专利名称：：包括甲胺蝶呤及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合的制作方法包括甲胺蝶呤及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的组合本发明涉及甲胺蝶呤与DHODH抑制剂的新型组合。所述组合适用于治疗、预防或抑制已知易由甲胺蝶呤和/或易由二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotatedehydrogenase)的抑制而得到改善的疾病及病症，如自体免疫疾病、免疫及发炎疾病、破坏性骨病症、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病以及传染性疾病。
背景技术：
：甲胺蝶呤(Methotrexate，MTX)是影响许多细胞内嘌呤代谢途径的抗代谢物及免疫调节剂。其有效减轻类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)的病征及症状，以及减缓或停止放射照相损伤。由于MTX的效力、施用简便性以及相对较低的成本，因此MTX已成为大多数患有RA的患者的第一线口服疗法。在对MTX具有不完全反应的患者中，除MTX外还添加另一种疾病调节抗风湿性药物(diseasemodifyinganti-rheumaticdrug,DMARD)。因此，DMARD与MTX的组合疗法在临床实践中越来越常见。来氟米特(Leflunomide)是所述DMARD的一个实例。其于1998年9月获准用于RA。已经表明其减轻疾病的病征及症状，抑制结构损伤(由X射线侵蚀及关节间隙变窄证明)以及提高身体功能。特立氟胺(Teriflimomide)是来氟米特的活性代谢物。认为甲胺蝶呤主要对细胞代谢的嘌呤途径起作用，而来氟米特影响嘧啶途径。鉴于多种细胞内途径受所述两种药物的影响，来氟米特与甲胺蝶呤的组合具有生物化学协同作用的潜能。实际上，已报导所述两种药剂的组合产生相当大的临床改善(参见例如，WeinblattME^A"Pharmacokinetics,safety,andefficacyofcombinationtreatmentwithmethotrexateandleflunomideinpatientswithactiverheumatoidarthritis，，·ArthritisRheum1999;42(7):1322—8及KremerJM等人，"ConcomitantLeflunomidetherapyinpatientswithactiverheumatoidarthritisdespitestabledosesofmethotrexate".Ann.Intern.Med.,2002；137,726-733)。令人遗憾的是，甲胺蝶呤与来氟米特均具有严重的副作用，尤其是肝毒性。甲胺蝶呤在长时期使用后可能引起致命的肝损伤，如纤维化及肝硬化。采用甲胺蝶呤治疗期间通常可见肝酶增加。因此，对服用MTX的患者的定期且仔细的监测是必要的，尤其是当MTX与其它DMARD组合时。来氟米特的最常报导的不良事件包括腹泻、消化不良、皮疹、脱发、高血压及肝酶升高。肝毒性潜能特别相关，且必须对所有服用所述药物的患者进行包括肝功能血液测试在内的定期实验室测试。不推荐来氟米特用于有B型肝炎或C型肝炎感染或明显肝功能损伤迹象的患者。临床试验报导，来氟米特加MTX组中经历肝标志物(以转胺酶的含量度量)增加的患者的数目显著高于仅用MTX组的患者数目。来氟米特的产品信息警告不要与甲胺蝶呤组合，依据在于所述组合疗法会导致迭加或甚至协同的肝毒性。虽然造成来氟米特(尤其是其活性代谢物特立氟胺)肝毒性的机制尚不明确，但已将其归因于作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂的活性。因此，已经将肝毒性确认为直接由DHODH抑制剂的作用机制产生的副作用，这阻碍了该类化合物的发展。
发明内容我们现已发现，与一般观点相反，抑制DHODH并不造成由来氟米特产生的肝损伤，且DHODH抑制剂尤其适合与甲胺蝶呤组合。已知抑制DHODH会产生免疫抑制效应及抗增生效应。因此，DHODH抑制剂可在如RA之类的自体免疫、发炎性及增生性疾病的治疗中用作免疫抑制剂及抗增生剂。本发明是基于如下出乎意料的研究结果=DHODH的抑制并不与肝毒性相关，因而，由于无肝毒性潜能的DHODH抑制剂与RA治疗中最常用的第一线药物MTX具有有利的可组合性，因此其代表了对所述疾病的治疗的重要贡献。我们已开发了小鼠肝毒性评价体内模型，其中通过腹膜内途径施用测试化合物，以使肝暴露最大化。在所述模型中，来氟米特的活性代谢物特立氟胺显示出血浆中转胺酶及胆红素的含量急剧增加，而DHODH抑制剂在相同模型中并没有显示出任何血浆肝标志物的增加，同时维持其对关节炎的效力。因此，本发明涉及一种组合产品，其包括(a)甲胺蝶呤及(b)DHODH抑制剂(尤其是非肝毒性DHODH抑制剂)。在优选的实施例中，DHODH抑制剂不是来氟米特或其任何活性代谢物。DHODH抑制剂(b)最优选是式(I)所示的化合物以及其可药用的盐和N-氧化物权利要求1.一种组合，其包括(a)甲胺蝶呤及(b)非肝毒性二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。2.一种组合，其包括(a)甲胺蝶呤及(b)二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂不是来氟米特或其任何活性代谢物。3.如权利要求权利要求1或2所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(b)是式(I)所示化合物以及其可药用的盐和N-氧化物4.如权利要求3所述的组合，其中所述Cy烷基、所述C3_8环烷基、所述CV4烷氧基以及所述C3_8环烷氧基均可视情况被1、2或3个卤素原子取代。5.如权利要求3或4所述的组合，其中R1选自由氢原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、环丙基以及环丁基组成的组。6.如权利要求3至5中任一项所述的组合，其中G3表示氮原子且G4表示基团CH。7.如权利要求3至5中任一项所述的组合，其中G3表示基团CH且G4表示氮原子。8.如权利要求3至7中任一项所述的组合，其中两个基团G1均表示基团CIT。9.如权利要求3至8中任一项所述的组合，其中Re各自独立地选自由氢原子、氟原子、氯原子以及Cu烷基组成的组。10.如权利要求3至9中任一项所述的组合，其中所述基团G2表示CRd基团。11.如权利要求10所述的组合，其中Rd选自由羟基、Cp3烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基以及C3_4环烷氧基组成的组。12.如权利要求11所述的组合，其中Rd选自由C"烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基以及C3_4环烷氧基组成的组。13.如权利要求3至12中任一项所述的组合，其中Ra选自由氟原子、甲基以及三氟甲氧基组成的组。14.如权利要求13所述的组合，其中Rb选自由氢原子、氟原子以及氯原子组成的组。15.如权利要求3至14所述的组合，其中R2选自由氢原子及卤素原子组成的组。16.如权利要求15所述的组合，其中R2选自由氢原子及氟原子组成的组。17.如权利要求3或4所述的组合，其中两个基团G1均表示C(IT)基团，G2表示C(Rd)基团，Ra是氟原子，Rb选自由氢原子及氟原子组成的组，且R1选自由氢原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基以及环丙基组成的组。18.如权利要求17所述的组合，其中G2是选自C(OH)、C(OMe)以及C(OEt)中的基团。19.如权利要求18所述的组合，其中两个G1均表示CH基团且G2是选自C(OMe)及C(OEt)中的基团。20.如权利要求17所述的组合，其中Re是氢原子，Rd选自由Ch烷氧基及C3_4环烷氧基组成的组，且R2是氢原子。21.如权利要求20所述的组合，其中Rd是羟基或Cu烷氧基。22.如权利要求21所述的组合，其中Rd是Cu烷氧基。23.如权利要求20或21所述的组合，其中G3表示氮原子，G4表示基团CH且Rb是氟原子。24.如权利要求20或21所述的组合，其中G3表示基团CH，G4表示氮原子。25.如权利要求3或4所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是以下各化合物中的一种或其可药用的盐或N-氧化物2-(3-氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-乙氧基-3-氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3-氟-3'_(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(2，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-乙氧基_2，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(2'，3-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(2-甲基-3‘-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3-氯-3'_(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3-氯-3'-乙氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3-甲基-3‘-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3-氯-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'_(二氟甲氧基)-3-氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-环丁氧基-3-氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3-氟-3'-(2，2，2-三氟乙氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-环丁氧基_3，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3，5-二氟-3'_(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-乙氧基_3，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；3-(3'-乙氧基-3-氟联苯-4-基氨基)异烟碱酸锂；3-(3-氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)异烟碱酸锂；3-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)异烟碱酸锂；3-(3-氟-3‘-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)异烟碱酸锂；2-(3'-乙氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(5-氟-2-甲基-3‘-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(2'，3-二氟-5'-异丙氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3-氟-3‘-甲氧基联苯-4-基氨基)-5-甲基烟碱酸；2-(3，5-二氟-3'-羟基联苯-4-基氨基)烟碱酸；5-溴-2-(3-氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；5-溴-2-(3，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；5-溴-2-(3-氟-3‘-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3-氟-3‘-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)-5-甲基烟碱酸；5-环丙基-2-(3-氟-3‘-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3，5-二氟-3‘-甲氧基联苯-4-基氨基)-5-甲基烟碱酸；2-(3'-乙氧基-5-氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(5-氟-3‘-甲氧基-2-甲基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-乙氧基-3，5-二氟联苯-4-基氨基)-5-甲基烟碱酸；5-环丙基-2-(3'-乙氧基_3，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3，5-二氟-3‘-甲氧基联苯-4-基氨基)-5-乙基烟碱酸；5-溴-2-(3'-乙氧基_2，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；5-环丙基-2-(3'-乙氧基_2，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(5-氟-3‘-甲氧基-2-甲基联苯-4-基氨基)-5-甲基烟碱酸；5-环丙基-2-(5-氟-3‘-甲氧基-2-甲基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(2'，3，5-三氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(2'-氯_3，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-环丙氧基_3，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟碱酸；5-环丙基-2-(2，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3'-环丙氧基-3，5-二氟联苯-4-基氨基)-5-环丙基烟碱酸；5-氯-2-(3，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；5-环丙基-2-(3，5-二氟-3'_(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(2，3，5-三氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(2'-氯-3，5-二氟联苯-4-基氨基)-5-环丙基烟碱酸；2-(3，5-二氟-3'-甲氧基-2-甲基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3，5-二氟-2-甲基-3'_(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(2'-氯_3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟碱酸；5-氯-2-(3，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；5-氯-2-(2'-氯_3，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-O，3，5，6-四氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸；2-(3，5-二氟-2'-甲基联苯-4-基氨基)烟碱酸；3-(3'-环丙氧基-3-氟联苯-4-基氨基)异烟碱酸。26.如权利要求3或4所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是2-(3'-乙氧基-3，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸或其可药用的盐或N-氧化物。27.如权利要求3或4所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是2-(3，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟碱酸或其可药用的盐或N-氧化物。28.如权利要求3或4所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是2-(3'-环丙氧基-3，5-二氟联苯-4-基氨基)烟碱酸或其可药用的盐或N-氧化物。29.如权利要求3或4所述的组合，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂是2-(3，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)-5-甲基烟碱酸或其可药用的盐或N-氧化物。30.如前述权利要求中任一项所述的组合，其特征在于所述活性成分(a)及(b)构成单一药物组合物的一部分。31.如前述权利要求中任一项所述的组合，其还包括(c)选自以下各化合物中的其它化合物(i)抗TNF-α单克隆抗体，如英利昔单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、阿达木单抗以及来自AppliedMolecularEvolution公司的AME-527；(ii)TNF-a拮抗剂，如依那西普、来那西普、奥那西普以及培那西普；(iii)钙调神经磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂，如环孢素A、他克莫司及来自Isotechnika公司的ISA-247；(iv)IL-I受体拮抗剂，如阿那白滞素及来自Amgen公司的AMG-719；(ν)抗CD20单克隆抗体，如利妥昔单抗、奥法姆单抗、奥利珠单抗以及来自TrubionPharmaceuticals公司的TRU—015；(vi)p38抑制剂，如AMG-M8(来自Amgen公司)、ARRY_797(来自ArrayBiopharma公司)、乙二磺酸氯美噻唑、多拉莫德、PS-540446(来自BMS公司)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均来自GlaxoSmithKline公司)、KC-706(来自Kemia公司)、LE0-1606、LE0-15520(所有均来自Leo公司)、SC-80036、SD-O6(所有均来自Pfizer公司)、RWJ-67657(来自R.W.Johnson公司)、RO-32OlI95、R0-4402257(所有均来自Roche公司)、AVE-9940(来自Aventis公司)、SCI0-323、SCI0-469(所有均来自Scios公司)、TA_5493(来自TanabeSeiyaku公司)以及VX-745及VX-702(所有均来自Vertex公司)；(vii)NF-KB(NFKB)活化抑制剂，如柳氮磺吡啶及埃拉莫德；(viii)其它二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，如氨基蝶呤及来自Chelsea公司的CH-1504；(ix)Janus激酶(JAK)抑制剂，如来自Pfizer公司的CP-690、CP_550及来自hcyte公司的INCB-18424；(x)MEK抑制剂，如来自Array公司的ARRY-162；以及(xi)神经鞘胺醇-1磷酸受体激动剂，如芬戈莫德(Novartis公司)；(XV)干扰素，包括干扰素βla，如来自BiogenIdec公司的阿瓦克斯、来自CirmaGen公司的西努克斯以及来自MerckSerono公司的利比；及干扰素βlb，如来自khering公司的倍泰芬龙及来自Berlex公司的倍泰瑟龙；(xvi)免疫调节剂，如来自BiogenIdec/FumapharmAG公司的BG-12(反丁烯二酸衍生物)；(xvii)腺苷脱胺酶抑制剂，如来自MerckSerono公司的克拉屈滨。32.(a)甲胺蝶呤及(b)如权利要求1至四中任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂用于制备药物的用途，所述药物用于同时、分开或相继治疗易由二氢乳清酸脱氢酶的抑制而得到改善的病理病状或疾病。33.如权利要求32所述的用途，其中所述病理病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、韦格纳肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及肉状瘤病。34.一种产品，其包括(a)甲胺蝶呤及(b)如权利要求1至四中任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，所述产品用作同时、分开或相继用于治疗患有或易患如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病的人类或动物患者的组合制剂。35.如权利要求34所述的产品，其还包括如权利要求31所定义的活性化合物(C)。36.一种成套套组，其包括(b)如权利要求1至四中任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、以及用于说明该二氢乳清酸脱氢酶抑制剂与(a)甲胺蝶呤组合用于同时、分开或相继治疗患有或易患如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病的人类或动物患者的说明书。37.如权利要求36所述的套组，其还包括如权利要求31所定义的活性化合物(C)。38.一种包装，其包括(b)如权利要求1至四中任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂及(a)甲胺蝶呤，所述包装用于同时、分开或相继治疗如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病。39.如权利要求38所述的包装，其还包括如权利要求31所定义的活性化合物(C)。40.一种(b)如权利要求1至四中任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂用于制备药物的用途，所述药物与(a)甲胺蝶呤组合用于治疗如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病。41.一种(a)甲胺蝶呤与(b)如权利要求1至四任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂组合用于治疗如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病的用途。42.如权利要求40或41所述的用途，其中所述甲胺蝶呤(a)旨在以这样的剂量方案施用，该剂量方案包括每周每公斤体重施用0.015至3毫克的甲胺蝶呤，并且所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(b)旨在以这样的剂量方案施用，该剂量方案包括每天每公斤体重施用0.03至30毫克的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。43.如权利要求32、33及40至42中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗患有或易患肝损伤或由肝毒性加重的病状的人类或动物患者。44.如权利要求43项所述的用途，其中所述由肝毒性加重的病状是肝纤维化、肝炎、肝硬化或肝癌。45.一种如权利要求1至四中任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂用于制造药物的用途，所述药物用于治疗患有或易患如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病的人类或动物患者，其中所述人类或动物患者患有或易患如权利要求43或44所定义的肝损伤或由肝毒性加重的病状。46.一种治疗患有或易患如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病的人类或动物患者的方法，所述方法包括向所述人类或动物患者同时、分开或相继施用治疗有效量的(a)甲胺蝶呤及(b)如权利要求1至四中任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。47.一种治疗患有或易患如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病的人类或动物患者的方法，其中所述人类或动物患者患有或易患如权利要求43或44所定义的肝损伤或由肝毒性加重的病状，所述方法包括向所述人类或动物患者施用治疗有效量的如权利要求1至四中任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。48.如权利要求1至31中任一项所述的组合，其用于治疗如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病。49.如权利要求1至四中任一项所定义的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，其用于治疗患有或易患如权利要求32或33所定义的病理病状或疾病的人类或动物患者，其中所述人类或动物患者患有或易患如权利要求43或44所定义的肝损伤或由肝毒性加重的病状。全文摘要本发明提供一种组合，其包括(a)甲胺蝶呤及(b)非肝毒性DHODH抑制剂。文档编号A61P35/00GK102065866SQ200980123300公开日2011年5月18日申请日期2009年6月18日优先权日2008年6月20日发明者努利亚·戈德萨特·马里纳,玛丽亚·皮拉尔·皮斯库埃塔·拉兰扎申请人:奥米罗有限公司