包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法

专利名称：包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
技术领域：
本发明一般涉及生物学和医学领域。更加具体而言，其涉及用于治疗和预防疾病， 如氧化应激和炎症相关的那些疾病的化合物和方法。II.相关技术描述许多严重的和顽固的人疾病与炎性过程失调有关，包括疾病例如癌症、动脉粥样 硬化和糖尿病，传统上它们不被视为炎性病。类似地，自身免疫病例如风湿性关节炎、狼疮、 银屑病和多发性硬化涉及受累组织中的炎性过程的不适当和慢性活化，这源于免疫系统中 的自身对非自身识别和应答机制的功能障碍。在神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金 森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白例如可诱导一氧化氮合酶(iNOS)水平 的提高相关。炎症的一个方面是炎症性前列腺素，例如前列腺素E的产生，前列腺素E的前体由 C0X-2产生。在发炎的组织中发现高水平的C0X-2。由此，已知C0X-2的抑制减少了炎症的 许多症状，并且许多重要的抗炎性药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制C0X-2活性起 作用。然而，最近的研究已经证明，一类环戊烯酮前列腺素(例如15-脱氧前列腺素J2，又 名PGJ2)在刺激炎症的消退中起作用。C0X-2还与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑 制C0X-2可干扰炎症的完全消退，潜在地促进了活化免疫细胞在组织中的保留并且导致慢 性的“smoldering”炎症。这种效果可能导致长时间阶段使用选择性C0X-2抑制剂的患者 中心血管病发病率增加。另一类重要的抗炎药皮质类固醇具有许多不良副作用并且常常不 适于慢性使用。较新的基于蛋白质的药物，例如抗TNF单克隆抗体已经证明对于治疗某些 自身免疫病如风湿性关节炎是有效的。然而，这些化合物必须通过注射施用，不是在所有的 患者中有效并且可能具有严重的副作用。在许多严重形式的炎症中(例如脓毒病、急性胰 腺炎)，目前的药物是无效的。此外，当前可得到的药物不具有显著的抗氧化特性，并且不能 有效减少与活性氧簇和相关分子如过氧亚硝酸盐过多产生相关的氧化应激。因此，急迫需 要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治疗剂。已经证明合成的齐墩果酸三萜系化合物类似物是细胞炎性过程，例如在小鼠巨噬 细胞中的可诱导一氧化氮合酶(iNOS)和0 -2被0^-^的诱导的抑制剂。见Honda等 (2000a) ；Honda等QOOOb)，和Honda等(2002)，它们全部通过参考并入本文。例如，其中之 一 2-氰基-3，12-二氧齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)当前在临床试验中用 于多种炎症相关的病症，包括癌症和糖尿病肾病。已经证明合成的另一三萜系化合物衍生 物——桦木酸——抑制细胞炎症过程，虽然这些化合物没有广泛地表征(Honda等，Bioorg Med Chem Lett. 2006 ； 16 (24) :6306-9)。这些合成的三萜系化合物分子的药理学是复杂的。 已经证明来源于齐墩果酸的化合物影响多个蛋白质靶标的功能并且由此调整与氧化应激、 细胞周期控制和炎症相关的若干个重要细胞信号途径的活性(例如Dinkova-Kostova等，Proc Natl Acad Sci USA. 2005 ； 102 (12) :4584-9 ;Ahmad 等，J. Biol Chem. 2006 ；281(47) 35764-9 ；Ahmad 等，Cancer Res. 2008 ；68 (8) :2920-6 ；Liby 等，Nat Rev Cancer. 2007 ； 7(5) :357-69)。虽然已经证明桦木酸衍生物具有相当的抗炎症特性，但是与OA衍生的化 合物相比还表现出在药理学上具有明显差异(Liby等，Mol Cancer Ther 2007 ;6(7))。此 外，不确定的是与其它可能的原材料相比，目前采用的三萜系化合物原材料是否具有最佳 特性。鉴于已知三萜系化合物衍生物的生物学活性谱不同并且考虑到可以用具有强抗氧化 和抗炎性效应的化合物治疗或预防的疾病的广泛多样性，以及在该多样疾病中所呈现的高 程度的未满足的医学需求，希望合成用于治疗一种或多种指征的、可具有改善生物活性特 征的具有多样结构的新化合物。

发明内容
本公开通过提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和其使用方 法，克服现有技术的局限性。在一些方案中，本公开提供化合物，包含a)具有2至8个五和/或六元环的有机化合物基本骨架，前提条件是基本骨架不 是argentatin、桦木酸、羊毛留烷、齐墩果酸、乳香酸、甘草亭酸、熊果酸或三环双烯酮的基 本骨架；b)下式结构单位
权利要求
1.化合物，包含a)具有2至8个五和/或六元环的有机化合物基本骨架，前提条件是基本骨架不是 argentatin、桦木酸、羊毛留烷、齐墩果酸、乳香酸、甘草亭酸、熊果酸或三环双烯酮的基本 骨架；b)下式结构单位
2.权利要求1的化合物，其中队和&每一个独立地是氢、烷基Μ或取代烷基fc<8)。
3.权利要求2的化合物，其中R1和&均是氢。
4.权利要求2的化合物，其中R1和&均是甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R1和&均不是氢。
6.权利要求1的化合物，其中所述有机化合物不是三萜系化合物。
7.化合物，包含a)天然产物的基本骨架，其具有2至8个环，前提条件是天然产物不是argentatin、桦 木酸、羊毛留烷、齐墩果酸或熊果酸；b)下式结构单位
8.权利要求7的化合物，其中R1和&每一个独立地是氢、烷基Μ或取代烷基fc<8)。
9.权利要求8的化合物，其中R1和&均是氢。
10.权利要求8的组合物，其中R1和&均是甲基。
11.权利要求7的化合物，其中R1和&均不是氢。
12.权利要求7的化合物，其中所述有机化合物不是三萜系化合物
13.权利要求7的化合物，其中所述天然产物不是乳香酸或甘草亭酸。
14.权利要求7的化合物，其中所述天然产物不是三萜系化合物。
15.权利要求7的化合物，其中X是-CN或-C( = 0) NHS ( = 0) 2CH3。
16.权利要求7的化合物，其中X是-CN。
17.权利要求7的化合物，其中X是氟烷基(。<8)。
18.权利要求17的化合物，其中X是-CF3。
19.权利要求15的化合物，其中所述结构单位进一步定义为
20.权利要求19的化合物，其中所述天然产物的基本骨架具有2个环。
21.权利要求20的化合物，其中所述环通过单个原子链彼此相连。
22.权利要求21的化合物，其中单链的主链进一步包含至少一个碳-碳双键。
23.权利要求22的化合物，其中天然产物是姜黄色素。H3C CH3Q
24.权利要求23的化合物，通过下式进一步定义
25.权利要求M的化合物，其中队和&均是甲基。
26.权利要求M的化合物，通过下式进一步定义
27.权利要求M的化合物，进一步选自
28.权利要求22的化合物，其中天然产物是白藜芦醇。
29.权利要求观的化合物，通过下式进一步定义
30.权利要求四的化合物，其中队和&均是甲基。
31.权利要求四的化合物，通过下式进一步定义
32.权利要求19的化合物，其中所述天然产物的基本骨架具有3个环。
33.权利要求32的化合物，其中所述天然产物是没食子儿茶酚。
34.权利要求33的化合物，通过下式进一步定义
35.权利要求34的化合物，其中队和&均是甲基。
36.权利要求34的化合物，通过下式进一步定义
37.权利要求32的化合物，通过下式进一步定义
38.权利要求37的化合物，其中队和&均是甲基。
39.权利要求37的化合物，通过下式进一步定义
40.权利要求19的化合物，其中所述天然产物的基本骨架具有4个环。
41.权利要求19的化合物，其中所述天然产物的基本骨架具有5个环。
42.权利要求41的化合物，其中所述天然产物是南蛇藤醇。
43.权利要求19的化合物，其中所述天然产物的基本骨架具有6个环。
44.权利要求43的化合物，其中所述天然产物是核柯配基、剑麻皂素或菝葜皂甙元。
45.权利要求44的化合物，通过下式进一步定义
46.权利要求45的化合物，其中队和&均是甲基。
47.权利要求45的化合物，其中R17是甲基。
48.下式化合物
49.下式化合物
50.下式化合物
51.权利要求50的化合物，R1和&均是氢。
52.权利要求50的化合物，R1和&不是氢。
53.权利要求50的化合物，R1和&均是甲基。
54.权利要求50的化合物，进一步定义为
55.权利要求M的化合物，通过下式进一步定义
56.权利要求M的化合物，通过下式进一步定义
57.权利要求M的化合物，通过下式进一步定义
58.权利要求50的化合物，进一步选自下列化合物
59.权利要求50的化合物，进一步定义为
60.权利要求50的化合物，进一步定义为
61.下式化合物
62.权利要求61的化合物，通过下式进一步定义
63.权利要求61的化合物，进一步定义为
64.选自下列的化合物(S) -3- ((1E，6E) -7- (4-羟基-3-甲氧基苯基)-4，4- 二甲基 _3，5- 二氧庚-1，6- 二烯 基)-3，5，5-三甲基-6-氧环己-1-烯腈，(S) -3- ((IE，6E) -7- (4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，5- 二甲氧基-4，4- 二甲基-3-氧 庚-1，6- 二烯基)-3，5，5-三甲基-6-氧环己-1-烯腈，(S) -3- ((E) -4- (2- (4-羟基-3-甲氧苯乙烯基)-1，3- 二氧戊环_2_基)-4-甲基_3_氧 戊"I"烯基)_3，5，5-三甲基-6-氧环己-1-烯腈，(S) -3- ((E) -4- (2- (4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧苯乙烯基)-1，3- 二氧戊环-2-基)-4-甲基-3-氧戊-1-烯基)-3，5，5-三甲基-6-氧环己-1-烯腈， (S，E) -3- (4-羟基苯乙烯基)-3，5，5-三甲基-6-氧环己-I-烯腈， (2S，3S) -6-氰基-4a，8，8-三甲基-7-氧-2-(3，4，5-三羟基苯基)-3，4，4a，7，8，8a-六 氢-2H-色烯-3-基3，4，5-三羟基苯甲酸酯，和(2R，3R) -7-氰基-5，5，8a-三甲基-6-氧-2-(3，4，5-三羟基苯基)-3，4，4a，5，6，8a-六 氢-2H-色烯-3-基3，4，5-三羟基苯甲酸酯。
65.选自下列的化合物(S，E) -3- (4-羟基苯乙烯基)-3-甲基-6-氧环己-1-烯腈，和 (3S)-3-(4-羟基苯乙烯基)-3，5-二甲基-6-氧环己-1-烯腈。
66.选自下列的化合物(10S, 13S) -4,4,10，13-四甲基-3，17- 二氧-4,5,6,7,8,9,10，11，12，13，14，15，16， 17-十四氢-3H-环戊烯并[a]菲-2-腈，(10S, 13S, 175)-17-羟基-4，4，10，13-四甲基-3-氧-4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14， 15，16，17-十四氢-3H-环戊烯并[a]菲_2_腈，和(10S，13S)-4，4，10，13-四甲基-3-氧-17-(三甲基甲硅烷氧基)-4，5，6，7，8，9，10， 11，12，13，14，15，16，17-十四氢-3H-环戊烯并[a]菲-2-腈。
67.选自下列的化合物(10S, 13R)-17-(甲氧基甲氧基)-10，13- 二甲基-3-氧-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13， 14，15，16，17-十四氢-IH-环戊烯并[a]菲_4_腈，和(10S, 13R)-17-羟基-10，13- 二甲基-3-氧-2,3,6,7,8,9,10，11，12，13，14，15，16， 17-十四氢-IH-环戊烯并[a]菲-4-腈。
68.根据权利要求7-63中任一项的化合物，其中化合物是可药用盐的形式。
69.根据权利要求7-63中任一项的化合物，其中化合物不是盐。
70.根据权利要求7- 、28-29、32-34、24、40-47、M和61任一项的化合物，其中化合物 是酯形式。
71.权利要求70的化合物，其中酯来自化学式中羟基与生物素羧酸基的缩合反应。
72.根据权利要求7-63中任一项的化合物，其中化合物作为立体异构体混合物存在。
73.根据权利要求7-63中任一项的化合物，其中化合物作为单一立体异构体存在。
74.根据权利要求7-26J8-29、32-34、M、40-48、M-57、61、64 和 66 任一项的化合物， 其中化合物对于抑制巨噬细胞中IFN-γ-诱导的NO产生是有效的，此外其中化合物具有小 于大约0. 2μΜ的IC5tl值。
75.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求7-67任一项的化合物和可药用载体。
76.权利要求75的药物组合物，其中组合物适用于通过选自经口、脂肪内、动脉内、关 节内、颅内、真皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、 鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部地、经黏膜、经 口、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、经局部、经颊、经皮、经阴道、在乳剂内、在脂质组合 物内、通过导管、通过灌洗、通过连续灌注、通过灌注、通过吸入、通过注射、通过局部递送、 通过局部输注、直接浸浴靶细胞或其任何组合的途径施用。
77.权利要求76的组合物，其中组合物配制成用于经口递送。
78.权利要求77的组合物，其中组合物配制成硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、混悬剂、 扁囊剂或酏剂。
79.权利要求78的组合物，其中软胶囊是明胶胶囊。
80.权利要求77的组合物，还包含保护涂层。
81.权利要求77的组合物，还包含延缓吸收的试剂。
82.权利要求77的组合物，还包含增强溶解度或分散性的试剂。
83.权利要求75的组合物，其中化合物分散于脂质体、油和水乳剂或水和油乳剂中。
84.治疗方法，包括向受试者施用药物有效的权利要求7-67任一项的化合物。
85.权利要求84的方法，其中受试者是人。
86.权利要求84的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
87.治疗受试者癌症的方法，包括向受试者施用药物有效量的根据权利要求7-67任一 项的化合物。
88.权利要求87的方法，其中癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性 骨髓瘤或精原细胞瘤。
89.权利要求87的方法，其中癌症是膀胱、血液、骨、脑、乳腺、中枢神经系统、结肠、子 宫内膜、食道、泌尿生殖道、头、喉、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺、脾、小肠、大肠、胃或睾丸癌症。
90.权利要求87的方法，其中受试者是灵长类动物。
91.权利要求87的方法，其中受试者是人。
92.权利要求87的方法，还包括鉴定需要治疗的受试者。
93.权利要求92的方法，其中受试者具有癌症家族史或病人历史。
94.权利要求87的方法，其中受试者具有癌症的症状。
95.权利要求87的方法，其中化合物局部施用。
96.权利要求95的方法，其中化合物通过直接瘤内注射或者注射入肿瘤脉管系统施用。
97.权利要求87的方法，其中化合物全身施用。
98.权利要求97的方法，其中化合物静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮下或经口施用。
99.权利要求87的方法，其中药物有效量是0.l-1000mg/kgo
100.权利要求99的方法，其中药物有效量以每天单次剂量施用。
101.权利要求99的方法，其中药物有效量以每天两次或更多次剂量施用。
102.权利要求87的方法，其中化合物通过在离体清除过程中与肿瘤细胞接触而施用。
103.权利要求87的方法，其中方法包括a)诱导肿瘤细胞的细胞毒性；b)杀死肿瘤细胞；c)诱导肿瘤细胞的凋亡d)诱导肿瘤细胞的分化；或e)抑制肿瘤细胞的生长。
104.权利要求103的方法，其中肿瘤细胞是白血病细胞。
105.权利要求103的方法，其中肿瘤细胞是膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、结肠 癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、胰癌细胞、胃癌细胞、睾丸癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细 胞、淋巴癌细胞、皮肤癌细胞、脑癌细胞、骨癌细胞或软组织癌细胞。
106.权利要求87的方法，还包括选自施用药物有效量的第二药物、放射疗法、基因疗 法和手术的治疗。
107.权利要求106的方法，还包括(1)在肿瘤细胞与第二药物接触之前使肿瘤细胞与 化合物接触，(2)在肿瘤细胞与化合物接触之前使肿瘤细胞与第二药物接触，或(3)同时使 肿瘤细胞与化合物和第二药物接触。
108.权利要求106的方法，其中第二药物是抗生素、抗炎药、抗肿瘤药、抗增生药、抗病 毒药、免疫调节药或免疫抑制药。
109.权利要求106的方法，其中第二药物是烷基化剂、雄激素受体调节剂、细胞骨架 破坏剂、雌激素受体调节剂、组蛋白-去乙酰化酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二 烯基-蛋白质转移酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、拓扑异构酶抑制剂、或酪氨酸激酶抑制 剂。
110.权利要求106的方法，其中第二药物是5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、9-顺式-视黄 酸、放线菌素D、阿利维A酸、全反式视黄酸、安那霉素、阿西替尼、belinostat、贝伐单抗、蓓 萨罗丁、博舒替尼、白消安、卡培他滨、碳钼、卡莫司汀、CD437、西地尼布、西妥昔单抗、苯丁 酸氮芥、顺钼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、多西他塞、多 拉司他汀-10、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素、表柔比星、埃罗替尼、表鬼臼毒素、表鬼臼毒素、 吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗奥唑米星、六甲密胺、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立 替康、异维甲酸、伊沙匹隆、拉帕替尼、LBH589、罗莫司丁、氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、 丝裂霉素、米托蒽醌、MS-275、来那替尼、尼罗替尼、亚硝基脲、草酸钼、紫杉醇、普卡霉素、丙 卡巴胼、司马沙尼、司莫司汀、丁酸钠、苯乙酸钠、链脲佐菌素、辛二酰苯胺异羟肟酸、舒尼替 尼、他莫昔芬、替尼泊苷、噻替派、硫鸟嘌呤、拓扑替康、TRAIL、曲妥珠单抗、维甲酸、曲古抑 菌素A、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
111.治疗或预防受试者中具有炎性成分的疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量 的权利要求7-67任一项的化合物。
112.权利要求111的方法，其中疾病是狼疮或类风湿性关节炎。
113.权利要求111的方法，其中疾病是炎症性肠病。
114.权利要求113的方法，其中炎症性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
115.权利要求111的方法，其中具有炎性成分的疾病是心血管病。
116.权利要求111的方法，其中具有炎性成分的疾病是糖尿病。
117.权利要求116的方法，其中糖尿病是1型糖尿病。
118.权利要求116的方法，其中糖尿病是2型糖尿病。
119.权利要求116的方法，其中药物有效量还有效治疗一种或多种糖尿病相关并发症。
120.权利要求119的方法，其中并发症选自肥胖、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中 风、外周血管病、高血压、肾病、神经病、肌坏死、视网膜病变和代谢综合征(X综合征)。
121.权利要求111的方法，其中具有炎性成分的疾病是代谢综合征(X综合征)。
122.权利要求111的方法，其中具有炎性成分的疾病是皮肤疾病。
123.权利要求122的方法，其中施用是局部或口服施用。
124.权利要求122的方法，其中皮肤疾病是银屑病、痤疮或特应性皮炎。
125.治疗或预防受试者心血管病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求 7-67任一项的化合物。
126.权利要求125的方法，其中心血管病是动脉粥样硬化、心肌病、先天性心脏病、充 血性心力衰竭、心肌炎、风湿性心脏病、瓣膜病、冠状动脉病、心内膜炎或心肌梗死。
127.权利要求125的方法，还包括施用药物有效量的第二药物。
128.权利要求127的方法，其中第二药物是降胆固醇药、降血脂药、钙通道阻滞剂、降 压药或HMG-CoA还原酶抑制剂。
129.权利要求128的方法，其中第二药物是氨氯地平、阿司匹林、依泽替米贝、非洛地 平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或尼群地平。
130.权利要求128的方法，其中第二药物是阿替洛尔、布新洛尔、卡维地洛、可乐定、多 沙唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔、甲基多巴、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、酚苄明、酚妥拉明、 吲哚洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、特拉唑嗪、噻吗洛尔或妥拉唑啉。
131.权利要求127的方法，其中第二药物是他汀类。
132.权利要求131的方法，其中他汀是托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美 伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。
133.治疗或预防受试者神经变性疾病的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要 求7-67任一项的化合物。
134.权利要求133的方法，其中所述神经变性疾病选自帕金森病、阿尔茨海默病、多发 性硬化(MQ、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症。
135.权利要求134的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
136.权利要求134的方法，其中所述神经变性疾病是MS。
137.权利要求136的方法，其中MS是原发进展型、复发-缓和型、继发进展型或进展复 发型。
138.权利要求136的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元脱髓鞘。
139.权利要求138的方法，其中治疗抑制炎症性脱髓鞘。
140.权利要求136的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元轴突横断。
141.权利要求136的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经突横断。
142.权利要求136的方法，其中治疗抑制受试者脑或脊髓中神经元凋亡。
143.权利要求136的方法，其中治疗刺激受试者脑或脊髓中神经元轴突的髓鞘再生。
144.权利要求136的方法，其中治疗恢复MS发作后丧失的功能。
145.权利要求136的方法，其中治疗预防新的MS发作。
146.权利要求136的方法，其中治疗预防源于MS发作的残疾。
147.权利要求136的方法，其中受试者是灵长类动物。
148.权利要求147的方法，其中灵长类动物是人。
149.治疗或预防受试者中特征在于iNOS基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施 用药物有效量的根据权利要求7-67任一项的化合物。
150.抑制受试者细胞中IFN-γ-诱导的一氧化氮产生的方法，包括向所述受试者施用 药物有效量的权利要求7-67任一项的化合物。
151.治疗或预防受试者中特征在于C0X-2基因过表达的疾病的方法，包括向受试者施 用药物有效量的权利要求7-67任一项的化合物。
152.治疗受试者中肾/肾脏疾病(RKD)的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求7-67任一项的化合物。
153.权利要求152的方法，其中RKD源自毒性损伤。
154.权利要求153的方法，其中毒性损伤源自显像剂或药物。
155.权利要求154的方法，其中药物是化学治疗剂。
156.权利要求152的方法，其中RKD源自缺血/再灌注损伤。
157.权利要求152的方法，其中RKD源自糖尿病或高血压。
158.权利要求152的方法，其中RKD源自自身免疫性疾病。
159.权利要求152的方法，其中RKD是慢性RKD。
160.权利要求152的方法，其中RKD是急性RKD。
161.权利要求152的方法，其中受试者已经经历或者正在经历透析。
162.权利要求152的方法，其中受试者已经经历肾移植或者是进行肾移植的候选者。
163.权利要求152的方法，其中受试者是灵长类动物。
164.权利要求163的方法，其中灵长类动物是人。
165.权利要求152的方法，其中受试者是牛、马、狗、猫、猪、小鼠、大鼠或豚鼠。
166.改善受试者中肾小球滤过率或肌酸酐清除率的方法，包括向受试者施用药物有效量的权利要求7-67任一项的化合物。
167.制造第一化合物的方法，其中第一化合物如下
168.试剂盒，包含权利要求7-67任一项的化合物；和说明书，其包含选自下列的一种或一种以上形式的信息指示待施用所述化合物的疾 病状态、所述化合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用所述化合物的说明。
169.根据权利要求168的试剂盒，其中试剂盒包含多次剂量形式的化合物。
170.制品，包含权利要求7-67任一项的化合物；和 包装材料。
171.根据权利要求170的制品，其中包装材料包含用于容纳化合物的容器。
172.根据权利要求171的制品，其中容器包含标签，所述标签指示选自下列的一种或 多种信息待施用所述化合物的疾病状态、所述化合物的储存信息、剂量信息和/或关于如 何施用所述化合物的说明。
173.根据权利要求170的制品，其中制品包含多次剂量形式的化合物。
全文摘要
本发明提供包含下列式(I)抗炎症药效团的新化合物其中X、R1和R2如本文中所定义。还提供包含此类化合物的药物组合物、试剂盒和制品、用于制造所述化合物的方法和中间体、以及使用所述化合物和组合物的方法。
文档编号A61K31/58GK102066397SQ200980123262
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月20日 优先权日2008年4月18日
发明者加里·L·波尔顿, 埃里克·安德森, 小罗伯特·M·克拉尔, 帕特里克·M·奥布莱恩, 江昕, 麦琳·维斯尼克, 黛博拉·A·弗格森 申请人:里亚塔医药公司