专利名称：决奈达隆在制备用于预防中风或短暂性缺血发作的药物中的用途的制作方法
决奈达隆在制备用于预防中风或短暂性缺血发作的药物中
的用途本发明涉及决奈达隆(dronedarone)在制备用于预防中风(stroke)或短暂性缺 血发作(transient ischemic attack)的药物中的用途。2-正丁基-3-[4-(3- 二 -正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基-苯 并呋喃(2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido-benzofuranne)或决奈达隆及其药学可接受盐记载于欧洲专利EP 0471609 Bi。决奈达隆是一种多通道阻断剂，影响钙、钾和钠通道，而且具有抗肾上腺素能特 性。决奈达隆是一种抗心律不齐药，用于治疗具有心房纤颤或心房扑动历史的患者。心房纤颤(AF)在北美影响约230万人而在欧盟影响约450万人，而且由于人口的 老龄化，正在引起越来越多的公共健康关注。AF指如下的状况，其中心脏上部的房室以不协调且无组织的方式跳动，导致非常 不规则且快速的心律(即不规则地，不规则的心跳)。当血液被不完全地泵出心脏的房室 时，它会汇合并凝结。如果血液凝块在心房中形成，离开心脏并阻塞脑中的动脉，那么导致 中风。因此，约15%的中风源自AF。但是中风也能并发其它疾患，像例如高血压。还有，出 血性中风可以是为预防形成血栓而医嘱用抗凝血药治疗的并发症，特别是在AF患者中。短暂性缺血发作(TIA)是由脑区血供的短暂紊乱引起的，导致通常持续不到1小 时，有时长达M小时的短暂神经学功能障碍；如果症状持续更长时间，那么它归类为中风。短暂性缺血发作常常被视为中风逼近的警告。约三分之一有短暂性缺血发作的患 者会有复发性短暂性缺血发作，而另三分之一会有永久性神经细胞消亡所致中风。短暂性缺血发作的最常见原因是阻塞脑中动脉的栓子(血块)。这可能来自两条 颈动脉之一中的动脉粥样硬化斑块或来自心脏，例如在心房纤颤的情况中。最常见症状包括暂时性黑矇(目盲)；失语(难以交谈)；轻偏瘫(身体一侧的虚 弱)；身体一侧的感觉异常(麻木)。AF随着年龄增长而越来越频繁，而且常常由年龄相关的心脏变化、肉体或心理压 力、刺激心脏的药剂诸如咖啡因、或作为心血管病的结果而引起。预期数目会在下一个20 年里加倍。在没有适宜管理的情况下，AF会导致严重的并发症，诸如中风和充血性心力衰竭。由于大多数研究没有评估与心房纤颤有关并发症诸如中风，所以不知道抗心律不 齐药对这些终,点的景i口向(Cochrane Collaboration, The Cochrane Library，2008，2)。另外，在AF患者中进行的包括抗心律不齐药的两项大型研究，AFFIRM (D. G. Wyse and al.，The New England Journal of Medecine，2002，vol.347, p. 1825-1833) 禾口 AF-CHF(D. Roy and al. , The New England Journal of Medecine,2008, vol. 358, p. ^67-2677)，没有显示心率和心律组之间中风率显著差异(心律组中推荐的抗心律不齐 药主要是胺碘达隆(amiodarone))。血栓栓塞事件(包括中风)是心房纤颤患者中的主要并发症。尚未完全了解这些血栓栓塞事件的病因。根据主要假说，心房纤颤导致心房中的血郁，这促进血块形成并由此 引起血栓栓塞事件像中风，如果血块到达体循环的话。因此，认为预防心房纤颤或抗凝会预 防血栓栓塞事件和中风。多项临床研究证实了恰当的抗凝能预防血栓栓塞事件，包括中风 (Fuster et al.)。但是，所有使用抗心律不齐药的随机化临床试验都没有显示中风发生率 的降低，尽管在心律控制或治疗组中有效维持窦性心律。例如，在AFFIRM试验中，Wyse等人 比较了心律控制(63%胺碘达隆和41%索他洛尔是最常用的抗心律不齐药)与心率控制策 略。如Wyse等人的论文的表3所示，与心率控制组(77/2027)相比，心律控制组(80/2033) 中的中风或TIA的发生率是相似的，尽管5年后与心率控制组(35%)相比，心律控制组 (63%)中有更多数目的患者处于窦性心律。在STAF试验中，Carlsson等人比较了心律控制(42%胺碘达隆)与心率控制策 略。如Carlsson等人的论文的表2所示，与心率控制组(1/100)相比，心律控制组中的中 风或TIA发生率在数字上更高(5/100)，尽管研究结束时与心率控制组相比，心律控制组中 具有窦性心律的患者有高度显著的绝度增多。在HOT CAFE中，Opolski等人比较了心率和心律控制策略。如Opolski等人的论 文的表2所示，与心率控制组中的0/101相比，心律控制组中的3/104名患者在随访期间患 有中风。在J-RHYTHM试验中，Ogawa等人比较了心律控制(85%的患者服用I类抗心律不 齐药)与心率控制策略。如Ogawa等人的论文的表3所示，与心率控制组(11/404)相比， 心律控制组(9/419)中有症状的中风的发生率是相似的，尽管3年时与心率控制组相比，心 律控制组中具有窦性心律的患者有高度显著的绝对增多。在SAFE-T试验中，Singh等人在有持续性心房纤颤的患者的治疗中比较了胺碘 达隆、索他洛尔(SOtalol)和安慰剂。胺碘达隆和索他洛尔都比安慰剂显著更有效地延 长距心房纤颤复发的时间(心律控制的一项广泛使用的测量)(P <0.001)。在意图治疗 (intention-to-treat)分析中，胺碘达隆的效率是索他洛尔的六倍(P < 0. 001)，而在依照 实际接受治疗的分析中是四倍(P < 0. 001)。尽管有这种有效的心律控制，所有组在随访中 的每100患者-年的中风数是相似的，胺碘达隆为2. 06major,索他洛尔为2. 71，而安慰剂 为1.91，其中在安慰剂组中观察到最低心率，其具有最高心房纤颤复发率(根据第1866页 最后一段底部计算)。因此，根据本领域当前知识，施用药物来预防心房纤颤不能视为暗示预防中风。出 乎意料地，决奈达隆在ATHENA试验(Hohnloser et al.)中证明了它降低中风发生率的能 力。现在用决奈达隆看到的效果不是基于单独的心律控制，而是基于决奈达隆的独特特性 组合，其包括但不限于有效的心律控制，心率降低效应，血压降低效应，对内皮功能的直接
效应等等。发明人现在已经在临床上证明决奈达隆降低中风的发生，而其它抗心律不齐化合 物没有证明这一点。本发明的主题是决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于预防中风或短暂性 缺血发作(特别是在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中)的药物中的用途。本发明的主题还是决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于预防中风(特别 是在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中)的药物中的用途。
脑循环功能不全(其是认知功能缓慢退化的一种慢性病)不同，中风是具有脑血 管原因的一种急性或亚急性进展的神经学缺陷，通过脑血管中的紊乱所致症状持续超过M 小时来定义或通过症状快速消失的患者中急性临床有关脑损害的成像来定义。这可能是由于由血栓形成或栓塞引起的缺血(缺少血供)，或是由于出血 (R. L Sacco et al.，Stroke, 2006 ；vol. 37p. 577-617)。中风能引起永久性神经学损伤或死亡。它是美国和欧洲成人残疾的首要原因。中风的风险因子包括高龄、高血压、先前的中风或短暂性缺血发作(TIA)、糖尿病、 高胆固醇、吸烟、心房纤颤、等。高血压是中风最重要的可改变风险因子。中风的症状与短暂性缺血发作的症状相似，但是持续超过M小时。主要的中风有缺血性或出血性中风。缺血性中风是更常见的，而且在有些情况中 能变成出血性中风。在一个实施方案中，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于预防 缺血性中风(特别是在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中)的药物中的用途。更准确地说，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有心房纤 颤或心房扑动历史的患者中预防约35%的中风或短暂性缺血发作的药物中的用途。更准确地说，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于在有心房纤 颤或心房扑动历史的患者中预防约35%的中风的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于预 防致命中风的药物中的用途。致命中风定义为导致死亡的中风。在另一个实施方案中，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于预 防中风、急性冠状动脉综合征和死亡或心血管死亡的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及决奈达隆或其药学可接受盐之一在制备用于预 防急性冠状动脉综合征(ACS)的药物中的用途。中风、急性冠状动脉综合征和死亡或心血管死亡的复合终点是心血管结局试验中 的一项经典结局测量，也称作MACE (主要不利心血管事件)终点。包括这项终点显示更宽 的影响和发现与中风的相关性。根据二者都是缺血事件的事实，ACS数据独自与中风有联系。就临床研究而言，预防“中风、急性冠状动脉综合征和死亡或心血管死亡”构成称 作复合标准或组合终点的。上文的百分比对应于平均值。在决奈达隆的药学可接受盐中，可提到盐酸盐。所治疗的患者可以是有心房纤颤或心房扑动历史的患者。表述“有心房纤颤或心房扑动历史”意味着患者先前表现过心房纤颤(AF)或心房 扑动(AFL)的至少一种症状，而且在决奈达隆施用时可以处于窦性心律或处于心房纤颤或 心房扑动。还会规定，表述“有心房纤颤或心房扑动历史的患者”、“有心房纤颤或扑动历史或 者有当前心房纤颤或扑动的患者”或“有心房纤颤或扑动最近历史或者有当前心房纤颤或 扑动的患者”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动的患者”或“有发作性或持续性心房纤颤或扑动历史或者有当前发作性或持续性心房纤颤或扑动的患者”或“有发作性或持续性 心房纤颤或扑动最近历史或者有当前发作性或持续性心房纤颤或扑动的患者”或“有发作 性或间歇性心房纤颤或心房扑动和心房纤颤或心房扑动最近发作，处于窦性心律或会心脏 复率的患者”或“有发作性或持续性心房纤颤或心房扑动和心房纤颤或心房扑动最近发作， 处于窦性心律或会心脏复率的患者”意味着患者在过去呈现过一次或多次心房纤颤或扑动 发作和/或在使用决奈达隆或其药学可接受盐时正在罹患心房纤颤或心房扑动。更具体地 说，此表述意味着患者有开始治疗前的最后6个月内处于心房纤颤或扑动和窦性心律的记 录。患者在启动决奈达隆或其药学可接受盐时可以处于窦性心律或处于心房纤颤或扑动。还会规定，术语“持续性(persistent) ”和“间歇性(intermittent) ”是等同的。处于“永久性心房纤颤或扑动”的患者指在施用决奈达隆或其药学可接受盐的整 个期间所有预定ECG处于这种心律的患者。在有心房纤颤或心房扑动最近历史或者有当前心房纤颤或心房扑动的患者中，可 以提到有最近历史或者有当前非永久性心房纤颤或扑动的患者。在本发明中，“心房纤颤”意味着心房纤颤和/或心房扑动。在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中，可以提到还有至少一项下述风险因子的 患者-年龄值得注意地等于或超出70，或甚至超出75，-高血压，-糖尿病，-在先脑血管意外或全身性栓塞，-根据超声心动图显像，左心房直径大于或等于50mm，-根据二维回波描记术，左心室射血分数小于40%。在有心房纤颤或心房扑动历史的患者中，还可以提到有别的风险因子的患者，所 述风险因子对应于至少一项下述疾病-高血压，-结构性心脏病，-心动过速，-冠心病，-非风湿性瓣膜心脏病，
-缺血性扩张型心肌病，-AF/AFL消除(ablation)历史，例如导管消除(catheter ablation)或手术消除 (surgical ablation)，-AF/AFL以外的室上性心动过速，-心脏瓣膜手术历史，-非缺血性扩张型心肌病，-肥厚型心肌病，-风湿性瓣膜心脏病，-持续室性心动过速，-先天性心脏病，
-AF/AFL以外原因的消除历史，例如导管消除，-心室纤颤，和/或至少一项选自下述的心脏装置-起搏器，-植入式心复律器除颤器。可以提到，充血性心力衰竭是结构性心脏病的一个亚组。本发明的另一个目的是包含决奈达隆及其药学可接受盐之一作为活性要素 (principle)的药物组合物。此药物组合物包含有效剂量的至少一种依照本发明的式(I) 化合物、或其加成盐及其药学可接受盐、或其水合物或溶剂合物，及至少一种药学可接受赋 形剂。所述赋形剂是依照想要的施用路径和药物形式在本领域技术人员知道的常规赋形剂 中选择的。在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施 用的依照本发明的药物组合物中，决奈达隆或其盐、溶剂合物或水合物之一可作为单式剂 量形式(unitary dosage form)、与常规药学赋形剂混合，为预防或治疗上文所述病理状态 而施用于动物和人类。适宜的单式剂量形式包括口服形式，诸如片剂、硬或软明胶胶囊剂、 粉齐U、颗粒剂和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内形式，适应吸入、表面、经 皮、皮下、肌肉内或静脉内投递的形式，直肠形式和植入物。对于表面应用，本发明的化合物 可作为霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。为了它的治疗用途，将决奈达隆及其药学可接受盐掺入药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少决奈达隆或其药学可接受盐之一，及至少一 种药学可接受赋形剂。所述赋形剂是依照想要的施用路径和药物形式在本领域技术人员知道的常规赋 形剂中选择的。在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施 用的药物组合物中，决奈达隆或其药学可接受盐之一可作为单式剂量形式、与常规药学赋 形剂混合而施用于处于上文所述疾病的动物和人类。适宜的单式剂量形式包括口服形式，诸如片剂、硬或软明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂 和口服溶液或悬浮液、舌下、含服、气管内、眼内、鼻内形式，通过吸入、表面、经皮、皮下、肌 肉内或静脉内形式，直肠形式和植入物。对于表面应用，本发明的化合物可作为霜剂、凝胶 剂、软膏剂或洗剂使用。作为一个例子，决奈达隆或其药学可接受盐之一的片剂形式的单式剂量形式可包 含下述组分
权利要求
1.决奈达隆在制备用于预防中风或短暂性缺血发作的药物中的用途。
2.依照权利要求1的在制备用于预防中风的药物中的用途。
3.依照权利要求1的在制备用于预防约35%的中风的药物中的用途。
4.依照权利要求1的在制备用于预防急性冠状动脉综合征的药物中的用途。
5.依照权利要求1的在制备用于预防致命中风的药物中的用途。
6.依照权利要求1至5任一项的用途，其中所述预防提供给有心房纤颤或心房扑动历 史或当前心房纤颤或心房扑动的患者。
7.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于患者有至少一项下述风险因子 -年龄，-高血压， -糖尿病，-在先脑血管意外或全身性栓塞，-根据超声心动图显像，左心房直径大于或等于50mm，-根据二维超声心动图显像，左心室射血分数小于40%。
8.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于患者有别的风险因子，其对应于至少 一项下述疾病-高血压， -结构性心脏病， -心动过速， -冠心病，-非风湿性瓣膜心脏病， -缺血性扩张型心肌病， -AF/AFL 消除，-AF/AFL以外的室上性心动过速， -心脏瓣膜手术历史， -非缺血性扩张型心肌病， -肥厚型心肌病， -风湿性瓣膜心脏病， -持续室性心动过速， -先天性心脏病， -AF/AFL以外原因的消除， -心室纤颤，-和/或至少一项选自下述的心脏装置 -起搏器，-植入式心复律器除颤器。
9.依照前述权利要求任一项的用途，其特征在于决奈达隆用于口服施用时的日剂量可 达到800mg。
10.预防中风的方法，其包括给患者施用有效剂量的至少决奈达隆或其药学可接受盐之一。
全文摘要
决奈达隆在制备用于预防中风或短暂性缺血发作的药物中的用途。
文档编号A61K31/343GK102149377SQ200980135272
公开日2011年8月10日 申请日期2009年8月3日 优先权日2008年8月7日
发明者克里斯托弗·高丁, 戴维·拉齐克, 纳塞拉·哈姆达尼, 马丁·范艾克尔斯 申请人:赛诺菲-安万特