微针装置及由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法

专利名称：微针装置及由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法
微针装置及由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的
方法
技术领域：
本发明涉及由微针装置的免疫原性增强方法。背景技术：
皮肤由最外层的角质层，表皮，真皮，及皮下结合组织构成。通常，由死细胞层及脂 质双层构成的角质层对于多种物质示强力的屏障功能。真皮层中存在被称为朗格汉斯细胞 的抗原呈递细胞，担负免疫功能。朗格汉斯细胞补足侵入皮肤内的蛋白抗原，而在内部分 解，而在MHC分子上呈递肽片段。MHC-肽复合物从输入淋巴管移动到所属淋巴节的皮质下 层，而介T细胞与指状突起细胞而接触。朗格汉斯细胞通过如此移动，而抗原从皮肤被传递 到淋巴节内存在的TH细胞。朗格汉斯细胞有为了将抗原向TH细胞呈递必要的II类MHC 分子。如此由于由皮肤的角质层的强力的屏障功能，已知向真皮层的病毒抗原有效，而 由被限为300 2000 μ m的向真皮层的注射针的施用有从技术性难度精度上的问题。作为用于将其解决的手段，开发出微针。这些将穿刺是最外层的角质层作为目的， 而考量了各种各样的尺寸或形状(高度数十 数百微米左右的非常小的突起物)，而特别 作为非侵袭性的病毒抗原施用方法而被期待。另外，对于利用具备微针的装置的情况的药剂的适用方法也考量了各种各样的方 法，而提出了将药剂包被于微针表面而施用的方法，或在针上形成用于使药剂或活体成分 透过的孔(中空针)或沟的方法，向针自身混合药剂的方法等。这些微针装置由于均为具 备高度数十 数百微米左右的非常小的突起物(微针)，通过药剂的适用方法，则认为药剂 的经皮吸收性或吸收效率也大不同。例如，作为使用微针而使抗原(疫苗)的经皮吸收性有效促进的方法，有向微针表 面之一部分包被药剂的方法，而例如公开于非专利文献1。这是，向微针之一部分(特别仅 针部分)包被抗原(疫苗)时，则适用的抗原(疫苗)的全部或其几乎全部向体内移行，而 示作为正确的向真皮的施用手段而有用。可是，有效且安全施用如诊断药或药剂的医药物质的重要性最近越来越被认识。 特别最近通过在日本脑炎病毒抗原中急性散在性脑脊髓炎(ADEM)的问题被指出(非专利 文献2)，而为了降低其风险，进行了使用猴的肾细胞来源的vero细胞的日本脑炎病毒抗原 的开发，而所说的用如何少的病毒抗原使如何多的人中引发免疫的，病毒抗原的有效而简 便的施用方法的开发被期望。专利文献1中公开了以使治疗用物质的量降低而达成治疗效果的目的而由具有 中空针的微针的施用，而无对于免疫的引发的记载。现有技术文献专利文献专利文献1 特表2006-506103号公报
非专利文献非专利文献1 =Pharma. Res. 19(1)，63-70 (2002)非专利文献2 病毒，第55卷第2号，307-312Q005)

发明内容发明要解决的技术课题如上述，虽然也有通过将日本脑炎病毒抗原包被于微针而进行向真皮的正确的施 用，而有效而简便的日本脑炎病毒抗原的施用的可能性，而至今未进行对于日本脑炎病毒 抗原的由微针的施用的具体性的检查。本发明的目的在于提供由使日本脑炎病毒抗原的免疫原性增强的微针装置的免 疫原性增强方法。解决课题的技术方案本发明人将以上作为技术背景而每日重复检查的结果，通过使用包被含猴肾细胞 (vero细胞)来源的抗原的日本脑炎病毒抗原的微针而经皮施用日本脑炎病毒抗原，发现 抗体性升高。再通过经皮施用包被日本脑炎病毒抗原的微针后，贴附含有月桂醇的贴附剂， 可确认更有效的抗体价的升高。S卩，本发明涉及的由微针装置的免疫原性增强方法将具备包被含猴肾细胞(vero 细胞)来源的抗原的日本脑炎病毒抗原的由聚乳酸构成的微针的微针装置与皮肤抵接而 经皮施用上述日本脑炎病毒抗原。其中，上述日本脑炎病毒抗原的经皮施用后，由含有佐剂 效果的月桂醇的贴附剂的贴附免疫原性被再增强。就其他也皮肤浸透可能的具有佐剂活性 的物质的涂布可期待免疫原性的增强效果。本发明涉及的微针装置具备包被含猴肾细胞(vero细胞)来源的抗原的日本脑炎 病毒抗原的由聚乳酸构成的微针。其中，上述包被作为包被载质而优选含支链淀粉。发明效果由本发明，则将含猴肾细胞(vero细胞)来源的抗原的日本脑炎病毒抗原，可由注 射以简便的操作使免疫原性升高。通过使用经皮免疫赋活用的微针装置，而刺激由日本脑 炎病毒抗原被诱发的免疫应答，而可减病毒抗原内的抗原的有效用量。

图1是示本发明涉及的微针装置之一例的图，而(a)是斜视图，(b)是(a)的A_B 截面图。图2是示日本脑炎病毒抗原特异性IgG抗体价的测定结果之一例的坐标图。实施方式图1是示本发明涉及的微针装置之一例的图，而(a)是斜视图，(b)是(a)的A_B 截面图。如图1(a)所示，本发明涉及的微针装置(界面)5有可穿孔微针基板8与皮肤或 粘膜的以二维状配置的多个微针6。微针基板8具备与各微针6对应而配置的多个开口部 7。本例中，微针6的形状是圆锥状，而本发明不限于此，而四角锥等的多角锥也可，而另外 别的形状也可。另外，多个微针6与多个开口部7以交互各自正方格子状配置，而本发明不 限于此。而且，微针6与开口部7的数在图中是1 1，而本发明不限于此，而也包括不含开口部7。本例中，微针6之一部分或全面被含猴肾细胞(vero细胞)来源的抗原的日本脑 炎病毒抗原包被。包被1如例如，图1(b)所示，配置在各微针6的表面。包被1配置在微 针6的全体，而也可配置在其一部分。用时，将示于图1(a)的配置微针6的微针基板面与 皮肤抵接，而使药物的溶解液从其反对面流，则液体从各开口部7流出而被传达到各微针 6，而上述日本脑炎病毒抗原被经皮吸收。其中，开口部7不是必须的，而液体不使用开口部 7而以别的手段供于微针6也可。另外，包被1不从外部给予液体，而通过使微针由穿孔皮 肤时的体液溶解，而可使日本脑炎病毒抗原放出到皮肤内。微针装置中的微针含穿刺到皮肤或粘膜的微针(针)与支持此针部的基板，而微 针在基板上被多个排列。微针是微小结构，而微针的高度(长度)h优选为50 μ m 700 μ m, 而更优选为100 μ m 600 μ m,再优选为200 μ m 500 μ m。其中，将微针的长度作为50 μ m 以上是为了确实地进行日本脑炎病毒抗原的从经皮的施用，而作为700 μ m以下是为了可 使回避微针的与神经的接触，而痛的可能性确实减少，且同时确实回避出血的可能性。另 外，其长度是700 μ m以下，则可有效施用进入皮内的日本脑炎病毒抗原的量。其中，微针是凸状结构物，意味广义上的针形状或含针形状的结构物，而在圆锥状 结构的情况中，通常其基底的直径是50 200 μ m左右。另外，微针不被限定于有尖锐的尖 端的针形状，而也含端不尖的形状。微针适宜使用非金属制的合成或天然的树脂原料而制 备出。另外，微针的形状在本例是圆锥状，而本发明不限于此，而四角锥等的多角锥也可，而 另外别的形状也可。微针基板是用于支持微针的基体，而其形态不被限定，而也可是例如图1具备贯 通的孔(开口部)的基板，而这时，可使包被于微针的日本脑炎病毒抗原的溶解液从基板的 背面流之外，使日本脑炎病毒抗原介开口部及微针而流而施用也可。作为微针或基板的材 质而言，可举硅，二氧化硅，陶瓷，金属(不锈钢，钛，镍，钼，铬，钴等)及合成或天然的树脂 原料等，而考虑微针的抗原性及材质的单价，则特别优选聚乳酸，聚乙交酯，聚乳酸-共-聚 乙交酯，支链淀粉，己内酯，聚氨基甲酸乙酯，聚酸酐等的可生物分解性聚合物，或是非分 解性聚合物的聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸，乙烯乙烯乙酸酯，聚四氟乙烯，聚甲醛等的合成或 天然的树脂原料。另外，也适宜为是多糖类的透明质酸，支链淀粉，葡聚糖，糊精或硫酸软 骨素等。特别是，聚乳酸是可生物分解性树脂，而由于作为植入制剂也有使用成效(特表 2002-517300 号公报，或 Journal of Controlled Release 104 (2005) 51-66)，从强度方面， 安全性看而是最适宜的微针原料之一。对于微针(针)的密度而言，典型而言，以针的横列提供每1毫米(mm)约1至10 的密度地横列间被空。一般而言，横列对于横列内的针的空间仅离实质相等的距离，而有每 Icm2IOO 10000个的针密度，而优选为100 5000个，更优选为200 2000个，再优选为 400 1000个。有100个以上的针密度，则可优效穿孔皮肤，而以超10000个的针密度，则
给予微针可穿孔皮肤的强度变难。作为微针的制法而言，可举使用硅基板的湿法蚀刻加工或干法蚀刻加工，使用金 属或树脂的精密机械加工(放电加工，激光加工，切粒加工，热压花加工，射出成型加工 等)，机械切削加工等。通过这些加工法，而针部与支持部可一体成型。作为使针部成为中 空的方法而言，可举制备针部后，以激光加工等2次加工的方法。
向微针进行包被时，为了使由包被液的溶剂挥发的药剂的浓度变化及性质的变化 成为最小限度，也可一定控制装置的设置环境的温湿度。为了防溶剂的蒸散，则优选控制降 低温度，或升高湿度之任一或两者。不控制温度的情况的于室温的湿度，作为相对湿度是 50 100% RH，而优选为70. 0 100% RH。是50% RH以下，则发生溶剂的蒸发，而有发生 包被液的性质的变化的情况。加湿方式中，可确保目的湿度状态，则不特别被限定，而有气 化式，蒸气式，水喷雾式等。本发明中使用的日本脑炎病毒抗原的制备可参考例如W001/0766M号进行。包被于微针的包被液除了日本脑炎病毒抗原之外，可含包被载质及液体组合物。 另外本发明包被是指，优选微针(针)上停留固着包被液的状态，而为此也有向包被液加干 燥步骤而使固着的情况。作为包被载质而言，优选与日本脑炎病毒抗原有比较相溶性(均一混合的性质) 的多糖类的载质，而优选聚羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚羟基丙基甲基纤维素，聚 甲基纤维素，葡聚糖，聚乙二醇，支链淀粉，羧甲纤维素钠，硫酸软骨素，透明质酸，葡聚糖， 阿拉伯胶等，而再更优选羟基丙基纤维素，支链淀粉，阿拉伯胶。另外，再优选羟基丙基纤维 素(HPC-SSL(分子量15, 000 30，000)，HPC_SL(分子量:30，000 50，000)，HPC-L (分 子量55，000 70，000)，HPC-M(分子量110，000 150，000)，HPC-H(分子量250,000 400，000))，支链淀粉，透明质酸。特别是，在与日本脑炎病毒抗原的相溶性的方面，最优选 支链淀粉。包被液全体的包被载质的含量是1 70重量％，而优选为1 40重量％，而特别 优选为3 25重量％。另外，此包被载质有必要液不滴下地一定左右的粘性的情况，而作 为粘度而必要100 lOOOOOcps左右。更优选的粘度是500 60000cpS。通过粘度在此范 围，而不依赖微针的材质，而使将所望量的包被液一次涂布成为可能。另外，一般粘度越变 高，则包被液的量成越增加的倾向。包被微针中用到的液体组合物，根据活体适合性的载质，应被送达的日本脑炎病 毒抗原，及情况，则通过将任何的包被辅助物质与挥发性液体混合来制备。挥发性液体可 为水，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙醇，异丙基醇及它们的混合物等。这些中水最优选。 液体的包被液或者悬浮液在典型情况是，可有0. 1 65重量％的日本脑炎病毒抗原浓度， 而优选为1 30重量％，再优选为3 20重量％。其他已知的制剂辅助物质，只要它们不给包被的必要的溶解性及粘度的特征以及 经干燥的包被的性状及性质带来有害的影响，就也可添加到包被。微针的包被的厚度不足50 μ m,而优选为不足25 μ m,再优选为1 10 μ m。一般而 言，包被的厚度是经干燥后微针的表面而测得的平均厚度。包被的厚度，一般而言，通过适 用包被载质的多个被膜而使增大，即，可在包被载质固着后通过重复包被步骤而使增大。微针的高度(长度)h，如上述，而优选为50μπι 700μπι。微针的包被的高度H 由微针的高度h而变动，而可作为0 μ m 700 μ m的范围，而通常是10 μ m 700 μ m的范 围内，而优选为30μπι 500μπι左右。为了使用本发明的微针装置而增强由日本脑炎病毒抗原的免疫的引发，例如，可 将有佐剂效果的脂肪族醇类涂布到由本发明微针装置施用的部位。在这样的脂肪族醇类而 言，优选直链或分枝状的脂肪族醇类。在这样的脂肪族醇类，无对碳数及分子量的特别限定，而考虑皮肤透过性，则碳数8 20更优选。另外，涉及的脂肪族醇类也可是饱和或不饱 和的任何。这些脂肪族醇类中作为在经皮吸收的吸收促进剂而用到的情况也多，而在本发明 的脂肪族醇类中，参照W02007/015441，则除吸收促进作用外，还可期待佐剂效果。那样的脂肪族醇类是例如辛基十二醇，月桂醇，油醇，异硬脂醇，癸醇等，而其中也 特别优选月桂醇，油醇，异硬脂醇，而最优选月桂醇。使混合病毒抗原时，则本发明的脂肪族醇类优选以0. 1 99重量％配合，而更优 选以5 90重量％配合，而尤其是10 80重量％则再优选。在最优选的组成中的脂肪族 醇类的含量是15 75重量％。作为含该佐剂的医药制剂的形态而言，是可经皮施用的形态，则不特别被限定，而 可从泥敷剂或贴片制剂等的贴附剂，软膏剂，霜剂，液剂，凝胶剂，洗剂等应必要而选择，而 特别优选贴片制剂。对于贴片制剂的施用部位，则不特别被限定，而优选接近于抗原的施用部位，而再 优选贴附于抗原的施用部位的上部。该经皮施用制剂通过作为基剂而使溶解剂，溶解辅助剂，pH调节剂，防腐剂，吸收 促进剂，稳定化剂，填充剂，增粘剂，粘着剂，湿润剂等的任意的成分与该佐剂组合而使用， 而可通过常法制备。含该佐剂的医药制剂的组成优选以0. 1 99重量％配合，而更优选以5 90重
量％配合，而尤其是10 80重量％则再优选。在最优选的组成中的脂肪族醇类的含量是
15 75重量％。
实施例实施例1将如以下调节的含猴肾细胞(vero细胞)来源的抗原的日本脑炎病毒抗原，使用 BI0MAX-10K(Millipore社制)，而由离心分离浓缩，而与高分子聚合物(支链淀粉)混合之 后，用加湿器维持相对湿度90 100% HR的同时，包被于微针装置的聚乳酸制微针(高度 约300 μ m，密度841个/cm2，四角锥形状)。包被含量作为抗原2 μ g/贴片，而向4周龄的 ddY小鼠(雌)在麻醉下而腹部剃毛后，将包被微针向皮肤穿刺施用2小时G例)。佐剂 施用组(5例)将佐剂(月桂醇)贴附剂贴附于微针施用部位上部。1周后同条件下追加， 而其1周后采血后，测定日本脑炎病毒抗原特异性IgG抗体价。在图2示其结果。抗体价的测定采血的血液于4°C一夜静置之后，由离心分离血清，而静置(56°C，30分钟处理)。 将以包被缓冲液稀释为5 μ g/mL的病毒抗原以100 μ L/孔添加到孔，而于4°C，一夜静置。将 固相化的板以清洗缓冲液400 μ L/孔清洗3次，而添加封闭缓冲液250 μ L/孔，而于37°C， 反应1小时。之后，以清洗缓冲液400 μ L/孔清洗3次，而充分除液之后以稀释缓冲液稀释 100倍，而将以2倍系列阶段稀释的检体添加各ΙΟΟμ L/孔，而于37°C，使反应2小时。接下来，以清洗缓冲液400 μ L/孔清洗3次，而添加稀释的HRP标记抗体100 μ L/ 孔，而于37°C，使反应90分钟。以缓冲液400 μ L/孔清洗3次，而添加TMBZ溶液100 μ L/ 孔，而在暗所于室温，反应30分钟后，以100 μ L/孔添加03N硫酸而停止反应，而测定450nm的吸光度。包被缓冲液；0. 05M碳酸缓冲液(pH9. 5)清洗缓冲液；0.O5 % Tween2O 含有 PBS (PBS-T)封闭缓冲液；0. 5% BSA含有PBS稀释缓冲液；0. 5% BSA含有PBS-T如图2所示，在微针装置(MN)单独中得到充分的日本脑炎病毒抗原特异性IgG抗 体价，而再联用佐剂(月桂醇)贴附剂的情况(MN+LAtape)中可得更高的日本脑炎病毒抗 原特异性IgG抗体价。本发明包括以下内容(1)微针装置，其具备在基板上以二维状配置，而由可穿孔皮肤的聚乳酸构成的多个微针，而该微针上包被有猴肾细胞(vero细胞)来源的日本脑炎病毒抗原。(2)上述(1)中所述的微针装置，其中上述微针是圆锥型或角锥型。(3)上述(1)或O)中所述的微针装置，其中上述包被作为包被载质而含支链淀 粉。(4)上述(1) (3)中任一项所述的微针装置，其中上述包被于室温以相对湿度 70. 0 100% RH 进行。(5)上述(1) (4)中任一项所述的微针装置，其中上述包被包含具有佐剂活性的 物质。(6)上述(5)中所述的微针装置，其中上述具有佐剂活性的物质是月桂醇。(7)上述(1) (6)中任一项所述的微针装置，其中上述微针装置的基板有可传达 日本脑炎病毒抗原液或日本脑炎病毒抗原溶解液的多个开口部。(8)上述(1) (7)中任一项所述的微针装置，其中上述微针的高度是200 500 μ m0(9)上述(1) ⑶中任一项所述的微针装置，其中上述微针以400 1000个/
cm2的密度配置。(10)微针装置，其特征在于，具有在基板上以二维状配置，而由可穿孔皮肤的聚乳酸构成的多个微针，而所述微针包被有猴肾细胞(vero细胞)来源的日本脑炎病毒抗原，所述微针装置是使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法中用到的微针装置，所述 方法包括由微针装置施用日本脑炎病毒抗原后，再贴附含有具有佐剂活性的物质的贴附剂。(11)由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法，所述微针装置具备在基板上以二维状配置，而由可穿孔皮肤的聚乳酸构成的多个微针，而向该微针包被猴肾细胞(vero细胞)来源的日本脑炎病毒抗原而成。(12)上述(11)中所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法，其 中上述微针是圆锥型或角锥型。(13)上述(11)或(12)中所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法，其中上述包被作为包被载质而含支链淀粉。(14)上述(11) (13)中任一项所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升 高的方法，其中上述包被于室温以相对湿度70. 0 100% RH进行。(15)上述(11) (14)中任一项所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升 高的方法，其中上述包被包含具有佐剂活性的物质。(16)上述(15)中所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法，其 中上述具有佐剂活性的物质是月桂醇。(17)上述(11) (16)中任一项所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升 高的方法，其中上述微针装置的基板有可传达日本脑炎病毒抗原液或日本脑炎病毒抗原溶 解液的多个开口部。(18)上述(11) (17)中任一项所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升 高的方法，其中上述微针的高度是200 500 μ m。(19)上述(11) (18)中任一项所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升 高的方法，其中上述微针以400 1000个/cm2的密度配置。(20)由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效进一步升高的方法，包括通过上述(11) (19)中任一项所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升 高的方法经皮施用日本脑炎病毒抗原后，再贴附具有佐剂活性的贴附剂。(21)上述00)中所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效进一步升高的方 法，其中上述贴附剂的具有佐剂活性的物质是月桂醇。工业实用性本发明通过使用微针装置而以有效，而且简便的操作使含猴肾细胞(vero细胞) 来源的日本脑炎病毒抗原的日本脑炎病毒抗原的抗原性升高作为可能，而有产业上的利用 可能性。
权利要求
1.微针装置，其具备在基板上以二维状配置，且由可穿孔皮肤的聚乳酸构成的多个微针，且该微针上包被有猴肾细胞(vero细胞)来源的日本脑炎病毒抗原。
2.权利要求1中所述的微针装置，其中上述微针是圆锥型或角锥型。
3.权利要求1或2中所述的微针装置，其中上述包被作为包被载质含有支链淀粉。
4.权利要求1 3中任一项所述的微针装置，其中上述包被于室温以相对湿度70.0 100% RH 进行。
5.权利要求1 4中任一项所述的微针装置，其中上述包被包含具有佐剂活性的物质。
6.权利要求5中所述的微针装置，其中上述具有佐剂活性的物质是月桂醇。
7.权利要求1 6中任一项所述的微针装置，其中上述微针装置的基板有可传达日本 脑炎病毒抗原液或日本脑炎病毒抗原溶解液的多个开口部。
8.权利要求1 7中任一项所述的微针装置，其中上述微针的高度是200 500μ m。
9.权利要求1 8中任一项所述的微针装置，其中上述微针以400 1000个/cm2的 密度配置。
10.微针装置，其特征在于，具有在基板上以二维状配置，且由可穿孔皮肤的聚乳酸构成的多个微针，且所述微针包被有猴肾细胞(Vero细胞)来源的日本脑炎病毒抗原，所述微针装置是在使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法中使用的微针装置，所述方 法包括由微针装置施用日本脑炎病毒抗原后，再贴附含有具有佐剂活性的物质的贴附剂。
11.由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法，所述微针装置具备在基板上以二维状配置，且由可穿孔皮肤的聚乳酸构成的多个微针，且向该微针包被猴肾细胞(vero细胞)来源的日本脑炎病毒抗原而成。
12.由权利要求11中所述的微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法，其中上 述微针是圆锥型或角锥型。
13.由权利要求11或12中所述的微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法，其 中上述包被作为包被载质含有支链淀粉。
14.由权利要求11 13中任一项所述的微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的 方法，其中上述包被于室温以相对湿度70. 0 100% RH进行。
15.由权利要求11 14中任一项所述的微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的 方法，其中上述包被包含具有佐剂活性的物质。
16.由权利要求15中所述的微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的方法，其中上 述具有佐剂活性的物质是月桂醇。
17.由权利要求11 16中任一项所述的微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的 方法，其中上述微针装置的基板有可传达日本脑炎病毒抗原液或日本脑炎病毒抗原溶解液 的多个开口部。
18.由权利要求11 17中任一项所述的微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的 方法，其中上述微针的高度是200 500 μ m。
19.由权利要求11 18中任一项所述的微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的 方法，其中上述微针以400 1000个/cm2的密度配置。
20.由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效进一步升高的方法，包括通过由权利要求11 19中任一项所述的微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效升高的 方法经皮施用日本脑炎病毒抗原后，再 贴附具有佐剂活性的贴附剂。
21.权利要求20中所述的由微针装置使日本脑炎病毒抗原的功效进一步升高的方法， 其中上述贴附剂的具有佐剂活性的物质是月桂醇。
全文摘要
本发明提供由使日本脑炎病毒抗原的免疫原性增强的微针装置的免疫原性增强方法。由本微针装置的免疫原性增强方法使用包被含猴肾细胞(vero细胞)来源的抗原的日本脑炎病毒抗原的微针而经皮施用日本脑炎病毒抗原，而日本脑炎病毒抗原的抗体有效升高。再经皮施用包被日本脑炎病毒抗原的微针后，贴附含有月桂醇的贴附剂。
文档编号A61K39/39GK102112151SQ200980130290
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月16日 优先权日2008年7月30日
发明者上仲一义, 寺原孝明, 德本诚治, 松田纯一, 桑原哲治, 野崎周英 申请人:一般财团法人化学及血清疗法研究所, 久光制药株式会社