知的 SPRM实例包括抗孕激素RU 486和ZK112993。对试验鼠进行辐射诱发癌肿后，在3周内每日使用RU 486 (米非司酮)，配合7， 12，- 二甲基苯并(a)蒽(DMBA)，经观察，可延迟肿瘤的发生。相对于已生成肿瘤的动物体 内的对照物，RU 486亦能够减少肿瘤的大小。但是，减少肿瘤大小时，血清ER和孕酮水平 将随之提高。通过对患有新陈代谢乳腺癌的女性进行两次小型临床试验，表明RU486对抑 制疾病能起到一定作用，虽然大型二期试验未能验证上述结论。在后期研究中，观察到肾上 腺机能不全的症状。由于RU 486具备极强的抗糖皮质激素活性，并有可能提升血清ER，此 类副作用较为常见，因此不建议女性长期使用。统计数据表明，2005年诊断患有乳腺癌的200，000名美国女性，在接受手术时，有 近60%未出现新陈代谢疾病，虽然同一组中有近30%将最终复发。对于出现含雌激素受体 (ER)和孕酮受体(PR)的原发性损害的女性，主用通过使用抗-ER(如三苯氧胺或芳香化酶 抑制剂)的激素疗法进行治疗。近70% ER和冊呈阳性的病人对抑制剂有反应。虽然ER 和I3R的存在是出现反应并让ER引导ra的关键，但是，由于乳腺癌效应物可能发生与发展， 因此转而研发抗孕激素时，投入的精力相对而言较少。因此，使用对人体乳腺癌易起反应的 孕酮，在治疗激素响应乳腺癌时具备较大优势。根据国家癌症协会(NCI)于1998年发表的 共同声明，三苯氧胺有助于预防乳腺癌。此类疗法对防止接受HRT治疗的病人患上乳腺癌 特别有效。正常情况下，此类疗法可避免与多数抗孕激素化合物有关的高度抗糖皮质激素 活性。
发明概要本发明涉及使用抗孕激素以治疗女性激素响应乳腺癌的方法。更准确地说，本发 明将具备较低亲和性的抗孕激素用于糖皮质激素受体，并通过较低的雌激素/抗雌激素 活性以抑制乳房组织的增殖。抗孕激素可以是纯粹的抗孕激素或选择性孕酮受体效应物 (SPRM)，但是，抗孕激素必须对糖皮质激素受体具备较低的亲和性，且用药剂量应足以抑制 乳房组织的增殖。本发明的方法可用于防止接受激素治疗(如绝经激素替代治疗)的病人 体内出现过量增殖并诱发乳腺癌。本发明的组合物也可用于治疗其它病症，如子宫内膜过量增殖、精神抑郁、胆囊疾 病、高血压症、葡萄糖耐量异常及凝固性过高的症状。图片概述

图1用于说明未接受治疗(C =对照物)，使用10毫克RU-486 (RU)进行治疗，使用 10毫克孕酮(P4)进行治疗，使用20毫克、10毫克、2毫克、1毫克、0. 1毫克CDB-4124(4124) 进行治疗，及使用浓度相同的CDB-4124+10毫克孕酮(4124+P4)进行治疗时，实验鼠的肿瘤 生长特征。经过28天的观察期，截面积增加至少33%的肿瘤，可视为肿瘤增殖(黑框)。 对于在相同时期内，面积减少33%的肿瘤，可视为肿瘤消退(白框)。其它可视为静态(灰 框)。图表显示出现肿瘤的每个治疗组的每种生长特征的百分比。图2用于说明浓度为1微米、2微米、3微米、4微米及5微米的⑶B-4124，对专为 表达高水平芳香化酶细胞)而设计的T47D(人体乳腺癌)细胞的影响。未处理细胞用作对照物。图表说明使用CDB-41M进行治疗，能够以剂量依赖方式，抑制1~470芳^细胞 的增殖。图3用于说明50微米、75微米、100微米，或150微米DL-氨基乙哌啶酮(AGM)在 结合1纳米睾丸激素的情况下，对T47D^g细胞的影响。图4用于说明(1) 100微米DL-氨基乙哌啶酮(AGM)+1微米CDB-4124 ;(2)100 微米 DL-氨基乙哌啶酮(AGM)+2 微米 CDB-4124 ； 100 微米 DL-氨基乙哌啶酮(AGM)+3微米⑶B-41M ；或(4) 100微米DL-氨基乙哌啶酮(AGM)+4微 米CDB-41M，在使用1纳米睾丸激素的情况下，对1MTD3ie细胞的影响。图表说明AGM和 CDB-4124的组合物，对抑制乳腺癌细胞表达芳香化酶的增殖所起到的增效作用。使用4微 米⑶Β-41Μ和100微米AGM组合物，可抑制近70%的细胞增殖，而分别使用浓度一样的相 同化合物，只能抑制低于30%的细胞增殖。本发明的详细说明“有效剂量”指治疗特定病症所需组合物有效成分的数量。“选择性孕激素受体调节剂”是指以组织特异性的方式影响孕激素受体功能的化 合物。在某些组织(如，乳腺组织)中，该等化合物作为孕激素受体拮抗剂，而在其它组织 (如，子宫)中，则作为孕激素受体激动剂。本文中的“治疗”，指对生长停滞衰竭、细胞凋亡或增殖衰老相关的病症或疾病进 行的任何治疗，并包括(但不限于)抑制病症或疾病，阻滞病症或疾病的发展；缓解病症或 疾病，例如，导致病症或疾病的消退；或缓解由疾病或病症造成的病况，缓解疾病或病症的症状。“预防”与生长停滞衰竭、细胞凋亡或增殖衰老有关的病症或疾病，指未发病时，如 何防止病症或病情的发作，或已出现病症或疾病时，如何防止病症或疾病的进一步发展。例 如，本发明的组合物可用于预防肿瘤复发。由于显微镜可见的肿瘤细胞的残余组或簇随之 扩大为临床可见肿瘤，因此可能发生肿瘤复发。“孕酮促效剂”指与孕酮受体结合并模仿天然激素作用的化合物。“孕酮拮抗剂”指与孕酮受体结合并抑制孕酮作用的化合物。本文所述与子宫内膜组织增殖有关的“抑制”，指相对于相同病况下未经治疗的子 宫内膜组织的子宫内膜组织的有丝分裂增殖由于服用孕酮拮抗剂而得到抑制，并不同于细 胞死亡(如细胞凋亡)。孕酮拮抗剂对抑制子宫内膜有丝分裂增殖的作用，可在子宫细胞 系(举例来说)中进行测试，或(举例来说)通过在使用孕酮拮抗剂进行治疗的细胞中加 入溴脱氧尿苷(BrdU)，并对比对照(未经治疗的)细胞。本文所述女性身体中的激素水平“无明显减少”，指在服用发明药物期间，激素水 平维持在正常范围内。因此，只要激素水平维持在正常范围内，则可以认为激素水平可能出 现某种程度的减低。本文所述的女性身体中的激素水平“无明显增加”，指在服用发明药物期间，激素 水平维持在正常范围内。因此，只要激素水平维持在正常范围内，则可以认为激素水平可能 出现某种程度的提升。本发明涉及使用含一种或多种抗孕激素的组合物，通过有效剂量抑制乳腺癌组织 的增殖，以治疗乳腺癌的方法。本方法源自特定抗孕激素能够有效诱发乳腺癌组织中的细胞凋亡并抑制乳腺癌组织增殖的意外发现，因此，此类化合物不同于其它抗孕激素(如RU 486)，后者能够诱发乳腺癌组织中的细胞凋亡，但却无法抑制相同组织中的增殖。因此，本 发明的抗孕激素对减少现有肿瘤的生长，并防止乳房组织中形成新的肿瘤，效果较为明显。 抗孕激素可以是纯粹的抗孕激素，或者是特定的孕酮受体效应物(SPRM)，但抗孕激素必须 具备较低的糖皮质激素活性。优选情况下，抗孕激素应具备较低的雌激素/抗雌激素活性， 以便在使用抗孕激素后，病人体内能够保持充足的雌激素水平。本发明的一方面，是让患有乳腺癌的病人使用含一种或多种抗孕激素的有效剂量 的本发明组合物，以治疗乳腺癌。抗孕激素的剂量应能够有效抑制乳腺癌组织的增殖。在相关方面，本发明提供使用抗孕激素以抑制乳腺癌细胞增殖的方法。乳腺癌细 胞可以是哺乳动物乳腺癌细胞，如人体乳腺癌细胞。乳腺癌细胞也可能对抗雌激素(如三 苯氧胺)有抗力。本发明的另一方面，是让患有乳腺癌，且有一个或多个肿瘤对抗雌激素治疗有抗 力的病人，使用含一种或多种抗孕激素的有效剂量的本发明组合物，以治疗乳腺癌。例如， 本发明的组合物对治疗病人体内的抗三苯氧胺乳腺癌特别有效。本发明的另一方面，是使用含一种或多种可有效抑制乳腺癌组织增殖的抗孕激素 的本发明组合物，作为治疗乳腺癌的结合治疗方案之一部分。在此方面，本发明的组合物可 在使用任何治疗剂以直接治疗乳腺癌之前、期间或之后使用。例如，本发明的抗孕激素可用 于结合抗雌激素、抗雄激素、选择性雌激素受体效应物(如三苯氧胺)、芳香化酶抑制剂(如 阿那曲唑、来曲唑、依西美坦或DL-氨基乙哌啶酮)、化疗剂(如蒽环类、紫杉烷类、烷化剂、 甲氨蝶呤、长春碱、长春新碱、顺钼)或上述化合物的任何组合物。本发明的组合物可配合 其它活化剂(如抗雌激素、抗雄激素、芳香化酶抑制剂)以抑制病人体内的乳腺癌细胞增 殖。在优选实施例中，本发明的组合物结合一种或多种芳香化酶抑制剂，以治疗女性患者的 乳腺癌。本发明同时考虑到含有效剂量抗孕激素和芳香化酶抑制剂的组合物。优选组合物 含⑶B-41M以及从包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦或DL-氨基乙哌啶酮的一组化合物中 选择的芳香化酶抑制剂。本发明的另一方面，是让接受激素治疗的女性使用含一种或多种可有效抑制乳腺 癌组织增殖的抗孕激素的本发明组合物，以防止形成乳腺癌。例如，本发明的组合物可用于 接受激素替代治疗的女性，以防止形成乳腺癌。本发明的组合物也可用于接受激素治疗的 女性，以防止形成乳腺癌。本发明的化合物适合接受激素阻滞治疗的乳腺癌病人长期使用，因为化合物仅有 较低的糖皮质激素受体结合活性，因此，化合物不会与糖皮质激素受体的机能相抵触。因 此，使用化合物可降低副作用，如情绪波动、精神疲劳及体重减轻，当使用对糖皮质激素受 体具有较高亲和性的抗孕激素时，上述症状较为常见。优选情况下，本发明的化合物同时具 有较低的(或基本上没有)雌激素、抗雌激素和抗雄激素活性。在此方面，优选抗孕激素为 ⑶B-41M和⑶B-4059，这两种化合物均具有较低的抗糖皮质激素活性，并已证实在至少6 个月的用药期间，可让女性体内的雌激素水平保持在正常范围内。发明方法可能包括在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、四、30、31天或更多天的用药期间，使用含有效剂量的抗 孕激素的组合物。组合物也可能用在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月的用药期间。组合物也可能用在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年的用药期间。在用药期 间，可每日或定期(如每隔一天、隔月，依此类推)使用组合物。组合物也可间断使用。例 如，在1、2、3、4、5或更多个月的用药期间(诸如此类)之后，并在停止用药一段时间后，可 在1、2、3、4、5或更多个月的用药期间继续使用组合物。任何具备上述化合物特性的已知抗孕激素，均可由技术人员用于本发明。特别有 用的化合物包括美国专利号6，861，415中列出的化合物(以引用的方式全部列入本文中)， 此类化合物为使用通用分子式的21-代用类19-去甲孕甾烷类
权利要求
1.治疗乳腺癌的方法，包括让需要接受治疗的女性，使用含化合物(使用通用分子式) 的乳腺癌组织增生抑制剂量的组合物或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
2.在权利要求1的方法中，所述化合物指⑶B-41M或⑶B-4059。
3.在权利要求2的方法中，所述化合物指⑶B-41M。
4.在权利要求2的方法中，以0.5毫克/公斤至500毫克/公斤的剂量使用所述化合物。
5.在权利要求1的方法中，上述孕酮拮抗剂对孕酮受体的结合亲和性，比孕酮拮抗剂 对糖皮子激素受体的结合亲和性，至少大1. 5倍。
6.在权利要求1的方法中，上述化合物可将乳腺癌细胞系中的每百个细胞的增殖细胞 数量，至少减少20%。
7.在权利要求1的方法中，女性体内的孕酮水平并未明显增加。
8.在权利要求2的方法中，需接受治疗的所述女性，指接受激素替代治疗的女性。
9.在权利要求2的方法中，需接受治疗的所述女性，指接受雌激素治疗的女性。
10.在权利要求1的方法中，所述组合物指让所述女性同时使用的含有效剂量的芳香 化酶抑制剂的化合物。
11.在权利要求10的方法中，芳香化酶抑制剂从包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦及 DL-氨基乙哌啶酮的一组化合物中进行选择。
12.在权利要求10的方法中，同时使用所述组合物和所述芳香化酶抑制剂。
13.抑制乳腺癌组织增殖的方法，包括让乳腺癌组织同时接触芳香化酶抑制剂和增殖 抑制剂量的化合物(使用通用分子式)或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
14.在权利要求13的方法中，所述化合物指CDB-41M或CDB-4059。
15.在权利要求13的方法中，所述芳香化酶抑制剂从包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦 及DL-氨基乙哌啶酮的一组化合物中进行选择。
全文摘要
本发明的标的物与癌症治疗领域有关。特别是，本发明与治疗和/或预防病人的乳腺癌有关。本发明同时列出用于执行治疗方案的组合物，包括选定孕酮受体效应物，以用作子宫内的孕酮激动剂，并作为乳腺组织内的孕酮拮抗剂，同时，仅具备较低的糖皮质激素和雌激素受体亲和性。本发明的实施例，同时列出用于预防接受激素替代治疗或雌激素治疗的病人体内形成乳腺癌的方法。
文档编号A61K31/56GK102099040SQ200980114979
公开日2011年6月15日 申请日期2009年4月27日 优先权日2008年4月28日
发明者J·S·波多尔斯基, R·D·维勒 申请人:利普生物药剂公司