专利名称：N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的药物组合 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体的药物组合物和包含N-[2，4-双(1，1_二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的药物组合物的制备和给药丰方法。
背景技术：
囊性纤维化(CF)在美国是一种影响约30，000儿童和成年人并且在欧洲影响约 30，000儿童和成年人的隐性遗传疾病。尽管在治疗CF方面已经取得了进展，但是无法治愈。CF因编码负责有助于调节各种组织中盐和水吸收和分泌的上皮氯根离子通道的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因中的突变导致。称作增加CFTR通道开放可能性的增效剂的小分子药物代表治疗CF的一种潜在治疗策略。特别地，CFTR是在多种细胞类型(包括吸收和分泌上皮细胞)中表达的cAMP/ ATP-介导的阴离子通道，其中它调节跨膜的阴离子流通，并调节其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持包括呼吸和消化组织在内的整个身体的电解质转运是非常关键的。CFTR是由约1480个氨基酸构成的，这些氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复构成的蛋白质，每个重复包含6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合结构域。2个跨膜结构域通过一个具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性(R)-结构域相连，所述磷酸化位点调节通道活性和细胞运输。已经鉴定出了编码CFTR的基因并测定了其序列(参见Gregory，R. J.等人(1990) Nature 347 :382-386 ；Rich, D. P.等人(1990)Nature347 :358-362)，(Riordan, J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。这个基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化 (“CF”)，人体最常致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响约2，500分之一的婴儿。 在一般的美国人口中，高达1千万的人携带有单独1拷贝这样的缺陷基因，但没有明显的不良效果。与此不同的是，具有2拷贝与CF有关的基因的个体会发生CF的致虚弱和致命作用，包括慢性肺病。在患CF的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶端的阴离子分泌减少，使离子和液体转运失衡。所导致的阴离子转运的减少使得CF患者的肺粘液蓄积增加并伴随最终导致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃肠方面的问题和胰功能不全，如果不治疗的话，会导致死亡。此外，大部分患有囊性纤维化的男性都不能生育，而患囊性纤维化的女性则生育力降低。与2拷贝和CF有关的基因所带来的严重后果不同的是，携带有一拷贝与CF有关的基因的个体显示出对霍乱和腹泻导致的脱水的抵抗力增强——可能解释了 CF基因在这个人群中的相对高频率出现。CF染色体的CFTR基因的序列分析显示了很多导致疾病的突变(Cutting，G. R.等人(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean,Μ.等人(1990) Cell 61 :863 :870 ；和 Kerem，B_S.等人(1989)kience 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. ki. USA 87 8447-8451)。迄今为止，已经鉴定出了 1000种以上的引起疾病的CF基因突变(http //www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常见的突变是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般称作AF508-CFTR。这种突变在约70%的囊性纤维化病例中都会发生，与严重的疾病有关。AF508-CFTR中残基508的缺失妨碍了初生蛋白正确折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER，和输送至质膜。结果，膜中存在的通道数量远小于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了运输受损，该突变导致通道门控缺陷。这样加起来，膜中通道数量减少和门控缺陷导致通过上皮的阴离子转运减少，导致离子和液体转运出现缺陷(Quinton， P.M. (1990), FASEB J. 4 :2709-2727)。但是，研究已经显示出，尽管比野生型CFTR少，膜中 ΔF508-CFTR 的数量减少是有用的(Dalemans 等人(1991)，Nature Lond. 354 :526-528 ； Denning 等人，上文；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 :12347-50)。除了 Δ F508-CFTR，导致运输、合成和/或通道门控缺陷的其它的引起疾病的CFTR突变可以被向上或向下调节，以改变阴离子分泌并改变疾病进程和/或严重性。尽管除了阴离子外CFTR还转运多种分子，但是显然，这种作用(转运阴离子)代表了跨上皮转运离子和水的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC, Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责将氯离子吸收到细胞中。这些要素一起运作，以通过它们在细胞中的选择性表达和定位实现跨上皮细胞的定向转运。通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR与在细胞的基底外侧表面上表达的Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和Cl离子通道之间的协同活性，发生了氯离子的吸收。氯离子从腔侧的继发性主动转运导致细胞内的氯离子蓄积，接着被动地通过Cl—通道离开细胞，导致向量转运。 基底外侧表面上的Na72Cl7K+协同转运蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外侧膜K+通道和腔侧上的CFTR的排列，通过腔侧上的CFTR来协调氯离子的分泌。由于水可能从不自己主动转运，因此它依靠钠和氯离子的总体流量产生的微小的跨上皮渗透梯度流过上皮。如上所述，认为AF508-CFTR中残基508的缺失妨碍了初生蛋白正确折叠，这导致该突变蛋白不能退出ER和输送至质膜。结果，质膜中存在不足量的成熟蛋白且上皮组织内氯化物的转运明显减少。实际上，已经显示ER机器对ABC转运蛋白的缺陷ER加工的这种细胞现象不仅是CF疾病的潜在基础，而且是广泛其他单独和遗传疾病的基础。N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺是人CFTR野生型和突变体(包括例如AF508、R117H和G551D)的有效和选择性的CFTR 增效剂。N-[2，4-双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺用于治疗具有囊性纤维化和至少一种G551D-CFTR等位基因的成年患者。
因此，对用于治疗患有CF的患者的N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)_5_羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的稳定生物利用度的药物组合物及其给药方法存在需求。发明概述一般而言，本发明涉及包含N-[2，4_双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(“化合物1”)的固体分散体的药物组合物。药物组合物还可以包括一种或多种如下赋形剂填充剂、崩解剂、助流齐 、润滑齐 、粘合剂和表面活性剂。在一个实施方案中，本发明提供包含无定形化合物1的固体分散体的药物组合物，其中固体分散体包含约25mg的无定形化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约 25mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供包含无定形化合物1的固体分散体的药物组合物，其中固体分散体包含约50mg的无定形化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约 50mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供包含无定形化合物1的固体分散体的药物组合物，其中固体分散体包含约75mg的无定形化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约 75mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供包含无定形化合物1的固体分散体的药物组合物，其中固体分散体包含约IOOmg的无定形化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约IOOmg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供包含无定形化合物1的固体分散体的药物组合物，其中固体分散体包含约150mg的无定形化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供包含无定形化合物1的固体分散体的药物组合物，其中固体分散体包含约250mg的无定形化合物1。在一些实施方案中，固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。在一个方面中，药物组合物中化合物1的固体形式是固体分散体，其包含基本上无定形或无定形的化合物1和聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基纤维素(HPC)或其任意组合。该方面的实施方案包括如下的一种或多种固体分散体是具有大于约5μπι的平均粒径的粉末或固体分散体具有约0. 10g/cc或更大的堆密度。在一些情况中，固体分散体具有占固体分散体重量至少20wt%的浓度的化合物 1。在其他情况中，固体分散体包含80wt%或更小的HPMCAS或PVP/VA。一些固体分散体包含占固体分散体重量约40wt% -约60wt%的基本上无定形或无定形的化合物1和占固体分散体重量约60wt% -约40wt%的聚合物。其他固体分散体包含占固体分散体重量约 65wt % -约95wt %的基本上无定形或无定形的化合物1和占固体分散体重量约45wt % -约 5wt%的聚合物。固体分散体还可以任选包含添加剂，例如表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠 (SLS))，其可以以占固体分散体重量小于10wt%的表面活性剂的浓度存在。
其他固体分散体包含占固体分散体重量约45wt% -约85wt%的基本上无定形或无定形的化合物1、约0. 45wt% -约0.SLS和约14. 45wt% -约55. HPMCAS 或 PVP/VA。在其他实施方案中，药物组合物还包含占组合物重量至少约IOwt %的浓度的填充剂(例如乳糖、山梨醇、纤维素、磷酸钙、淀粉、糖类(例如甘露糖醇、蔗糖等)或其任意组合)；占组合物重量约10wt%或更小浓度的崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或其组合)；占组合物重量约10wt%或更小浓度的表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠、 硬脂酰醇富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯或其任意组合)；占组合物重量至少约浓度的粘合剂(例如微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、改性淀粉(例如羟甲基纤维素)或其任意组合)；占组合物重量约或更小的助流剂(例如胶态二氧化硅，滑石粉或其组合)；和占组合物重量约或更小浓度的润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、氢化油、硬脂酰醇富马酸钠或其任意组合)。这种药物组合物可以任选包含一种或多种着色剂、香料和/或矫味剂，以增强其视觉吸引力、味道和香味。本发明的另一个方面提供由片剂组成的药物组合物，该片剂包含固体分散体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中该片剂具有约30分钟内至少约 50%的溶出度并且固体分散体包含基本上无定形的化合物1。如下所述，使用标准USP II 型仪器测定溶出度，该仪器使用在约37°C的温度溶于900mL DI水的0. 6%十二烷基硫酸钠的溶出介质(或具有与SLS/DI水相同的比例的介质体积)。用各仪器的测试容器测试单一实验片。还可以使用标准USP II型仪器测定溶出度，该仪器使用在约37°C的温度溶于 900mL 50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)的0. 7%十二烷基硫酸钠的溶出介质。还可以使用标准USP II型仪器测定溶出度，该仪器使用在约37°C的温度溶于900mL 50mM磷酸钠缓冲液 (pH 6.8)的0.5%十二烷基硫酸钠的溶出介质。用各仪器的测试容器测试单一实验片。本发明的另一个方面提供由片剂组成的药物组合物，该片剂包含固体分散体，其包含无定形或基本上无定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA ；和填充剂、崩解剂、表面活性剂、 粘合剂、助流剂和润滑剂，其中该片剂具有至少约5Kp的硬度。在另一个方面中，本文所述的片剂被包衣。在另一个方面中，本文所述的包衣片被着色。在另一个方面中，着色包衣片包括文字或图像。例如，文字或图像被印刷在着色包衣片上。在其他方面，着色包衣片包括约3wt %的薄膜包衣，包含蓝色着色剂，例如 OPADRY n。在某些实施方案中，可以用图形(logo)和文字标记着色片，所述图形和文字使用黑色墨水例如Opacode WB或Opacode s-i-i7823显示活性成分在片剂中的浓度。在其他实施方案中，用着色剂给着色包衣片包衣，上蜡，然后用图形、其他图像和 /或文字使用适合墨水进行标记。在某些实施方案中，用约3wt%的着色剂给片剂包衣，用重量占起始片芯重量约0. 01 % w/w的量的巴西棕榈蜡上蜡。用图形和文字给上蜡的片剂标记，所述图形和文使用适合墨水显示活性成分在片剂中的浓度。本发明的另一个方面提供药物组合物的生产方法，其包括下列步骤提供无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物，将该混合物压制成具有约30分钟内至少约50%的溶出度的片剂。在一个实例中，将该混合物压制成具有至少约5Kp的硬度。本发明的另一个方面提供药物组合物的生产方法，其包括下列步骤提供无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物， 将该混合物压制成具有约30分钟内至少约70%的溶出度的片剂。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过口服给予患者每天至少一次至少一种片剂来进行，该片剂包含基本上无定形或无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约25mg基本上无定形或无定形的化合物1。在其他实施方案中，每天一次口服给予患者该片剂。其他用于该方法的片剂包含固体分散体，其包含至少约50mg基本上无定形或无定形的化合物 1。用于该方法的一些片剂包含固体分散体，其包含至少约75mg基本上无定形或无定形的化合物1。其他用于该方法的片剂包含固体分散体，其包含至少约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1。其他用于该方法的片剂包含固体分散体，其包含至少约150mg基本上无定形或无定形的化合物1。在另一种方法中，给药包含对患者口服给予每天至少一次至少一种片剂，该片剂包含基本上无定形或无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、 崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约250mg基本上无定形或无定形的化合物1。在其他实施方案中，本发明提供本文所述药物组合物的每天至少一次的口服给药方法。在其他实施方案中，本发明提供本文所述药物组合物的每天一次的口服给药方法。在某些实施方案中，本发明提供本文所述药物组合物的每天两次的口服给药方法。在一个方面中，本发明还提供治疗或减轻患者疾病严重性的方法，其包括对该患者给予如本文所定义的组合物之一，且所述疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的C0PD、 慢性支气管炎、鼻鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、输精管先天性双侧缺失导致的男性不育(CBAVD)、轻度肺疾病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲菌病(ΑΒΡΑ)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷(coagulation-fibrinolysis)，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞疾病/假-Hurler病、粘多糖病、桑霍夫病/泰-萨病、克-纳综合征(Crigler-Najjar) II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、 糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶(myleoperoxidase)缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型glycanosis⑶G病(缺糖基团糖蛋白综合征)、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性纤维蛋白原过少、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生长性 (neurophyseal)DI、肾性 DI、夏-马-图三氏综合征(Charcot-Marie Tooth syndrome)、 佩-梅病(perlizaeus-Merzbacher disease)、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓小脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(dentatoriAal pallidoluysian)和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性Creutzfeldt-Jakob (因朊蛋白加工缺陷导致)、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、C0PD、干眼病、斯耶格伦病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯化物通道病变 (chloridechannelopathies)，例如先天性肌强直(Thomson和Becker形式)、III型巴特综合征、登特病、震惊综合征(hyperekp 1 exia)、癫痫症、震惊综合征、溶酶体贮存病、AngeIman 综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)，即纤毛结构和/或功能遗传障碍的术语，包括具有左右转位的P⑶(也称作Kartagener综合征)、不具有左右转位的P⑶和纤毛发育不良。附图简述
图1提供本发明典型片剂溶出特性的图解示例。该图作为实例提供且并非指定为限制作用。详细描述本发明提供包含N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体的药物组合物、包含N-[2，4-双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的药物组合物的制备方法和包含N-[2，4-双 (1，1- 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺固体形式的药物组合物的给药方法。I.定义本文所用的术语“活性药物成分”或“API”意指生物活性化合物。典型API包括CF增效剂(例如N-[2，4-双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)。本文所用的术语“化合物1”可与“N-[2，4_双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺”互换使用，其具有如下结构本文所用的术语“无定形”意指在其分子位置上不具有大范围次序的固体物质。无定形固体一般是过冷液，其中分子以随机方式排列，以便不具有充分确定的排列例如分子填充且不具有大范围次序。无定形固体一般是等向性的，即在所有方向上显示类似特性且不具有确定的熔点。例如，无定形物质是在其X-射线粉末衍射(XRPD)图中不具有尖锐特征晶体征峰的固体物质(即通过XRPD测定不是结晶)。而一个或多个宽峰(例如晕)在其XRPD图中显示。宽峰是无定形固体的特征。参见US 2004/0006237有关无定形物质和结晶物质的XRPD比较。本文所用的术语“基本上无定形”意指在其分子位置上几乎没有或不具有大范围次序的固体物质。例如，基本上无定形物质具有小于约15%的结晶度(例如小于约10%的
KJ“化合物1，，还意指互变体形式，例如结晶度或小于约5%的结晶度)。还注意到术语“基本上无定形”包括描述符“无定形”，其意指不具有结晶度(0% )的物质。本文所用的术语“分散体”意指分散系统，其中一种物质即分散相以分散单元分布在第二种物质(连续相或媒介物)中。分散相的大小可以显著改变(例如单一分子、至大小上多微米的纳米尺寸的胶体粒子)。一般而言，分散相可以是固体、液体或气体。就固体分散体而言，分散和连续相均为固体。在药物应用中，固体分散体可以包括无定形聚合物中的无定形药物；结晶聚合物中的无定形药物；无定形聚合物中的结晶药物；或结晶聚合物中的结晶药物。在本发明中，固体分散体可以包括无定形聚合物中的无定形药物或结晶聚合物中的无定形药物。在某些实施方案中，固体分散体包括构成分散相的聚合物且药物构成连续相。或者，固体分散体包括构成分散相的药物且聚合物构成连续相。本文所用的术语“固体分散体”一般意指两种或多种成分、通常是一种或多种药物 (例如一种药物(例如化合物1))和聚合物的固体分散体，但可能包含其他成分，例如表面活性剂或其他药物赋形剂，其中药物(例如化合物1)是基本上无定形(例如具有约15% 或更小(例如约10%或更小或约5%或更小))的结晶药物(例如N-[2，4-双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺)或无定形(即不具有结晶药物)，且通过其他成分促进基本上无定形或无定形药物的物理稳定性和/或溶出度和/或溶解度。固体分散体典型地包括分散于适合载体介质例如固态载体中的化合物。例如，载体包括聚合物(例如水-溶性聚合物或部分水-溶性聚合物)且可以包括任选的赋形剂例如功能性赋形剂(例如一种或多种表面活性剂)或非功能性赋形剂(例如一种或多种填充剂)。 另一种典型固态分散体是N- [2，4-双(1，1- 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺与至少一种聚合物的共沉淀或共熔物。“共沉淀”是药物和聚合物溶于溶剂或溶剂混合物、然后除去溶剂或溶剂混合物后的产物。有时，可以将聚合物混悬于溶剂或溶剂混合物。溶剂或溶剂混合物包括有机溶剂和超临界流体。“共熔物”是任选在溶剂或溶剂混合物的存在下加热药物和聚合物至熔化、 然后混合、如果适合除去至少部分溶剂并且以选择的速率冷却至室温后的产物。本文所用的“结晶度”意指固态结构次序的程度。例如，基本上无定形的化合物1 具有小于约15%的结晶度或其固态结构小于约15%的结晶。在另一个实例中，无定形的化合物1具有零(0%)结晶度。本文所用的“CF增效剂”意指显示生物活性的化合物，其特征在于使存在于细胞表面的突变CFTR蛋白质的门控功能性增加至约野生型水平。本文所用的“赋形剂”是药物组合物中的无活性成分。赋形剂的实例包括填充剂或稀释剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂等。本文所用的“崩解剂”是水化药物组合物并且有助于片剂分散的赋形剂。崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠和/或羟基乙酸淀粉钠。 本文所用的“稀释剂”或“填充剂”是将松散性添加到药物组合物中的赋形剂。填充剂的实例包括乳糖、山梨醇、纤维素、磷酸钙、淀粉、糖类(例如甘露糖醇、蔗糖等)或其任
思组合。 本文所用的“表面活性剂”是赋予药物组合物增强的溶解度和/或湿润性的赋形剂。表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠(SLS)、硬脂酰醇富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(例如Tween )或其任意组合。本文所用的“粘合剂”是赋予药物组合物增强的内聚或抗张强度(例如硬度)的赋形剂。粘合剂的实例包括磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、微晶纤维素和改性淀粉 (例如羟甲基纤维素)。本文所用的“助流剂”是赋予药物组合物增强的流动性的赋形剂。助流剂的实例包括胶态二氧化硅和/或滑石粉。本文所用的“着色剂”是赋予药物组合物期望颜色的赋形剂。着色剂的实例包括商购色素，例如FD&C Blue#l Aluminum Lake、FD&CBlue#2、其他FD&C蓝色、二氧化钛、氧化
铁和/或其组合。本文所用的“润滑剂”是添加到压制成片剂的药物组合物中的赋形剂。润滑剂有助于颗粒压紧成片剂并且将药物组合物的片剂从冲模式压片机(die press)中射出。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸(三硬脂酸甘油酯)、氢化油、硬脂酰醇富马酸钠或其任意组合。本文所用的“脆碎度”意指尽管有外部压力但保持完整性和保持其形状的片剂特性。可以使用等式1中提供的数学表达式定量脆碎度
%脆碎度=100少。_ ) ⑴ K其中Wtl是片剂原始重量且Wf是片剂通过脆度测定器后片剂的最终重量。使用标准USP测试仪测定脆碎度，该仪器可以将实验用片剂翻滚100个循环。本发明的一些片剂具有小于约(例如小于约0. 75%、小于约0. 50%或小于约0. 30% )的脆碎度。本文所用的“平均粒径”是使用例如激光散射、图像分析或筛析这样的技术测定的平均粒径。本文所用的“堆密度”是物质的颗粒质量除以颗粒占据的总体积。总体积包括颗粒体积、颗粒间空体积和内部孔体积。堆密度不是物质的内在特性；它可以根据如何加工物质的不同而改变。II.药物组合物在一个方面中，本发明提供包含CF增效剂API (例如化合物1的固体分散体)的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约IOOmg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约25mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约50mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约75mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约IOOmg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约150mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含约250mg的无定形化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含化合物1的固体分散体，其中固体分散体包含聚合物。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约100 mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 HPMCAS固体分散体，其中固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约25mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约50mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约75mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约IOOmg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约150mg的无定形化合物1。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体，其中固体分散体包含约250mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约IOOmg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1和 PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约25mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约50mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约75mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约IOOmg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约150mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体，其中固体分散体包含约250mg的无定形化合物1。本发明的一个方面提供药物组合物，其包含CF增效剂API (例如化合物1的固体分散体)和其他赋形剂(例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或其任意组合)。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂;C.崩解剂；d.表面活性剂;e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含
a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约IOOmg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；
d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；C.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约25mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；C.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约50mg的无定形化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约75mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和
g.润滑剂；其中固体分散体包含约IOOmg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约150mg的无定形化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约250mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含
a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约IOOmg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；
d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约25mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约50mg的无定形化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约75mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约IOOmg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和
g.润滑剂；其中固体分散体包含约150mg的无定形化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约250mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约25mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约50mg基本上无定形的化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约75mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含
a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约IOOmg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约150mg基本上无定形的化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.基本上无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约250mg基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约25mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；
d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约50mg的无定形化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约75mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约IOOmg的无定形化合物1。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂；其中固体分散体包含约150mg的无定形化合物1。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含a.无定形化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和
g.润滑剂；其中固体分散体包含约250mg的无定形化合物1。在一个实施方案中，药物组合物包含固体分散体，填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中固体分散体包含化合物1和聚合物。在其他实施方案中，药物组合物包含固体分散体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中固体分散体包含占分散体重量约45wt% -约65wt% (例如约 50wt% )的化合物1和聚合物。在某些实施方案中，药物组合物包含固体分散体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中固体分散体包含占分散体重量约75wt% -约95wt% (例如约 80wt% )的化合物1和聚合物。化合物1，即N- [2，4-双(1，1- 二甲基乙基)-5-羟基苯基]_1，4_ 二氢_4_氧代喹啉-3-甲酰胺的适合的固体分散体包括、但不限于PCT公开号WO 2007/079139中所述的那些分散体，将该文献完整引入本文作为参考。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含化合物1的固体分散体。例如，固体分散体包含基本上无定形的化合物1，其中化合物1具有小于约15% (例如小于约10%或小于约5%)的结晶度和至少一种聚合物。在另一个实例中，固体分散体包含无定形化合物1，即化合物1，具有约0%结晶度。化合物1在固体分散体中的浓度依赖于几个因素，例如药物组合物的需要量，其提供期望用量的化合物1和期望溶出特性的药物组合物。用于这些固体分散体的聚合物是惰性的、药学可接受的聚合物，其至少部分溶于水或生物流体。聚合物可以包括均聚物(例如多糖类)或共聚物(例如嵌段共聚物)。在一个实例中，固体分散体包含基本上无定形或无定形N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺和至少一种聚合物，其独立地选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基纤维素(HPC)或其任意组合。在另一个实例中，固体分散体包含基本上无定形或无定形N-[2， 4-双(1，1- 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺和HPMCAS或 PVP/VA。在另一个实施方案中，药物组合物包含固体分散体，其包含基本上无定形化合物1 和HPMCAS或PVP/VA，其中固体分散体具有通过光散射(例如使用购自England的Malvern Instruments的MalvernMastersizer)测定的大于约5 μ m(例如大于约6 μ m、大于约7 μ m、 大于约8 μ m或大于约10 μ m)的平均粒径。例如，药物组合物包含固体分散体，其包含无定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中固体分散体具有通过光散射测定的大于约5 μ m(例如大于约6 μ m、大于约7 μ m、大于约8 μ m或大于约IOym)的平均粒径。在另一个实例中，药物组合物包含固体分散体，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS，其中固体分散体具有通过光散射测定的约7 μ m-约25 μ m的平均粒径。例如，药物组合物包含固体分散体，其包含无定形化合物1和HPMCAS，其中固体分散体具有通过光散射测定的约7 μ m-约25 μ m 的平均粒径。在另一个实例中，药物组合物包含固体分散体，其包含基本上无定形的化合物 1和HPMCAS，其中固体分散体具有通过光散射测定的约10 μ m-约35 μ m的平均粒径。例如，药物组合物包含固体分散体，其包含无定形化合物1和HPMCAS，其中固体分散体具有通过光散射测定的约10 μ m-约35 μ m的平均粒径。在另一个实例中，药物组合物包含固体分散体，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中固体分散体具有约0. IOg/ cc或更大(例如0. 15g/cc或更大，0. 17g/cc或更大)的堆密度。例如，药物组合物包含固体分散体，其包含无定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中固体分散体具有约0. 10g/cc或更大(例如0. 15g/cc或更大，0. 17g/cc或更大)的堆密度。在另一种情况中，药物组合物包含固体分散体，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA，其中固体分散体具有约 0. 10g/cc-约 0. 45g/cc (例如约 0. 15g/cc-约 0. 42g/cc 或约 0. 17g/cc-约 0. 40g/cc)的堆密度。在另一种情况中，药物组合物包含固体分散体，其包括无定形化合物1和HPMCAS或 PVP/VA，其中固体分散体具有约0. 10g/cc-约0. 45g/cc (例如约0. 15g/cc_约0. 42g/cc或约0. 17g/cc-约0.40g/cc)的堆密度。在另一个实例中，药物组合物包含固体分散体，其包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS，其中固体分散体具有约0. 10g/cc-约0. 45g/cc (例如约0. 15g/cc-约0. 42g/cc或约0. 17g/cc_约0. 40g/cc)的堆密度。例如，药物组合物包括固体分散体，其包含无定形化合物1和HPMCAS，其中固体分散体具有约0. 10g/cc-约 0. 45g/cc (例如约 0. 15g/cc-约 0. 42g/cc 或约 0. 17g/cc_ 约 0. 40g/cc)的堆密度。可替代选择的固体分散体包含基本上无定形或无定形化合物1和HPMCAS或PVP/ VA，其中基本上无定形化合物1或无定形化合物1的存在量占固体分散体重量的至少 20wt% (例如至少40wt%、至少45wt%、至少49wt%或至少50wt% )。在某些实施方案中，固体分散体包含HPMCAS或PVP/VA和占固体分散体重量约20wt % -约99wt % (例如约 40wt % -约 90wt %、约 42wt % -约 88wt %、约 45wt % -约 85wt % 或约 50wt % -约 80wt % ) 的基本上无定形或无定形的化合物1。例如，固体分散体包含HPMCAS或PVP/VA和占固体分散体重量约40wt % -约60wt % (例如约42wt % -约57wt %、约45wt % -约55wt %或约47wt% -约53wt% )的基本上无定形或无定形的化合物1。在另一个实例中，固体分散体包含HPMCAS或PVP/VA和占固体分散体重量约65wt% -约95wt% (例如约67wt% -约 92wt%、约70wt% -约90 丨％或约72wt% -约88wt% )的基本上无定形化合物1或无定形化合物1。在其他实施方案中，固体分散体包含占固体分散体重量80wt%或更小(例如 6(^1%或更小、55wt%或更小或50wt%或更小)的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP,甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，HPC或其任意组合)。在一些情况中，固体分散体包含约 Iwt % -约 80wt% (例如约 IOwt % -约 60wt% )的聚合物(例如 HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意组合)。一些固体分散体包含占固体分散体重量约40wt%-约60wt% (例如约42wt%-约 57wt%、约45wt% -约55wt%或约47wt% -约53wt% )的基本上无定形的化合物1和约 60wt% -约40wt%的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP,甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，HPC或其任意组合)。可替代选择的固体分散体包含占固体分散体重量约40wt% -约 60wt % (例如约 42wt % -约 57wt %、约 45wt % -约 55wt %或约 47wt % -约 53wt % )的无定形化合物1和约60wt% -约40wt%的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP,甲基丙烯酸/ 甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意组合)。其他固体分散体包含占固体分散体重量约65wt%-约95wt% (例如约67wt%-约 92wt%、约70wt% -约90 丨％或约72wt% -约88wt % )基本上无定形的化合物1和约45wt% -约5衬％的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，HPC或其任意组合)。例如，固体分散体包含占固体分散体重量约65wt% -约95wt% (例如约67wt% -约92wt%、约70wt% -约9(^丨％或约72wt% -约88wt% )的无定形化合物1和约45wt% -约5wt%的聚合物(例如HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意组合)。用于本发明实施方案的固体分散体可以任选包含表面活性剂。适合的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠(SLS)、硬脂酰醇富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(例如TweenTM)、其任意组合等。在一个实例中，固体分散体包含占固体分散体重量小于5wt% (小于3. 、小于1. 5wt%或小于1. Owt% )的表面活性剂。在另一个实例中，固体分散体包含占固体分散体重量约0. 30wt% -约0. 80wt% (例如约0. 35wt% -约 0. 70wt%、约 0. 40wt% -约 0. 60wt%或约 0. 45wt% -约 0. 55wt% )的表面活性剂。在可替代选择的实施方案中，固体分散体包含占固体分散体重量约45wt% -约 85wt%的基本上无定形或无定形的化合物1、约0. 45wt% -约0. 55衬％的SLS和约 14. 45wt% -约55.HPMCAS或PVP/VA。一种典型固体分散体包含占固体分散体重量约50wt%的基本上无定形或无定形的化合物1、约49. 5衬％的HPMCAS或PVP/VA和约
0.5wt%的SLS。另一种典型固体分散体包含约80wt%的基本上无定形或无定形的化合物
1、约19. 5wt % 的 HPMCAS 或 PVP/VA 和约 0. 5wt % 的 SLS。在可替代选择的实施方案中，固体分散体包含占固体分散体重量约45wt% -约 85wt%的基本上无定形或无定形的化合物1、约0. 45wt% -约0. 55wt%的SLS和约 14. 45wt%-约55. 55wt%&HPMCAS。一种典型固体分散体包含占固体分散体重量约50wt% 的基本上无定形或无定形的化合物1、约49. 5衬％的HPMCAS和约0. 5衬％的SLS。另一种典型固体分散体包含约80Wt%的基本上无定形或无定形的化合物1、约19. 5wt%的HPMCAS 或 PVP/VA 和约 0. 5wt% 的 SLS。除化合物1的固体分散体外，本发明的药物组合物还包含一种或多种赋形剂，例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂或香料。适合于本发明的填充剂与药物组合物的成分相容，即它们基本上不降低药物组合物的溶出度、硬度、化学稳定性、物理稳定性或生物活性。典型填充剂包括乳糖、山梨醇、纤维素、磷酸钙、淀粉、糖类(例如甘露糖醇、蔗糖等)或其任意组合。在一个实施方案中，药物组合物包含至少一种填充剂，其用量占组合物重量的至少约10wt% (例如至少约20wt%、 至少约25衬％或至少约27wt% )。例如，药物组合物包含占组合物重量的约10wt% -约 60wt % (例如约 20wt % -约 55wt %、约 25wt % -约 50wt % 或约 27wt % -约 45wt % )的填充剂。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量至少约20wt% (例如至少25wt% 或至少27wt% )的乳糖。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量约20wt% -约 60wt% (例如约25wt% -约55wt%或约27wt% -约45wt% )的乳糖。适合于本发明的崩解剂促进药物组合物的分散且与药物组合物的成分相容，即它们基本上不降低药物组合物的化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。典型崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或其组合。在一个实施方案中，药物组合物包含崩解剂，其用量占组合物重量的约10wt%或更小(例如约7wt%或更小、约6wt%或更小或约5wt%或更小)。例如，药物组合物包含占组合物重量约Iwt % -约10Wt% (例如约1. 5wt% -约7. 5wt%或约2. 5wt% -约6wt% )的崩解剂。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量约10wt%或更小(例如7衬％或更小、6衬％或更小或5wt%或更小)的交联羧甲基纤维素钠。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量约-约10wt% (例如约1. 5wt%-约7. 5wt%或约2. 5wt%-约6wt% )的交联羧甲基纤维素钠。在一些实例中，药物组合物包含占组合物重量的约0. -约10wt% (例如约0.5wt% -约 7. 5wt%或约1. 5wt% -约6wt% )的崩解剂。在其他实例中，药物组合物包含占组合物重量约0. 5% -约10wt% (例如约1. 5wt% -约7. 5wt%或约2. 5wt% -约6wt% )的崩解剂。适合于本发明的表面活性剂促进药物组合物的溶出且与药物组合物的成分相容，即它们基本上不降低药物组合物的化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。典型表面活性剂包括十二烷基硫酸钠(SLS)、硬脂酰醇富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(例如TweenTM)、其任意组合等。在一个实施方案中，药物组合物包含表面活性剂，其用量占组合物重量约IOwt^或更小(例如约5wt%或更小、约2wt%或更小、约或更小、约0. 8wt%或更小或约0. 6wt%或更小)。例如，药物组合物包括占组合物重量约 IOwt % -约0. Iwt % (例如约5wt% -约0. 2wt%或约2wt% -约0. 3wt% )的表面活性剂。 在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量IOwt %或更小(例如约5wt%或更小、约 2wt%或更小、约Iwt %或更小、约0. 8wt%或更小或约0. 6wt%或更小)的十二烷基硫酸钠。 在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量约IOwt % -约0. Iwt % (例如约5wt% -约 0. 2 1%或约2wt% -约0. 3wt% )的十二烷基硫酸钠。适合于本发明的粘合剂提高药物组合物的片剂强度且与药物组合物的成分相容， 即它们基本上不降低药物组合物的化学稳定性、物理稳定性或生物活性。典型粘合剂包括微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、改性淀粉(例如羟甲基纤维素)或其任意组合。在一个实施方案中，药物组合物包含粘合剂，其用量占组合物重量至少约 (例如至少约10wt%、至少约15wt%、至少约20 丨％或至少约22wt% )。例如，药物组合物包含占组合物重量约5wt% -约50wt% (例如约IOwt % -约45wt%或约20wt% -约 45wt%)的粘合剂。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量至少约(例如至少约10wt%、至少约15wt%、至少约20衬％或至少约22wt%)的微晶纤维素。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量约5wt% -约50wt% (例如约IOwt% -约45wt%或约 20wt% -约45wt% )的微晶纤维素。适合于本发明的助流剂促进药物组合物的流动性且与药物组合物的成分相容，即它们基本上不降低药物组合物的溶出度、硬度、化学稳定性、物理稳定性或生物活性。典型助流剂包括胶态二氧化硅、滑石粉或其组合。在一个实施方案中，药物组合物包含助流剂， 其用量占组合物重量或更小(例如1. 75wt%U. 25wt%或更小或1. OOwt %或更小)。 例如，药物组合物包含占组合物重量约2wt% -约0. 05wt% (例如约1. 5wt% -约0. 07wt% 或约1. Owt % -约0. 09wt% )的助流剂。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量 2wt%或更小(例如1. 75wt%U. 25 丨％或更小或1. 00wt%或更小)的胶态二氧化硅。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量约-约0. 05wt% (例如约1. 5wt% -约 0. 07wt%或约1. 0wt% -约0. 09wt% )的胶态二氧化硅。适合于本发明的润滑剂改善来自冲模式压片机的压制药物组合物的压制和射出且与药物组合物的成分相容，即它们基本上不降低药物组合物的溶出度、硬度或生物活性。典型润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸(三硬脂酸甘油酯)、氢化油、硬脂酰醇富马酸钠或其任意组合。在一个实施方案中，药物组合物包含润滑剂，其用量占组合物重量或更小 (例如1. 75wt%、l. 25衬％或更小或LOOwt^或更小)。例如，药物组合物包含占组合物重量约 2wt% -约 0. IOwt % (例如约 1. 5wt% -约 0. 15wt%或约 1. 3wt% -约 0. 30wt% ) 的润滑剂。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量或更小(例如1.75Wt%、 1.25Wt%或更小或1.00衬％或更小)的硬脂酸镁。在另一个实例中，药物组合物包含占组合物重量约2wt % -约0. IOwt % (例如约1. 5wt % -约0. 15wt %或约1. 3wt % -约 0. 30wt% )的硬脂酸镁。本发明的药物组合物可以任选包含一种或多种着色剂、矫味剂和/或香料，以提高组合物的视觉吸引力、味道和/或香味。适合的着色剂、矫味剂或香料与药物组合物的成分相容，即它们基本上不降低药物组合物的溶出度、化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。在一个实施方案中，药物组合物包含着色剂。矫味剂和/或香料。例如，药物组合物包含占组合物重量小于约Iwt % (例如小于约0. 75衬％或小于约0. 5wt% )的每种任选成分，即着色剂、矫味剂和/或香料。在另一个实例中，药物组合物包含小于约(例如小于约0. 75wt%或小于约0. 5wt% )的着色剂。在另一个实例中，药物组合物包含小于约 Iwt % (例如小于约0. 75 1%或小于约0. 5wt% )的蓝色着色剂(例如FD&C Blue#l和/ gFD&C Blue#2 AluminumWestPoint, PA.的 Colorcon, Inc.)。在某些实施方案中，可以将药物组合物制成片剂且可以用着色剂给片剂包衣，并且任选使用适合的墨水用图形、其他图像和/或文字标记。在其他实施方案中，可以将药物组合物制成片剂并且用着色剂给片剂包衣，上蜡，任选使用适合的墨水用图形、其他图像和/或文字标记。适合的着色剂和墨水与药物组合物的成分相容，即它们基本上不降低药物组合物的溶出度、化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。适合的着色剂和墨水可以是任意的颜色并且可以是水性的或油性的。在一个实施方案中，用着色剂给由药物组合物制成的片剂包衣，然后使用适合的墨水用图形、其他图像和/或文字标记。例如，可以用约 3wt% (例如小于约6wt%或小于约#丨％ )的包含着色剂的薄膜包衣给包含如本文所述药物组合物的片剂包衣。可以用图形和文字给着色的片剂标记，所述图形和文字使用适合的墨水显示片剂中活性成分浓度。在另一个实例中，可以用约3wt% (例如小于约6wt% 或小于的包含蓝色着色剂(例如OPADRY II，商购自West Point,PA.的 Colorcon, Inc.)的薄膜包衣给包含如本文所述药物组合物的片剂包衣。可以用图形和文字给着色的片剂标记，所述图形和文字使用黑色墨水(例如Opacode WB，商购自West Point, PA.的Colorcon，Inc.)显示片剂中活性成分浓度。在另一个实施方案中，用着色剂给由药物组合物制成的片剂包衣，上蜡，然后使用适合的墨水用图形、其他图案和/或文字给着色的片剂标记。例如，可以用约3wt% (例如小于约6wt%或小于约#〖％ )的包含着色剂的薄膜包衣给包含如本文所述药物组合物的片剂包衣。用称重占起始片芯重约0.01% w/w的用量的巴西棕榈蜡粉末给着色的片剂上蜡。可以使用适合的墨水用显示片剂的活性成分浓度的图形和文字给上蜡的片剂标记。在另一个实例中，可以用约3wt% (例如小于约 6衬％或小于约的包含蓝色着色剂(例如OPADRY II，商购自Wfest Point, PA.的Colorcon，Inc.)的薄膜包衣给包含如本文所述药物组合物的片剂包衣。用称重占起始片芯重约0.01% w/w用量的巴西棕榈蜡粉末给着色的片剂上蜡。可以使用黑色墨水(例如 Opacode S-1-17823-油性墨水，商购自 West Point, PA.的 Colorcon，Inc.)用显示片剂的活性成分浓度的图形和文字给上蜡的片剂标记。一种典型药物组合物包含占组合物重量约5wt % -约50wt % (例如约5wt % -约 25wt%、约15wt% -约40wt%或约30wt% -约50wt% )的固体分散体，其包含占分散体重量约40wt% -约60wt%的基本上无定形的化合物1和占分散体重量约60wt% -约40wt% 的聚合物；约25wt% -约50wt%的填充剂；约Iwt % -约IOwt %的崩解剂；约2wt% -约 0. 3wt %的表面活性剂；约5wt % -约50wt %的粘合剂；约2wt % -约0. 05wt %的助流剂；和约2wt % -约0. Iwt %的润滑剂。或，药物组合物包含占组合物重量约5wt % -约 50wt% (例如约 5wt% -约 25wt%、约 15wt% -约 40wt%或约 30wt% -约 50wt% )的固体分散体，其包含占分散体重量约40wt% -约60wt%的无定形化合物1和占分散体重量约60wt % -约40wt %的聚合物；约25wt % -约50wt %的填充剂；约Iwt % -约IOwt %的崩解剂；约-约0. 3wt%的表面活性剂；约5wt% -约50wt%的粘合剂；约2wt% -约 0. 助流剂；和约2wt% -约0. Iwt %的润滑剂。另一种典型药物组合物包含占组合物重量约5wt% -约50wt% (例如约 5wt % -约25wt %、约15wt % -约40wt %或约30wt % -约50wt % )的固体分散体，其包含占分散体重量约70wt% -约90wt%的基本上无定形的化合物1和占分散体重量约 30wt% -约IOwt %的聚合物；约25wt% -约填充剂；约Iwt % -约IOwt %的崩解剂；约2wt % -约0. 3wt %的表面活性剂；约5wt % -约50wt %的粘合剂；约2wt % -约 0. 05Wt%的助流剂；和约2wt% -约0. Iwt %的润滑剂。或，药物组合物包含占组合物重量约 5wt% -约 50wt% (例如约 5wt% -约 25wt%、约 15wt% -约 40wt%或约 30wt% -约 50wt% )的固体分散体，其包含占分散体重量约70wt% -约90wt%的无定形化合物1和占分散体重量约30wt% -约IOwt %的聚合物；约25wt% -约50衬％的填充剂；约Iwt % -约
崩解剂；约2wt% -约0. 3wt%的表面活性剂；约5wt% -约50衬％的粘合剂；约 2wt% -约0.助流剂；和约2wt% -约0. Iwt %的润滑剂。一种本发明的药物组合物包含占组合物重量约15wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约50wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约49. 5wt%的 HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约35wt%的微晶纤维素；占组合物重量约43wt%的乳糖；占组合物重量约5wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约 0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约0. 125wt%的胶态二氧化硅；和占组合物重量约0. 5wt%的硬脂酸镁。或，本发明的药物组合物包含占组合物重量约15wt%的固体分散体，其中该分散体包含占分散体重量约50wt%的无定形化合物1、占分散体重量约49. 5wt%的HPMCAS 和占分散体重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约35wt%的微晶纤维素；占组合物重量约 43wt%的乳糖；占组合物重量约5wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的 SLS ；占组合物重量约0. 125wt%的胶态二氧化硅；和占组合物重量约0. 5wt%的硬脂酸镁。本发明的另一种药物组合物包含占组合物重量约31wt%的固体分散体，其中该分散体包含占分散体重量约50wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约49. 5wt%的 HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt %的SLS ；占组合物重量约25wt %的微晶纤维素；占组合物重量约38wt%的乳糖；占组合物重量约5wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约 0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约0. 125wt%的胶态二氧化硅；和占组合物重量约0. 5wt%的硬脂酸镁。或，本发明的药物组合物包含占组合物重量约31wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约50wt %的无定形化合物1、占分散体重量约49. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约25wt%的微晶纤维素；占组合物重量约 38wt%的乳糖；占组合物重量约5wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的 SLS ；占组合物重量约0. 125wt%的胶态二氧化硅；和占组合物重量约0. 5wt%的硬脂酸镁。本发明的另一种药物组合物包含占组合物重量约40wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt %的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt% 的PVP/VA和占分散体重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约27wt%的微晶纤维素；占组合物重量约27wt%的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约Iwt %的胶态二氧化硅；占组合物重量约Iwt %的硬脂酸镁和占组合物重量约0. 的着色剂。或，本发明的药物组合物包含占组合物重量约 40wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的无定形化合物1、占分散体重量约19. 5wt %的PVP/VA和占分散体重量约0. 5wt %的SLS ；占组合物重量约27wt %的微晶纤维素；占组合物重量约27wt%的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt %的SLS ；占组合物重量约Iwt %的胶态二氧化硅；占组合物重量约Iwt %的硬脂酸镁和占组合物重量约0. 的着色剂。本发明的另一种药物组合物包含占组合物重量约40wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt %的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt% 的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约27wt%的微晶纤维素；占组合物重量约27wt%的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约Iwt %的胶态二氧化硅；占组合物重量约Iwt %的硬脂酸镁和占组合物重量约0. 的着色剂。或，本发明的药物组合物包含占组合物重量约 40wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的无定形化合物1、占分散体重量约19. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt %的SLS ；占组合物重量约27wt % 的微晶纤维素；占组合物重量约27wt%的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约Iwt %的胶态二氧化硅；占组合物重量约Iwt %的硬脂酸镁和占组合物重量约0. 的着色剂。在本发明的另一种药物组合物中包含占组合物重量约34. 5wt%的固体分散体， 其中分散体包含占分散体重量约80wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约 19. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt %的SLS ；占组合物重量约30wt %的微晶纤维素；占组合物重量约30wt%的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约Iwt %的胶态二氧化硅；占组合物重量约Iwt % 的硬脂酸镁。在另一种本发明的药物组合物中，胶囊形片剂形药物片剂组合物具有 9. 5Kp士 15%的硬度，包含占组合物重量约的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约30wt%的微晶纤维素；占组合物重量约30wt% 的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ； 占组合物重量约的胶态二氧化硅；和占组合物重量约的硬脂酸镁。在一些实施方案中，胶囊形药物片剂包含150mg的化合物1。在一些实施方案中，胶囊形药物片剂包含 IOOmg的化合物1。在本发明的另一种药物组合物中，胶囊形片剂形药物片剂组合物具有1 IKp 士 20 % 的初始硬度，包含占组合物重量约40wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约 80wt %的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约 0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约30wt%的微晶纤维素；占组合物重量约30wt%的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约的胶态二氧化硅；和占组合物重量约的硬脂酸镁。在一些实施方案中，胶囊形片剂形药物片剂包含150mg的化合物1。在本发明的另一种药物组合物中，胶囊形片剂形药物片剂组合物具有1 IKp 士 20 % 的初始硬度，包含占组合物重量约34. 的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt %的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约30wt%的微晶纤维素；占组合物重量约30. 的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约的胶态二氧化硅；和占组合物重量约的硬脂酸镁。在一些方面中， 胶囊形片剂形药物片剂组合物包含IOOmg的化合物1。在其他方面中，胶囊形片剂形药物片剂组合物包括着色剂包衣和印刷的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，胶囊形片剂形药物片剂组合物包括蓝色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水图形或文字。 在一些实施方案中，胶囊形片剂形药物片剂包含150mg的化合物1。在本发明的另一种药物组合物中，胶囊形片剂形药物片剂组合物，具有约6-16Kp 的初始硬度，包含占组合物重量约34. 的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt %的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约30. 5wt%的微晶纤维素；占组合物重量约30. 的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约0. 5wt%的胶态二氧化硅；和占组合物重量约的硬脂酸镁。在一些方面中，胶囊形片剂形药物片剂组合物包含IOOmg的化合物1。在一些其他方面中，胶囊形片剂形药物片剂组合物包含包衣的着色剂、蜡包衣和印刷的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，胶囊形片剂形药物片剂包括蓝色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水图形或文字。在一些情况中，着色剂包衣是蓝色OPADRY II。在一些情况中，蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在一些方面中，用于印刷的图形或文字的墨水是油性墨水。在一些方面中， 胶囊形片剂形药物片剂组合物包含150mg的化合物1。在本发明的另一种药物组合物中，具有约9-21Kp起始硬度的药物片剂组合物包含占组合物重量约34. 的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt% 的SLS ；占组合物重量约30. 5wt%的微晶纤维素；占组合物重量约30. 的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约0. 5wt%的胶态二氧化硅；和占组合物重量约的硬脂酸镁。在某些实施方案中，胶囊形片剂形药物片剂组合物包含150mg的化合物1。在一些方面中，胶囊形片剂形药物片剂组合物还包含包衣的着色剂、蜡包衣和印刷的图形或文字。在一些情况中，片剂包括蓝色OPADRY π包衣和水性墨水或油性墨水图形或文字。在其他情况中，蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在其他实施方案中，用于印刷的图形或文字的墨水是油性墨水。在一些方面中， 胶囊形片剂形药物片剂组合物包含IOOmg的化合物1。在另一种本发明的药物组合物中，药物组合物包含占组合物重量约的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt %的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt %的SLS ；占组合物重量约30wt %的微晶纤维素；占组合物重量约30wt%的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠； 占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约的胶态二氧化硅；和占组合物重量约Iwt %的硬脂酸镁。在一些实施方案中，药物组合物包含150mg的化合物1。在其他实施方案中，药物组合物包含IOOmg的化合物1。在本发明的另一种药物组合物中，药物组合物包含占组合物重量约40wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt %的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt %的SLS ；占组合物重量约30wt %的微晶纤维素；占组合物重量约30wt%的乳糖；占组合物重量约3 的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约Iwt %的胶态二氧化硅；和占组合物重量约Iwt %的硬脂酸镁。在一些实施方案中，药物组合物包含150mg的化合物1。在其他实施方案中，药物组合物包含IOOmg的化合物1。在本发明的另一种药物组合物中，药物组合物包含占组合物重量约34. 的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt %的SLS ；占组合物重量约30wt %的微晶纤维素；占组合物重量约30. 的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约Iwt %的胶态二氧化硅；和占组合物重量约Iwt%的硬脂酸镁。在一些方面中，药物组合物包含IOOmg的化合物1。在其他实施方案中，药物组合物包含150mg的化合物1。在其他方面中，药物组合物作为片剂组合物形成，其包括着色剂包衣和印刷的图形或文字。在该方面的一些实施方案中，药物组合物片剂包括蓝色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水图形或文字。在本发明的另一种药物组合物中，药物组合物包含占组合物重量约34. 的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt %的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt %的SLS ；占组合物重量约30. 5wt % 的微晶纤维素；占组合物重量约30. 的乳糖；占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；占组合物重量约0. 5wt%的SLS ；占组合物重量约0. 5wt%的胶态二氧化硅；和占组合物重量约Iwt %的硬脂酸镁。在一些方面中，药物片剂包含IOOmg的化合物1。在其他实施方案中，药物组合物包含150mg的化合物1。在一些其他方面中，药物组合物作为片剂形成且包含包衣的着色剂、蜡包衣和印刷的图形或文字。在一些情况中，片剂包括蓝色 OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水图形或文字。在该方面的一些实施方案中， 药物片剂包括蓝色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水图形或文字。在一些情况中，着色剂包衣是蓝色OPADRY π。在一些情况中，蜡包衣包含巴西棕榈蜡。在一些方面中，用于印刷的图形或文字的墨水是油性墨水。还注意到可以将本发明的药物组合物加工成适合于口服给药的片剂形式、胶囊形式或混悬剂或用水性溶剂(例如DI水或盐水)再溶解(reconstituted)以用于口服、IV或吸入(例如气雾剂)给药。本发明的另一个方面提供由片剂组成的药物组合物，其包括CF增效剂API (例如 N-[2，4-双(1，1- 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉_3_甲酰胺的固体分散体)和其他赋形剂(例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或其任意组合)，它们各自如上和如下述实施例所述，其中片剂具有在约30分钟内至少约 50% (例如至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约99% )的溶出度。 在一个实例中，药物组合物由片剂组成，其包括CF增效剂API(例如化合物1的固体分散体)和其他赋形剂(例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂，润滑剂或其任意组合)，它们各自如上和如下述实施例所述，其中片剂具有在约30分钟内约50% -约 100% (例如约55% -约95%或约60% -约90% )的溶出度。在另一个实例中，药物组合物由片剂组成，包含固体分散体，该固态分散体包含基本上无定形或无定形化合物1和 HPMCAS或PVP/VA ；和填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中片剂具有在约30分钟内至少约50% (例如至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约99%)的溶出度。在另一个实例中，药物组合物由片剂组成，包含固体分散体，该固态分散体包含基本上无定形或无定形化合物1和HPMCAS或PVP/VA ；和填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中片剂具有在约30分钟内约50% -约100% (例如约55% -约95%或约60% -约90% )的溶出度。在一个实施方案中，片剂包含固体分散体，其包含至少约25mg(例如至少约 30mg,至少约40mg或至少约50mg)基本上无定形或无定形的化合物1 ；和PVP/VA和SLS。 在另一个实施方案中，片剂包含固体分散体，其包含至少约25mg(例如至少约30mg、至少约40mg、至少约50mg、至少约IOOmg或至少150mg)基本上无定形或无定形的化合物1 ；和 HPMCAS 禾口 SLS0可以使用标准USP II型仪器测定溶出度，该仪器使用溶于900mL DI水的0.6% 十二烷基硫酸钠的溶出介质、在约37°C的温度以约50-75rpm搅拌。在该仪器的各测试容器中测试单一实验片。还可以使用标准USP II型仪器测定溶出度，该仪器使用溶于900mL 50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)的0. 7 %十二烷基硫酸钠溶出介质、在约37°C的温度以约 65rpm搅拌。在该仪器的各测试容器中测试单一实验片。还可以使用标准USP II型仪器测定溶出度，该仪器使用溶于900mL50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)的0. 5%十二烷基硫酸钠的溶出介质、在约37°C的温度以约65rpm搅拌。在该仪器的各测试容器中测试单一实验片。本发明的另一个方面提供由片剂组成的药物组合物，其包含CF增效剂API (例如化合物1的固体分散体)和其他赋形剂(例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或其任意组合)，它们各自如上和如下述实施例所述，其中片剂具有至少约5Kp的硬度。在一个实例中，药物组合物由片剂组成，包含CF增效剂API (例如化合物1 的固体分散体)和其他赋形剂(例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂， 润滑剂或其任意组合)，它们各自如上和如下述实施例所述，其中片剂具有至少约5Kp (例如至少约5. 5、至少约6Κρ或至少约7Κρ)的硬度。III.药物组合物的生产方法本发明的另一个方面提供药物组合物的生产方法，其包括提供基本上无定形或无定形的N-[2，4-双(1，1- 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物，将该混合物压制成具有在约30分钟内至少约50%的溶出度的片剂。该混合物的成分各自如上和如下述实施例所述。此外，该混合物可以包含任选的添加剂，例如一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和/或一种或多种香料，它们如上和如下述实施例所述。且这些成分(和任意任选的添加剂)各自在混合物中的相对浓度(例如 wt%)也如上述和如下实施例所述。可以依次或以任意添加的组合形式提供构成混合物的成分；且可以以任意次序提供成分或成分的组合。在一个实施方案中，润滑剂是最后添加到混合物中的成分。在一个实施方案中，混合物包含基本上无定形的化合物1的固体分散体、粘合剂、 助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中以粉末形式提供这些成分的每一种 (例如作为具有通过光散射测定的250 μ m以下(例如150μπι以下、ΙΟΟμπι以下、50μπι以下、45 μ m以下、40 μ m以下或35 μ m以下)的平均直径的颗粒提供)。例如，混合物包含无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流齐 、表面活性齐 、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中以粉末形式提供这些成分的每一种(例如作为具有通过光散射测定的250 μ m以下(例如 150 μ m以下、100 μ m以下、50 μ m以下、45 μ m以下、40 μ m以下或；35 μ m以下)的平均直径的颗粒提供)。在另一个实施方案中，混合物包含基本上无定形的化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中这些成分的每一种基本上不含水。这些成分的每一种包含占该成分重量小于5wt% (例如小于2wt%、小于lwt%、小于 0. 75wt%、小于0. 5wt%、小于0. 25wt% )的水。例如，混合物包含无定形化合物1的固体分散体、粘合齐 、助流齐 、表面活性齐 、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中这些成分的每一种基本上不含水。即这些成分的每一种包含占该成分重量小于5wt% (例如小于2wt%、小于 lwt%、小于0.75wt%、小于0.5wt%或小于0.25wt% )的水。在另一个实施方案中，通过用所述混合物填充格式(form)(例如塑模)并且给混合物施加压力将该混合物压制成片剂。可以使用冲模式压片机或其他类似装置进行这一过程。还注意到在每次压制过程中可以使用相同压力或在压制过程中使用不同压力重复将压力施加给格式中的混合物。在另一个实例中，使用施加足够压力的冲模式压片机压制混合物，以形成具有在约30分钟约50%或更大(例如在约30分钟约55%或更大或在约30分钟约60%或更大)溶出度的片剂。例如，使用冲模式压片机将混合物压制成至少约5Kp (至少约5. 5Κρ、至少约6Κρ、至少约7Κρ、至少约IlKp或至少21Κρ)硬度的片剂。在一些情况中，压制混合物，以产生约6-21Κρ硬度的片剂。在其他实施方案中，可以用占片剂重量约3. 的包含着色剂的薄膜包衣给包含如本文所述药物组合物的片剂包衣。在一些情况中，着色剂混悬液或溶液用于包衣片剂的着色剂悬浮液或溶液包含占着色剂悬浮液或溶液重量约20% w/w的固体。在其他情况中，可以用图形、其他图像或文字标记包衣的片剂。在另一个实施方案中，药物组合物的生产方法包含提供基本上无定形的化合物 1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物；混合该混合物，直到该混合物基本上是均勻的；将该混合物压制成如上或如下实施例所述的片剂。或，药物组合物的生产方法包含提供无定形化合物1的固体分散体、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的混合物；混合该混合物，直到该混合物基本上是均勻的； 将该混合物压制成如上或如下实施例所述的片剂。例如，通过搅拌、掺合、振摇等，使用手动混合、混合器、掺合机、其任意组合等混合所述混合物。当依次添加成分或成分的组合时，混合可以在依次添加之间进行、在成分添加中自始至终连续进行、在添加全部成分或成分组合之后进行或前述方式的任意组合。将该混合物混合至它具有基本上均勻的组成。IV.药物制剂的给药在另一个方面中，本发明还提供了治疗或减轻患者疾病严重性的方法，其包括对该患者给予如本文所定义的组合物，且所述疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的C0PD、 慢性支气管炎、鼻鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、输精管先天性双侧缺失导致的男性不育(CBAVD)、轻度肺疾病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲菌病(ΑΒΡΑ)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症， 例如I-细胞/假-Hurler病、粘多糖病、桑霍夫病/泰-萨病、克-纳综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型glycanosis⑶G病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性纤维蛋白原过少、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生长性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓小脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性Creutzfeldt-Jakob (因朊蛋白加工缺陷导致)、法布里病、Straussler-Scheinker 综合征、C0PD、干眼病、斯耶格伦病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯化物通道病变， 例如先天性肌强直(Thomson和Becker形式)、III型巴特综合征、登特病、震惊综合征 (hyperekplexia)、癫痫症、震惊综合征、溶酶体贮存病、Angelman综合征和原发性纤毛运动障碍(P⑶)，即纤毛结构和/或功能遗传障碍的术语，包括具有左右转位的P⑶(也称作 Kartagener综合征)、不具有左右转位的P⑶和纤毛发育不良。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天至少一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约25mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天至少一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约50mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天至少一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约75mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天至少一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天至少一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约150mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天至少一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约250mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天两次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约25mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天两次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约50mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天两次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约75mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天两次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天两次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约150mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天两次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约250mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每隔12小时口服给予一次包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约25mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每隔12小时口服给予一次包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约50mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每隔12小时口服给予一次包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约75mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每隔12小时口服给予一次包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每隔12小时口服给予一次包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约150mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每隔12小时口服给予一次包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约250mg基本上无定形或无定形的化合物1。在本发明的其他方面中，对患者每隔M小时一次口服给予本文所述的药物组合物。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约25mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约50mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约75mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约150mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天一次口服给予包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体的组合物来进行，其中固体分散体包含至少约250mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天至少一次口服给予包含药物组合物的至少一种片剂来进行，该药物组合物包含基本上无定形的化合物 ι的固体分散体、填充齐 、粘合剂、助流剂、崩解齐 、表面活性剂和润滑剂，它们各自如上和如下述实施例所述，其中固体分散体包含至少25mg(例如至少35mg、至少40mg或至少45mg) 基本上无定形的化合物1。在某些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约25mg基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在某些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约50mg基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体；
b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在某些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约75mg基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在某些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约150mg基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供本发明药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约250mg基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；
e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约25mg基本上无定形或无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约50mg基本上无定形或无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约75mg基本上无定形或无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约150mg基本上无定形或无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约250mg基本上无定形或无定形的化合物1和PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约25mg基本上无定形或无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约50mg基本上无定形或无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约75mg基本上无定形或无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；
b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约150mg基本上无定形或无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物的给药方法，其包括对患者口服给予至少一种片剂，其包含a.包含约250mg基本上无定形或无定形的化合物1和HPMCAS的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。在一些实施方案中，本发明提供本文所述药物组合物的每天一次口服给药方法。 在其他实施方案中，本发明提供本文所述药物组合物的每天两次口服给药方法。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂来进行，该片剂包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体、填充齐 、粘合剂、助流剂、崩解齐 、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约 25mg基本上无定形或无定形的化合物1。在一些实施方案中，对患者每天一次口服给予该片剂。在另一种方法中，给药包含对患者每天两次口服给予至少一种片剂，其包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约25mg基本上无定形或无定形的化合物1。用于该方法的一些片剂包含固体分散体，其包含至少约50mg基本上无定形或无定形的化合物1。在另一种方法中，给药包含对患者每天两次口服给予至少一种片剂，其包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体、填充齐 、粘合齐 、助流剂、崩解齐 、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约50mg基本上无定形或无定形的化合物1。用于该方法的一些片剂包含固体分散体，其包含至少约75 mg基本上无定形或无定形的化合物1。在另一种方法中， 给药包含对患者每天两次口服给予至少一种片剂，其包含基本上无定形或无定形的化合物 1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约75mg基本上无定形或无定形的化合物1。本发明的另一个方面提供药物组合物的给药方法，其通过对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂来进行，该片剂包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1。在一些实施方案中，对患者每天一次口服给予该片剂。在另一种方法中，给药包含对患者每天两次口服给予至少一种片剂，其包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、 粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约IOOmg基本上无定形或无定形的化合物1。其他用于该方法的片剂包含固体分散体，其包含至少约150mg 基本上无定形或无定形的化合物1。在另一种方法中，给药包含对患者每天两次口服给予至少一种片剂，其包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约150mg基本上无定形或无定形的化合物1。在另一种方法中，给药包含对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂， 其包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、 表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约250mg基本上无定形或无定形的化合物 1。在另一种方法中，给药包含对患者每天一次口服给予至少一种片剂，其包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约250mg基本上无定形或无定形的化合物1。在另一种方法中，给药包含对患者每天两次口服给予至少一种片剂，其包含基本上无定形或无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少约250mg基本上无定形或无定形的化合物1。在一个实施方案中，药物组合物的给药方法包括对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂，其包含药物组合物，其包含无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，它们各自如上和如下述实施例中所述，其中固体分散体包含至少25mg(例如至少35mg、至少40mg或至少45mg)基本上无定形的化合物1。在一个实施方案中，药物组合物的给药方法包括对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂，其包括包含基本上无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂的药物组合物，其中固体分散体包含约30mg-约300mg(例如约 40mg-约^Omg或约45mg-约^Omg或约50mg-约200mg)基本上无定形的化合物1。或， 药物组合物的给药方法包括对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂，其包括包含无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂的药物组合物，其中固体分散体包含约30mg-约300mg(例如约40mg-约^Omg或约45mg-约^Omg 或约50mg-约200mg)的无定形化合物1。在另一个实施方案中，药物组合物的给药方法包括对患者每天一次口服给予至少一种片剂，其包括包含化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂的药物组合物，它们各自如上和如下述实施例中所述，其中固体分散体包含至少25mg (例如至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少75mg、至少约lOOmg、至少约150mg或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形化合物1。例如，药物组合物的给药方法包括对患者每天一次口服给予一种片剂，其包括包含化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、 助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂的药物组合物，其中固体分散体包含至少75mg(例如至少lOOmg、至少125mg、至少140mg、至少150mg或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形化合物1。在另一个实例中，药物组合物的给药方法包括对患者每天一次口服给予多种(a plurality of)片剂(例如2片、3片、4或5片)，其中片剂各自包含药物组合物， 其包含基本上无定形的化合物1或无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、 崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少25mg(例如至少35mg、至少40mg、 至少45mg、至少75mg、至少约150mg或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形化合物1。在另一个实施方案中，药物组合物的给药方法包括对患者每天两次口服给予一种片剂，其包括包含化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂的药物组合物，它们各自如上和如下述实施例中所述，其中固体分散体包含至少 25mg(例如至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少75mg、至少约150mg或至少 250mg)基本上无定形的化合物1或无定形化合物1。例如，药物组合物的给药方法包括对患者每天两次口服给予一种片剂，其包括包含化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂的药物组合物，其中固体分散体包含至少75mg(例如至少lOOmg、至少125mg、至少140mg、至少150mg或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形化合物1。在另一个实例中，药物组合物的给药方法包括对患者每天两次口服给予多种片剂(例如2片、3片、4或5片)，其中片剂各自包含药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1或无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少25mg(例如至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少75mg、至少约150mg或至少250mg)基本上无定形的化合物1或无定形化合物1。注意本发明的给药方法可以任选包括口服给予饮料(水、牛奶等)、食品和/或另一种包括其他API的药物组合物。当给药方法包括口服给予饮料(水、牛奶等)、食品(包括标准高脂肪高热量CF膳食或零食)和/或另一种包括其他API的药物组合物时，口服给予饮料、食品和/或另一种API可以与口服给予片剂同时进行、在口服给予片剂之前和/或给予片剂之后进行。例如，在一个实例中，药物组合物的给药方法包括对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂，其包含药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1或无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂和第二种API。 在另一个实例中，药物组合物的给药方法包括对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂，其包含药物组合物，其包含基本上无定形的化合物1或无定形化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，其中固体分散体包含至少25mg(例如至少35mg，至少45mg或至少50mg)基本上无定形的化合物1或无定形化合物1 ；并且对患者每天至少一次口服给予包含第二种API的第二种药物组合物。在其他实例中，药物组合物的给药方法包括每隔12小时对患者口服给予至少一种片剂，其包含本文所述的药物组合物，其中在消耗高脂肪高热量膳食或零食约30分钟后给予所述片剂。还可以理解可以在联合疗法中使用本发明的化合物和药学可接受的组合物，即可以与一种或多种其他期望的治疗或医疗方法同时、在其之前或之后给予所述化合物和药学可接受的组合物。用于组合方案的疗法的具体组合(治疗剂或方法)考虑到了期望治疗剂和/或方法与所实现的期望治疗效果的相容性。还可以理解所用疗法可以对相同疾病实现期望的效果(例如，本发明化合物可以与用于治疗相同疾病的另一种活性剂同时给予)或它们可以实现不同的效果(例如控制任意的不良反应)。本文所用的通常给予以治疗或预防具体疾病或病症的其他治疗剂被认为“适合于所治疗的疾病或病症”。在一个实施方案中，另一种活性剂选自溶黏蛋白剂、支气管扩张剂、抗生物素、抗感染剂、抗炎剂、非本发明化合物1的CFTR调节剂或营养剂。在一个实施方案中，另一种活性剂是抗生素。本文有用的典型抗生素包括妥布霉素，包括妥布霉素吸入粉末(TIP)；阿奇霉素；氨曲南，包括氨曲南的气雾剂形式；阿米卡星，包括其脂质体制剂；环丙沙星，包括其适合于通过吸入给药的制剂；左氧氟沙星，包括其气雾剂形式；和两种抗生素的组合，例如磷霉素和妥布霉素。在另一个实施方案中，另一种活性剂是溶黏蛋白剂(mucolyte)。本文有用的典型溶黏蛋白剂包括Pulmozyme 。在另一个实施方案中，另一种活性剂是支气管扩张剂。典型的支气管扩张剂包括沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、沙美特罗或硫酸tetrabuline。在另一个实施方案中，另一种活性剂有效恢复肺气道表面液体。这种活性剂改善细胞内和外部盐的运动，使得肺气道中的粘液更多地被水化，且由此更易于被清除。典型的这种活性剂包括高张生理盐水、地纽福索钠(磷酸氢[[(3S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羟基氧戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰基][[[(2R, 3S，4R，5R) -5- (2,4- 二氧代嘧啶-1-基)_3，4- 二羟基氧戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧基-羟基磷酰基]) 或bronchitol (甘露糖醇可吸入制剂)。在另一个实施方案中，另一种活性剂是抗炎剂，即可以减轻肺中炎症的活性剂。本文有用的典型的这种活性剂包括布洛芬、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非、可吸入谷胱甘肽、吡格列酮、羟氯喹或斯伐他汀。在另一个实施方案中，另一种活性剂是非化合物1的CFTR调节剂，即具有调节CFTR活性的效果的活性剂。典型的这种活性剂包括ataluren( “PTC124 ”; 3-[5-(2_氟苯基)-l，2，4-喊二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽、杜拉霉素(lancovutide)、 地来司他(人重组嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂)、cobiprostone (7- {(2R, 4aR, 5R， 7aR) -2- [ (3S) -I，1_ 二氟_3_甲基戊基]_2_羟基-6-氧代八氢环戊[b]吡喃-5-基}庚酸) 或(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)_3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸。在另一个实施方案中，另一种活性剂是(3-(6-(1-(2，2-二氟苯并 [d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
在另一个实施方案中，另一种活性剂是营养剂。典型的这种活性剂包括胰脂肪酶(胰腺酶(pancreating enzyme)替代物)，包括 Pancrease 、Pancreacarb 、Ultrase 或 Creon 、Liprotomase (在
先的Trizytek )、Aquadeks 或谷胱甘肽吸入物。在一个实施方案中，另一种营养剂是胰脂肪酶。VI.实施例为了更完整地理解本文所述的本发明，举出下列实施例。应理解这些实施例仅用于示例目的，而不用来以任何方式限定本发明。A.片剂制备中间体A将根据90wt% MEK/1 Owt% DI水之比配制的甲基乙基酮(MEK)和DI水的溶剂系统加入到安装了磁搅拌器和热力循环的反应器中。向该溶剂系统中加入根据49. 5wt%醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素/0. 5衬％十二烷基硫酸钠(SLS)/50wt% N-[2，4-双(1，1_ 二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺之比的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素聚 tx^ (HG New York New York ^ BiddleSawyer Corporation Japan Tokyo 的 Shin-Etsu Chemical Co.)、十二烷基硫酸钠(SLS)和N_[2，4_双(1，1_二甲基乙基)_5_羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。得到的混合物包含20wt%溶解的固体。用于生成该混合物的成分的实际用量和溶剂量如下表Al所述表Al 中间体A的固体喷雾剂分散体成分
权利要求
1.药物组合物，其包含a.包含基本上无定形的化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中固体分散体包含基本上无定形的化合物1和聚合物， 且该聚合物包含HPMC、HPMCAS, PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意组合。
3.权利要求2的药物组合物，其中固体分散体具有的平均粒径大于约5μ m。
4.权利要求2的药物组合物，其中固体分散体具有的堆密度为约0.10g/cc或更大。
5 权利要求2的药物组合物，其中固体分散体包含基本上无定形的化合物1，且化合物 1以占固体分散体重量至少20wt%的浓度存在。
6.权利要求5的药物组合物，其中固体分散体包含80wt%或更小的HPMCAS或PVP/VA。
7.权利要求5的药物组合物，其中固体分散体包含表面活性剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中固体分散体包含占固体分散体重量小于10wt%的表面活性剂。
9.权利要求8的药物组合物，其中固体分散体包含表面活性剂且表面活性剂是SLS。
10.权利要求9的药物组合物，其中固体分散体包含无定形化合物1。
11.权利要求1的药物组合物，其中固体分散体包含占固体分散体重量约45wt%-约 85wt%的基本上无定形的化合物1、约0. 45wt% -约0. SLS和约14. 45wt% -约 55. 55wt% 的 HPMCAS 或 PVP/VA。
12.权利要求1的药物组合物，其中固体分散体包含占固体分散体重量约40wt%-约 60wt%的基本上无定形的化合物1和占固体分散体重量约60wt% -约40wt%的聚合物。
13.权利要求1的药物组合物，其中固体分散体包含占固体分散体重量约65wt%-约 95wt%的基本上无定形的化合物1和占固体分散体重量约45wt% -约5wt%的聚合物。
14.权利要求1-13任一项的药物组合物，其中填充剂是乳糖、山梨醇、纤维素、磷酸钙、 淀粉、糖或其任意组合。
15.权利要求1-14任一项的药物组合物，其中填充剂是乳糖且具有占组合物重量至少约IOwt %的浓度。
16.权利要求1-15任一项的药物组合物，其中崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或其组合。
17.权利要求1-16任一项的药物组合物，其中崩解剂是交联羧甲基纤维素钠且具有占组合物重量约IOwt %或更小的浓度。
18.权利要求1-17任一项的药物组合物，其中表面活性剂是十二烷基硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯或其任意组合。
19.权利要求1-18任一项的药物组合物，其中表面活性剂是十二烷基硫酸钠且具有占组合物重量约IOwt %或更小的浓度。
20.权利要求1-19任一项的药物组合物，其中粘合剂是微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、 玉米淀粉、改性纤维素或其任意组合。
21.权利要求1-20任一项的药物组合物，其中粘合剂是微晶纤维素且具有占组合物重量至少约Iwt %的浓度。
22.权利要求1-21任一项的药物组合物，其中助流剂是胶态二氧化硅、滑石粉或其组合。
23.权利要求1-22任一项的药物组合物，其中助流剂是胶态二氧化硅且具有占组合物重量或更小的浓度、
24.权利要求1-23任一项的药物组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化油、硬脂酰醇富马酸钠或其任意组合。
25.权利要求I-M任一项的药物组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁且具有占组合物重量约2wt%的浓度。
26.权利要求1-25任一项的药物组合物，其还包含着色剂。
27.权利要求146任一项的药物组合物，其中着色剂是具有占组合物重量小于的浓度的蓝色色素。
28.药物组合物，其包含a.占组合物重量约5wt%-约50wt%的固体分散体，其包含占分散体重量约 40wt% -约60wt%的基本上无定形的化合物1和占分散体重量约60wt% -约40wt%的聚合物；b.约25wt%-约填充剂；c.约Iwt% -约IOwt %的崩解剂；d.约2wt%-约0. 3wt%的表面活性剂；e.约5wt%-约粘合剂；f.约2wt%-约0.助流剂；和 h.约2wt% -约0. Iwt %的润滑剂。
29.药物组合物，其包含a.占组合物重量约5wt%-约50wt%的固体分散体，其包含占分散体重量约 70wt% -约90wt%的基本上无定形的化合物1和占分散体重量约30wt% -约IOwt %的聚合物；b.约25wt%-约填充剂；c.约Iwt%-约IOwt%的崩解剂；d.约2wt%-约0. 3wt%的表面活性剂；e.约5wt%-约粘合剂；f.约2wt%-约0.助流剂；和 h.约2wt% -约0. Iwt %的润滑剂。
30.权利要求1- 任一项的药物组合物，其还包含片剂、胶囊或混悬剂。
31.权利要求30的药物组合物，其还包含片剂且该片剂具有至少5Kp的硬度。
32.由片剂组成的药物组合物，该片剂包含固体分散体、填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中该片剂具有在约30分钟内至少约50%的溶出度且固体分散体包含基本上无定形的化合物1。
33.权利要求32的药物组合物，其中固体分散体包含基本上无定形的化合物1和 HPMCAS 或 PVP/VA。
34.权利要求33的药物组合物，其中固体分散体包含至少约25mg基本上无定形的化合物1，以及PVP/VA和SLS。
35.权利要求33的药物组合物，其中固体分散体包含至少约25mg基本上无定形的化合物 1，以及 HPMCAS 禾口 SLS。
36.由片剂组成的药物组合物，该片剂包含a.包含基本上无定形的化合物1和HPMCAS或PVP/VA的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。
37.权利要求36的药物组合物，其中固体分散体还包含SLS。
38.药物组合物的生产方法，其包括提供混合物，其包含a.包含基本上无定形的化合物1的固体分散体；b.粘合剂；c.助流剂；d.表面活性剂；e.润滑剂；f.崩解剂；和g.填充剂；和将该混合物压制成具有在约30分钟至少约50%溶出度的片剂。
39.权利要求38的方法，其中将该混合物压制成具有至少5Kp硬度的片剂。
40.权利要求38的方法，其还包括将混合物混合至混合物基本上是均勻的。
41.药物组合物的给药方法，其包括对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂，其包含药物组合物，其包含a.包含至少约25mg基本上无定形的化合物1的固体分散体；b.填充剂；c.粘合剂；d.助流剂；e.崩解剂；f.表面活性剂；和g.润滑剂。
42.权利要求41的方法，其中片剂包含药物组合物，其包含包含基本上无定形的化合物1的固体分散体、填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，对患者每天一次或每隔约12小时一次口服给予所述片剂。
43.权利要求42的方法，其中固体分散体还包含至少75mg基本上无定形的化合物1。
44.药物组合物的给药方法，其包括对患者每天至少一次口服给予至少一种片剂，其包含药物组合物，其包含a.包含至少约25mg基本上无定形的化合物1的固体分散体；b.填充剂；c.粘合剂；d.助流剂；e.崩解剂；f.表面活性剂；和g.润滑剂。
45.由片剂组成的药物组合物，其包含a.固体分散体，其包含占分散体重量约20wt%-约99wt%的基本上无定形的化合物1 和选自HPMCAS或PVP/VA的聚合物；b.约27wt%-约45wt%的包括乳糖的填充剂；c.约2.5wt% -约6. 0wt%的包括交联羧甲基纤维素钠的崩解剂；d.约2.Owt % -约0. 3wt%的包括十二烷基硫酸钠的表面活性剂；e.约20wt%-约45wt%的包括微晶纤维素的粘合剂；f.约1.Owt% -约0. 09wt%的包括胶态二氧化硅的助流剂；和g.约1.3wt% -约0. 3wt%的包括硬脂酸镁的润滑剂。
46.药物组合物，其包含a.占组合物重量约15wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约50wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约49. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt% 的 SLS ；b.占组合物重量约35wt%的微晶纤维素；c.占组合物重量约43wt%的乳糖；占组合物重量约5wt%的交联羧甲基纤维素钠；d.占组合物重量约0.5wt%的SLS;e.占组合物重量约0.125wt%的胶态二氧化硅；和f.占组合物重量约0.5wt%的硬脂酸镁。
47.药物组合物，其包含a.占组合物重量约31wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约50wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约49. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt% 的 SLS ；b.占组合物重量约25wt%的微晶纤维素；c.占组合物重量约38wt%的乳糖；d.占组合物重量约5wt%的交联羧甲基纤维素钠；e.占组合物重量约0.f.占组合物重量约0.125wt%的胶态二氧化硅；和g.占组合物重量约0.5wt%的硬脂酸镁。
48.药物组合物，其包含a.占组合物重量约40wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt%的PVP/VA和占分散体重量约0. 5wt% 的 SLS ；b.占组合物量约27wt%的微晶纤维素；C.占组合物量约27wt%的乳糖；d.占组合物量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；e.占组合物量约 0. SLS ；f.占组合物量约Iwt %的胶态二氧化硅；g·占组合物量约Iwt %的硬脂酸镁；和h.占组合物量约0. 的着色剂。
49.药物组合物，其包含a.占组合物』■量约40wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt% 的 SLS ；b.占组合物重量约27wt%的微晶纤维素；c.占组合物重量约27wt%的乳糖；d.占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；e.占组合物重量约0.f.占组合物重量约Iwt%的胶态二氧化硅；g.占组合物重量约Iwt%的硬脂酸镁；和h.占组合物重量约的着色剂。
50.药物组合物，其包含a.包含无定形化合物1和聚合物的固体分散体；b.填充剂；c.崩解剂；d.表面活性剂；e.粘合剂；f.助流剂；和g.润滑剂。
51.权利要求50的药物组合物，其中固体分散体包含基本上无定形的化合物1和聚合物，且该聚合物包含HPMC、HPMCAS、PVP/VA、PVP、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、HPC或其任意组合。
52.权利要求51的药物组合物，其中固体分散体具有的平均粒径大于约5μ m。
53.权利要求51的药物组合物，其中固体分散体具有的堆密度为约0.10g/cc或更大。
54.权利要求51的药物组合物，其中固体分散体包含无定形化合物1，且化合物1以占固体分散体重量至少20wt%的浓度存在。
55.权利要求M的药物组合物，其中固体分散体包含80wt%或更小的HPMCAS或PVP/VA。
56.权利要求55的药物组合物，其中固体分散体包含表面活性剂。
57.权利要求56的药物组合物，其中固体分散体包含占固体分散体重量小于10wt%的表面活性剂。
58.权利要求57的药物组合物，其中固体分散体包含表面活性剂且表面活性剂是SLS。
59.权利要求50的药物组合物，其中固体分散体包含占固体分散体重量约45wt%-约无定形化合物 1、约 0. 45wt% -约 0. SLS 和约 14. 45wt% -约 55. 55wt%的 HPMCAS 或 PVP/VA。
60.权利要求50的药物组合物，其中固体分散体包含占固体分散体重量约40wt%-约 60wt%的无定形化合物1和占固体分散体重量约60wt% -约40wt%的聚合物。
61.权利要求50的药物组合物，其中固体分散体包含占固体分散体重量约65wt%-约 95wt%的无定形化合物1和占固体分散体重量约45wt% -约5wt%的聚合物。
62.权利要求50-61任一项的药物组合物，其中填充剂是乳糖、山梨醇、纤维素、磷酸钙、淀粉、糖或其任意组合。
63.权利要求50-62任一项的药物组合物，其中填充剂是乳糖且具有占组合物重量至少约IOwt %的浓度。
64.权利要求50-63任一项的药物组合物，其中崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或其组合。
65.权利要求50-64任一项的药物组合物，其中崩解剂是交联羧甲基纤维素钠且具有占组合物重量约IOwt %或更小的浓度。
66.权利要求50-65任一项的药物组合物，其中表面活性剂是十二烷基硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯或其任意组合。
67.权利要求50-66任一项的药物组合物，其中表面活性剂是十二烷基硫酸钠且具有占组合物重量约IOwt %或更小的浓度。
68.权利要求50-67任一项的药物组合物，其中粘合剂是微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、 玉米淀粉、改性纤维素或其任意组合。
69.权利要求50-68任一项的药物组合物，其中粘合剂是微晶纤维素且具有占组合物重量至少约Iwt %的浓度。
70.权利要求50-69任一项的药物组合物，其中助流剂是胶态二氧化硅、滑石粉或其组合。
71.权利要求50-70任一项的药物组合物，其中助流剂是胶态二氧化硅且具有占组合物重量2wt%或更小的浓度。
72.权利要求50-71任一项的药物组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化油、硬脂酰醇富马酸钠或其任意组合。
73.权利要求50-72任一项的药物组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁且具有占组合物重量约2wt%的浓度。
74.权利要求50-73任一项的药物组合物，其还包含着色剂。
75.权利要求50-74任一项的药物组合物，其中着色剂是具有占组合物重量小于的浓度的蓝色色素。
76.权利要求31-37和45任一项的药物组合物，其中片剂还包含包衣。
77.权利要求76的药物组合物，其中包衣包含着色剂。
78.权利要求77的药物组合物，其中着色剂包括OPADRY II。
79.权利要求76-78的药物组合物，其中包衣还包含蜡包衣。
80.权利要求79的药物组合物，其中蜡包衣包含巴西棕榈蜡粉末。
81.权利要求76-80的药物组合物，其中片剂还包含包衣上的墨水图像或墨水文字。
82.具有9.5Kp士 15%硬度的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其包含a.占组合物重量约的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt% 的 SLS ；b.占组合物重量约30wt%的微晶纤维素；c.占组合物重量约30wt%的乳糖；d.占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；e.占组合物重量约0.f.占组合物重量约Iwt%的胶态二氧化硅；和g.占组合物重量约的硬脂酸镁。
83.权利要求82的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包含150mg的化合物1。
84.权利要求82的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包含IOOmg的化合物1。
85.胶囊形片剂形药物片剂组合物，其具有IlKp士20%的初始硬度，包含a.占组合物重量约40wt%的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约80wt%的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约0. 5wt% 的 SLS ；b.占组合物重量约30wt%的微晶纤维素；c.占组合物重量约30wt%的乳糖；d.占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；e.占组合物重量约0.5衬％的SLS ；f.占组合物重量约Iwt%的胶态二氧化硅；和g.占组合物重量约的硬脂酸镁。
86.权利要求85的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包含150mg的化合物1。
87.权利要求85的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包含IOOmg的化合物1。
88.胶囊形片剂形药物片剂组合物，其具有IlKp士20%的初始硬度，包含a.占组合物重量约34.Iwt %的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约SOwt % 的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约 0. SLS ；b.占组合物重量约30wt%的微晶纤维素；c.占组合物重量约30.的乳糖；d.占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；e.占组合物重量约0.f.占组合物重量约Iwt%的胶态二氧化硅；和g.占组合物重量约的硬脂酸镁。
89.权利要求88的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包含IOOmg的化合物1。
90.权利要求88的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包含150mg的化合物1。
91.权利要求88的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包括着色剂包衣和印刷的图形或文字。
92.权利要求91的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包括蓝色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水图形或文字。
93.胶囊形片剂形药物片剂组合物，其具有约6-16Kp的初始硬度，包含a.占组合物重量约34.Iwt %的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约SOwt % 的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约0.SLS ；b.占组合物重量约30.5wt%的微晶纤维素；c.占组合物重量约30.的乳糖；d.占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；e.占组合物重量约0.5衬％的SLS ；f.占组合物重量约0.5wt%的胶态二氧化硅；和g.占组合物重量约的硬脂酸镁。
94.权利要求93的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该组合物包含IOOmg的化合物1。
95.权利要求93的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该组合物包含150mg的化合物1。
96.权利要求93的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂还包含包衣的着色剂、 蜡包衣和印刷的图形或文字。
97.权利要求96的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包括蓝色OPADRY II包衣和水性墨水或油性墨水图形或文字。
98.权利要求96的胶囊形片剂，其中蜡包衣包含巴西棕榈蜡。
99.权利要求96的胶囊形片剂，其中用于印刷的图形或文字的墨水是油性墨水。
100.胶囊形片剂形药物片剂组合物，其具有约9-21Kp的初始硬度，包含a.占组合物重量约34.Iwt %的固体分散体，其中分散体包含占分散体重量约SOwt % 的基本上无定形的化合物1、占分散体重量约19. 5wt%的HPMCAS和占分散体重量约 0. SLS ；b.占组合物重量约30.5wt%的微晶纤维素；c.占组合物重量约30.的乳糖；d.占组合物重量约3wt%的交联羧甲基纤维素钠；e.占组合物重量约0.5衬％的SLS ；f.占组合物重量约0.5wt%的胶态二氧化硅；和g.占组合物重量约的硬脂酸镁。
101.权利要求100的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包含150mg的化合物1。
102.权利要求100的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该组合物含IOOmg的化合物1。
103.权利要求100的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂还包含包衣的着色剂、蜡包衣和印刷的图形或文字。
104.权利要求103的胶囊形片剂形药物片剂组合物，其中该片剂包括蓝色 OPADRY π包衣和水性墨水或油性墨水图形或文字。
105.权利要求103的胶囊形片剂，其中蜡包衣包含巴西棕榈蜡。
106.权利要求103的胶囊形片剂，其中用于印刷的图形或文字的墨水是油性墨水。
107.治疗或减轻患者疾病严重性的方法，其包括对该患者给予权利要求1-37和 45-101的药物组合物，其中所述疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的C0PD、慢性支气管炎、鼻鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、输精管先天性双侧缺失导致的男性不育 (CBAVD)、轻度肺疾病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲菌病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、 遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如 I-细胞疾病/假-Hurler病、粘多糖病、桑霍夫病/泰-萨病、克-纳综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型glycanosis⑶G病、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性纤维蛋白原过少、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生长性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓小脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性Creutzfeldt-Jakob (因朊蛋白加工缺陷导致)、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、C0PD、干眼病、斯耶格伦病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯化物通道病变，例如先天性肌强直(Thomson和Becker形式)、III型巴特综合征、登特病、震惊综合征、癫痫症、 震惊综合征、溶酶体贮存病、Angelman综合征和原发性纤毛运动障碍(P⑶)，即纤毛结构和 /或功能遗传障碍的术语，其包括具有左右转位的P⑶(也称作Kartagener综合征)、不具有左右转位的PCD和纤毛发育不良。
108.权利要求107的方法，其中所述疾病是囊性纤维化。
109.权利要求108的方法，其中所述患者具有ΔΡ508突变的囊性纤维化跨膜受体 (CFTR)。
110.权利要求109的方法，其中所述患者具有R117H突变的囊性纤维化跨膜受体 (CFTR)。
111.权利要求109的方法，其中所述患者具有G551D突变的囊性纤维化跨膜受体 (CFTR)。
全文摘要
本发明涉及包含N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体分散体的药物组合物、本发明药物组合物的制备方法和本发明药物组合物的给药方法。
文档编号A61K47/32GK102231990SQ200980135449
公开日2011年11月2日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月13日
发明者A·格鲁西, C·永, K·奥维霍夫, K·迪恩哈特, M·J·沃维吉斯, M·布特费尔德, P·D·J·格鲁滕休斯, P·哈特, W·罗维 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司