专利名称：用于帕金森氏病症的体内成像方法
技术领域：
本发明涉及体内成像，具体地说涉及便于早期诊断帕金森氏病症的体内成像方法。相关技术描述Braak 等 Q004 Cell Tissue Res. ；318 :121-34)已经定义了帕金森氏病症 (PD)的神经病理生理学中的六个阶段，各连续阶段由路易体(Lewy body, LB)和路易神经突(LN)的进行性发展定义。这些LB和LN主要由蛋白质α-突触核蛋白的聚集组成 (Spillantini等，1997 Nature ；388 :839-40)，其在健康神经细胞中作为未折叠的膜结合蛋白质见到。在至今尚不明确的条件下，α-突触核蛋白从膜分离且呈现β-折叠构造，其容许聚集，结果形成LB和LN。在PD中，最早的病变出现在嗅球、嗅前核和迷走神经运动背核中(Braak 2004 Cell Tissue Res. ；318 121-34)。已经猜测该过程可能发生在中枢神经系统(CNQ外部，由穿过胃肠道(GIT)的粘膜屏障且经肠神经元通过迷走神经进入CNS 的未知病原体触发(Braak 等 J. Neural Transm. 2003 ；110 :517-36)。在大多数情况下可使用患者病历和临床检查得到PD的相当明确的诊断。如Samii 等(Lancet 2004 ；363 (9423) =1783-93)所论述，用于诊断的标准之一是对抗-帕金森氏药物(通常是多巴胺激动剂或左旋多巴(levodopa))的确定性响应。因此，例如，左旋多巴试验可以帮助将PD区别于正常老化、特发性震颤、皮质基底核退化症、多系统萎缩症(MSA)和路易体痴呆(DLB)。然而，使受试者承受不当治疗的风险并不理想。除了不必要地承受各种潜在副作用的风险之外，在一些情况下，疾病可能恶化。例如，对于患有DLB的受试者来说， 用抗帕金森药物的不当治疗会使精神病症状恶化。本领域已知CNS的体内成像有助于诊断PD (参见Rachakonda等2004 Cell Res.； 14(15) :349-60)。例如，将6_[18F]_氟-L-多巴用作PET示踪物来评估多巴胺能神经元的功能。SPECT示踪物[123Ι]-2-[β]_甲酯基-3-[β]-(4-碘苯基)-托烷用以评估单胺囊泡转运体的功能。W02004/075882公开了诊断受试者体内存在异常折叠或聚集的蛋白质和/ 或淀粉样原纤维或淀粉样蛋白的体内成像方法，其中所述方法包括给予放射性标记的肌醇衍生物。在WO 2004/075882中教导了体内成像方法可用于诊断PD ；但是在WO 2004/075882 中没有提到通过在CNS外部靶向异常折叠或聚集的蛋白质的PD体内成像。WO 2004/075882 中也没有具体公开异常折叠或聚集的蛋白质为α-突触核蛋白。已经报道体内成像剂特别靶向患有PD的受试者的中枢神经系统(CNQ中存在的 α-突触核蛋白沉积物。WO 2004/100998公开了结合用体内成像剂标记的淀粉样蛋白-β 的试剂，并教导这些化合物还可用于靶向CNS中的α-突触核蛋白沉积物以帮助诊断PD。 WO 2005/013889提供了体内成像LB以诊断LB疾病的方法，所述方法包括对具有与LB中的 α -突触核蛋白特异性结合的抗体的患者给药。W02005/013889依据在CNS中存在LB而描述了 LB疾病，但没有详细提到在CNS外部的LB。虽然上述体内成像技术可以解决错误鉴别诊断和不当应用PD治疗的问题，但是它们全部以处于LB和LN存在于CNS中的阶段的病程为目标。在该阶段，临床症状明显，且损失约80%的纹状体多巴胺神经元和50%的黑质神经元(Samii等2004 The Lancet ； 363(9423) :1783-1793)。因为CNS的神经元在细胞死亡之后不能独立再生，所以神经保护治疗将仅对在诊断时仍存活的神经元有益。对于患者来说，尽快地得到治疗以控制疾病进展将是有利的。因此，需要在神经元显著损失之前鉴别PD的方法。发明概述本发明提供在早期阶段诊断帕金森氏病症(PD)的方法中使用的体内成像剂。早期诊断特别有利，因为神经保护治疗可以应用于健康神经细胞，以延缓或甚至防止虚弱临床症状的起始。本发明优于现有技术的另一优势在于体内成像剂不必进入CNS。因此，无需考虑该体内成像剂是否将穿透血脑屏障或考虑将体内成像剂直接给予到大脑的相对侵入性路径。发明详述成像方法一方面，本发明提供适用于确定帕金森氏病症(PD)的存在或对其的敏感性的方法的体内成像剂，其中所述体内成像剂包含用体内成像部分标记的α-突触核蛋白结合体，且其中所述体内成像剂以0. 1ηΜ_50μΜ的结合亲和力结合到α-突触核蛋白，所述方法包括(i)对受试者给予可检测量的所述体内成像剂；(ii)令步骤(i)所述给予的体内成像剂结合到在所述受试者的自主神经系统 (ANS)中的α -突触核蛋白沉积物上；(iii)使用体内成像方法检测由步骤(ii)所述结合的体内成像剂发射的信号；(iv)产生表示所述信号的位置和/或量的图像；和(ν)使用步骤(iv)中产生的图像确定PD的存在或对PD的敏感性。术语“ α -突触核蛋白沉积物”是指包含蛋白质α -突触核蛋白的不溶性蛋白包含物。路易体(LB)和路易神经突(LN)是众所周知的不溶性蛋白包含物，其中α-突触核蛋白为主要组分，且在PD中，它们已经报道存在于中枢神经系统(CNS)以及ANS中。然而，PD 通常被认为是CNS疾病，且用于检测PD的已知体内成像方法以在CNS中存在的α -突触核蛋白沉积物为目标。“中枢神经系统”(CNS)为脊椎动物中神经系统的一部分，由脑和脊髓组成。在CNS 中，上皮细胞通过“紧密连接(tight iimction)”比在身体的其它部分中更紧密地聚集在一起，紧密连接为在相邻上皮细胞之间形成封闭的多功能复合物，防Ih大部分溶解的分子从上皮层的一侧通到另一侧。这形成了血脑屏障(BBB)，除了通过脂质溶解性跨越细胞膜的分子(诸如氧气、二氧化碳、乙醇和类固醇激素)和允许通过特殊转运系统进入的分子(诸如糖和一些氨基酸)之外，其阻断所有分子的移动。分子量高于500Da的物质(诸如抗体) 通常不能通过被动扩散跨越BBB，而较小分子经常能够跨越。为了使体内成像剂与CNS中的靶接触，必须针对跨越BBB定制其化学结构，或者体内成像剂必须使用相对侵入性程序直接给予到CNS中。周围神经系统(PNS)存在于CNS外部或延伸到CNS外部。与CNS不同，PNS不受 BBB保护。周围神经系统被分成躯体神经系统和自主神经系统。“自主神经系统”(ANS)(也称作内脏神经系统)为PNS的一部分，其充当保持身体内的动态平衡的控制系统。这些活动通常在没有意识控制或感觉的情况下进行。虽然其大部分行为是无意识的，但诸如呼吸的一些行为与有意识的心智协力作用。其主要部件为其感觉系统、运动系统(由副交感神经系统和交感神经系统构成)和肠神经系统(ENS ；控制胃肠系统)。本发明的方法通过对受试者给予可检测量的体内成像剂开始。因为该方法的最终目的是提供诊断可用的图像，因此可将对受试者给予所述体内成像剂理解为便于产生所述图像所必需的预备步骤。在一个供选的实施方案中，通过提供已经对其给予可检测量的体内成像剂的受试者，可称本发明的方法开始。体内成像剂是指将体内成像剂引入受试者体内，且优选非经肠地进行，最优选静脉内进行。静脉内途径代表将体内成像剂递送遍布受试者身体的最有效的方法。本发明的“警试者”优诜为哺乳动物、最优诜为完整的哺乳动物体内。在一个特别优选的实施方案中，本发明的受试者为人类。术语“体内成像剂”泛指在给予到哺乳动物体内之后可以检测到的化合物。本发明的体内成像剂包含用体内成像部分标记的α-突触核蛋白结合体。术语“用体内成像部分标记的”是指(i) α-突触核蛋白结合体的特定原子为适于体内检测的同位素型式，或(ii) 包含所述体内成像部分的基团缀合到所述α-突触核蛋白结合体。两者的实例在下文更详细地描述。体内成像剂对于α -突触核蛋白具有0. 1ηΜ-50 μ Μ、优选0. InM-I μ M且最优选 0. I-IOOnM 的结合亲和力。Masuda 等(2006Biochemistry ；45 :6085-94)描述用于测试化合物体外结合到α-突触核蛋白的能力的测定法。在该测定法中，将测试化合物用α-突触核蛋白溶液在37°C下培育72小时，接着加入洗涤剂肌氨酰(sarkosyl)(十二烷酰基肌氨酸钠)以便于测定可溶性α-突触核蛋白与不溶性α-突触核蛋白的相对比例。测试化合物的IC5tl值可通过量化肌氨酰-不溶性α-突触核蛋白的量来计算。因此，该测定法可用于测试特定体内成像剂对于本发明的适用性。存在已知对α-突触核蛋白具有结合亲和力的多种化合物，且它们因此适合作为用于得到适于本发明的体内成像剂的基础。Matsuda 等(上述)公开了结合到α-突触核蛋白的各种不同化合物类别。另外，已知对α-突触核蛋白具有特异性的抗体且可从许多来源购得。下文更详细地描述一些优选的α-突触核蛋白结合体和相应体内成像剂的非限制性实例。“体内成像部分”可在人体外部检测，或通过使用针对体内使用设计的检测器(诸如血管内辐射或光学检测器，诸如内窥镜)检测，或针对手术中使用设计的辐射检测器来检测。在给予步骤之后且在检测步骤之前，使体内成像剂结合到在所述受试者的ANS中的α-突触核蛋白沉积物上。例如，当受试者为完整的哺乳动物时，体内成像剂将动态移动穿过哺乳动物身体，与其中的各种组织接触。体内成像剂一旦接触α-突触核蛋白，则发生特异性相互作用，使得体内成像剂从具有α-突触核蛋白的组织的清除比从没有α-突触核蛋白或具有较少α-突触核蛋白的组织的清除耗时更久。将获得某一时间点，作为结合到具有α-突触核蛋白的体内成像剂与结合到没有α-突触核蛋白或具有较少α-突触核蛋白的组织的体内成像剂之间的比率的结果，此时能够检测到特异性结合到α -突触核蛋白的体内成像剂。理想的该比率为至少2 1。优选所述α-突触核蛋白沉积物存在于ENS 中，即内脏的肠肌层(奥厄巴赫氏(Auerbach))和粘膜下(麦斯纳氏(Meissner))神经丛中。
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本发明方法的“_”步骤包括在人体外部或通过使用针对体内使用设计的检测器(诸如血管内辐射或光学检测器，诸如内窥镜(例如适合检测内脏中的信号))或针对手术中使用设计的辐射检测器来检测信号。该检测步骤也可以理解为获取信号数据。经选择用于检测由所述体内成像部分发射的信号的“^ ^Ι^”取决于信号的性质。因此，在信号来源于顺磁性金属离子的情况下，使用磁共振成像(MRI)；在信号为 Y射线的情况下，使用单光子发射断层摄影术(SPECT)；在信号为正电子的情况下，使用正电子发射断层摄影术(PET)；且在信号为光学活性时，使用光学成像。其全部适用于本发明的方法中，其中优选PET和SPECT，因为它们不太可能受本底损害，因此在诊断方面最有用。本发明方法的“M”步骤通过计算机进行，其对获取的信号数据应用重建算法以产生数据集。随后处理该数据集以产生显示受试者体内的关注区域的图像。优诜的体内成像部分所述体内成像部分优选选自(i)放射性金属离子；(ii)顺磁性金属离子；(iii) Y发射放射性卤素；(iv)正电子发射放射性非金属；(ν)适于体内光学成像的指针(importer)。体内成像剂可通过使前体化合物与体内成像部分的适当来源反应来方便地制备。 “H^i^tl”包含体内成像剂的衍生物，其经设计以使得与体内成像部分的方便化学形式的化学反应位点特异性地发生；且可以最少数量的步骤(理想地以单一步骤)进行；且不需要显著的纯化(理想地，不需要进一步纯化)以得到需要的体内成像剂。这类前体化合物为合成的且可以良好的化学纯度方便地得到。前体化合物可任选包含对于该前体化合物的某些官能团的保护基团。术语“保护基团”是指抑制或遏制不合意的化学反应的基团，伯.其被设计为有充分反应性，以使其可以在足够温和，不会改变分子其余部分的条件下从所研究官能团上断开。 在去保护之后，得到所要的体内成像剂。保护基团是本领域的技术人员公知的，且适当地选自对于胺基Boc (其中Boc为叔丁氧基羰基)、Fmoc (其中Fmoc为芴基甲氧基羰基)、 三氟乙酰基、烯丙氧基羰基、Dde(即，l-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基)或 Npys (S卩，3-硝基-2-吡啶亚磺酰基)；且对于羧基甲酯、叔丁酯或苄酯。对于羟基，适当的保护基团为甲基、乙基或叔丁基；烷氧基甲基或烷氧基乙基；苄基；乙酰基；苯甲酰基；三苯甲基(Trt)或三烷基甲硅烷基(诸如四丁基二甲基甲硅烷基)。对于巯基，适当的保护基团为三苯甲基和4-甲氧基苄基。保护基团的使用描述在‘Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基团)，，Theorodora W. Greene 和 Peter G.M.Wuts，(第三版，John ffiley&Sons, 1999)。当体内成像部分为放射性金属离子(即，放射性金属)时，适当的放射性金属可为正电子发射体，诸如64Cu、48V、52i^、55C0、94mTc或68^1 ； γ -发射体，诸如99U11ICn或 67Ga0优选的放射性金属为99mTc、64CU、6i^a和1"In。最优选的放射性金属为Y-发射体，特别是·Tc。当体内成像部分为顺磁性金属离子时，适当的这类金属离子包括Gd(III)、Mn (II)、Cu (II)、Cr (III) Je (III)、Co (II)、Er (II)、Ni (II)、Eu (III)或 Dy (III)。优选的顺磁性金属离子为Gd(III)、Mn (II)和Fe (III)，其中特别优选Gd (III)。当成像部分包含金属离子时，其优选作为金属离子与合成配位体的金属络合物存在。术语“^MM^l〖”是指金属离子与一种或多种配位体的配位络合物。强烈优选所述金属络合物为“耐交换螯合(transchelation)的”,即，不易于与金属配位点的其它潜在竞争性配位体进行配位体交换。潜在的竞争性配位体包括在体外制备中的其它赋形剂(例如在制备中使用的放射防护剂或抗微生物防腐剂)或体内内源化合物(例如谷胱甘肽、转铁蛋白或血浆蛋白)。术语“^”具有其常规含义，即人造的，而非自天然来源分离，例如自哺乳动物体分离。这类化合物的优点在于，可以完全控制它们的制造和杂质分布。适用于本发明中形成耐交换螯合的金属络合物的配位体包括螯合剂，其中布置 2-6个、优选2-4个金属供体原子，使得产生5-或6-元螯合环(通过由具有碳原子或非配位杂原子的非配位主链连接该金属供体原子)；或包含强烈结合到金属离子的供体原子的单齿配位体，诸如异腈、膦或二氮烯化物(diazenide)。作为螯合剂的一部分良好地结合到金属，这样的供体原子类型的实例有胺、硫醇、酰胺、肟和膦。膦形成这类强金属络合物，甚至单齿或二齿膦形成适当的金属络合物。异腈和二氮烯化物的直链几何形状使得其本身不易于结合到螯合剂中，且因此通常用作单齿配位体。适当的异腈的实例包括简单的烷基异腈(诸如叔丁基异腈)和醚取代的异腈(诸如MIBI (即1-异氰基-2-甲氧基-2-甲基丙烷))。适当的膦的实例包括替曲膦(Tetrofosmin)和单齿膦，诸如三(3-甲氧基丙基)膦。 适当的二氮烯化物的实例包括HYNIC系列配位体，即胼取代的吡啶或烟酰胺。当金属离子为锝时，形成耐交换螯合的金属络合物的适当螯合剂包括但不限于⑴二胺二肟；(ii)具有诸如MAG3(巯基乙酰基三甘氨酸)的巯基三酰胺供体组的N3S配位体和相关配位体；或具有诸如Pica的二酰胺吡啶硫醇供体组的N3S配位体；(iii)具有诸如BAT或E⑶(即半胱氨酸乙酯二聚体)的二胺二硫醇供体组或诸如 MAMA的酰胺胺二硫醇供体组的^ 配位体；(iv)N4配位体，其为具有四胺、酰胺三胺或二酰胺二胺供体组(诸如环拉胺 (cyclam)、单氧代环拉胺、二氧代环拉胺的)的开链或大环配位体；和(ν)具有二胺二酚供体组的^ 配位体。特别适合络合99miTc的螯合物的实例描述在WO 2003/006070和WO 2006/008496中。当体内成像部分为Y-发射放射性卤素时，放射性卤素适当地选自123I^1I或 77Br。特定地排除1251，因为其不适合用作体内诊断成像的成像部分。当化合物用Y-发射放射性卤素标记时，适当的前体化合物为包含衍生物的化合物，其进行亲电或亲核卤化或与标记的醛或酮进行缩合。第一类的实例有(a)有机金属衍生物，诸如三烷基锡烷(例如三甲基甲锡烷基或三丁基甲锡烷基) 或三烷基硅烷(例如三甲基甲硅烷基)或有机硼化合物(例如硼酸酯或有机三氟硼酸酯 (盐))；(b)用于卤素交换的非放射性烷基溴化物或用于亲核卤化的甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯；
(c)对于亲电卤化的活化芳环(例如苯酚、苯胺)和对于亲核卤化的活化芳环(例
如芳基碘鐺盐、芳基重氮、芳基三烷基铵盐或硝基芳基衍生物)。用于放射性卤化的前体化合物优选包括非放射性卤素原子，诸如芳基碘化物或溴化物(以容许放射性碘交换)；活化芳环(例如苯酚或苯胺)；有机金属取代基(例如三烷基锡、三烷基甲硅烷基或有机硼化合物)；或有机取代基，诸如三氮烯，或对于亲核取代的良好离去基团，诸如碘鐺盐。对于放射性卤化来说，优选前体化合物包含活化芳环或有机金属取代基，所述有机金属取代基最优选为三烷基锡。优选的Y-发射放射性卤素为放射性碘，且尤其是1231。前体化合物和将反射性碘引入有机分子的方法由 Bolton (J. Lab. Comp. Radiopharm.，2002 ；45 :485-528)描述。适当的硼酸酯有机硼化合物及其制备由Kabalaka等(Nucl. Med. Biol.，2003 ；29 :841-843和 30 =369-373)描述。适当的硼酸酯有机硼化合物及其制备由Kabalaka等(Nucl. Med. Biol.， 2004 ；31 :935-938)描述。可连接放射性碘的芳基的实例如下
糾坑基],/^/OH其中，在这种情况下，烷基优选为甲基或丁基。这些基团含有使芳环上得以容易地放射性碘取代的取代基。含有放射性碘的另外的取代基可经放射性碘交换直接碘化合成， 例如
权利要求
1.用于确定帕金森氏病症(PD)的存在或对其的敏感性的方法中的体内成像剂，其中所述体内成像剂包含用体内成像部分标记的α-突触核蛋白结合体，且其中所述体内成像剂以0. 1ηΜ-50 μ M的结合亲和力结合α -突触核蛋白，所述方法包括(i)对受试者给予可检测量的所述体内成像剂；( )令步骤(i)所述给予的体内成像剂结合到在所述受试者的自主神经系统(ANS)中的α-突触核蛋白沉积物上；(iii)使用体内成像方法检测由步骤(ii)所述结合的体内成像剂发射的信号；(iv)产生表示所述信号的位置和/或量的图像；和(ν)使用步骤(iv)中产生的图像确定PD的存在或对PD的敏感性。
2.权利要求1的体内成像剂，其中所述体内成像部分选自 (i)放射性金属离子；( )顺磁性金属离子；(iii)Y-发射放射性卤素；(iv)正电子发射放射性非金属； (ν)适于体内光学成像的指针。
3.权利要求1或2的体内成像剂，其中所述α-突触核蛋白结合体为式I或式I(i)的
4.权利要求1或权利要求2的体内成像剂，其为式Ia的化合物
5.权利要求4的体内成像剂，其中Rla_8a各自独立地选自氢、硝基、氰基、Cl_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^6烷氧基、羟基、C1^6羟基烷基、卤素、C1^6卤代烷基、C1^6卤代烷氧基、C1^6卤代烯基、羧基、C1^6羧基烷基、-OCH2OR'，其中R'为氢或CV3烷基； Ya 为-NRi3R10 ；且其中Rla_8a和Ya中的至少一个包含如权利要求2中定义的体内成像部分。
6.权利要求5的体内成像剂，其中Rla、R2a、R4a、R7a 和 R8a 全为氢.R33选自氢、羟基、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV4烷氧基、卤素、Cy卤代烷基、C1^4卤代烯基、羧基、CV4羧基烷基和-OCH2OR'，其中R'如权利要求1中所定义；或I^a包含所述体内成像部分；且R5a和R6a各自独立地为氢、C1^6烷基、Cp6烷氧基、硝基、氨基、CV6氨基烷基、卤素或CV6 卤代烷基；或R5a和R6a之一包含所述体内成像部分；且其中R3a、R5a、R6a和Ya中的至少一个包含如权利要求2中定义的体内成像部分。
7.权利要求5或权利要求6的体内成像剂，其中R3a、R5a或R6a之一或r包含选自以下基团的体内成像部分18F、123I或包含螯合的放射性或顺磁性金属离子的螯合基团；或R9或Rltl之一为选自C1J18F]氟代烷基或C1J11C]烷基的体内成像部分；且剩余基团如权利要求4中对于式Ia所定义。
8.权利要求1或权利要求2的体内成像剂，其为式Λ的化合物
9.权利要求8的体内成像剂，其中 Rn为Cp6直链或支链亚烯基连接体；R12为C3_1(i5-10元芳环体系，其具有选自S禾Π N的1或2个杂原子和各自为如权利要求 3中定义的R基团的0-5个取代基；或R12包含如权利要求2中定义的体内成像部分；且其中Rlb-R4b之一或R12包含所述体内成像部分。
10.权利要求9的体内成像剂，其中R12为下列基团之一
11.权利要求10的体内成像剂，其中Rlb-R4b之一为选自以下基团的体内成像部分18F、123I或包含螯合的放射性或顺磁性金属离子的螯合基团；或R11或R12之一为选自以下基团的体内成像部分包含螯合的放射性或顺磁性金属离子的螯合基团、C1J18F]氟代烷基或[11C]甲基；且剩余基团如权利要求8-10中任一项定义。
12.权利要求1或2的体内成像剂，其为式II的化合物
13.权利要求12的体内成像剂，其中R20-R23之一包含如权利要求2中定义的体内成像部分；且剩余R2tl-R23基团如权利要求12中定义。
14.权利要求13的体内成像剂，其中R2tl或俨之一包含选自18F或123I的体内成像部分；或R21或R22之一为选自以下基团的体内成像部分包含螯合的放射性或顺磁性金属离子的螯合基团、C1J18F]氟代烷基或[11C]甲基。
15.权利要求3或权利要求12的体内成像剂，其中，除了是α-突触核蛋白结合体之外，所述式I或式II的化合物本身为适于体内光学成像的指针。
16.权利要求1的体内成像剂，其中所述α-突触核蛋白结合体为特异性结合α-突触核蛋白的抗体。
17.权利要求16的体内成像剂，其包含选自18F、123I和99mTc的体内成像部分。
18.权利要求1-17中任一项的体内成像剂，其中，在所述方法的步骤(ii)中，所述 α-突触核蛋白沉积物存在于肠神经系统中。
19.权利要求1-18中任一项的体内成像剂，其中，在所述方法的步骤(ii)中，所述 α -突触核蛋白沉积物为路易体(LB)和/或路易神经突(LN)。
20.权利要求1-19中任一项的体内成像剂，其中所述方法的步骤(i)的所述受试者为哺乳动物。
21.权利要求1-20中任一项的体内成像剂，其在所述方法的步骤(i)中作为药物组合物给予，所述药物组合物包含所述体内成像剂和适于哺乳动物给予的生物相容的载体。
22.确定帕金森氏病症(PD)的存在或对其的敏感性的方法，所述方法如对于权利要求 1-21中任一项的体内成像剂的步骤(i)-(v)中所定义。
23.监测帕金森氏病症的进展的方法，其包含重复进行如权利要求22中定义的方法， 各自在短暂的不同时间点进行，比较其中步骤(iv)中得到的图像以确定PD的进展。
24.权利要求23的方法，其中如权利要求22中定义的方法在实施治疗方案之前、期间和/或之后进行。
25.如关于权利要求3、12或16中任一项的体内成像剂定义的α-突触核蛋白结合体， 其用于制备适用于权利要求22-24中任一项的方法的体内成像剂。
26.权利要求1-17中任一项的体内成像剂，其用于制备适用于权利要求22-24中任一项的方法的药物。
全文摘要
本发明提供便于在早期阶段诊断帕金森氏病症(PD)的体内成像方法。早期诊断特别有利，因为可将神经保护治疗应用于健康神经细胞以延缓或甚至防止虚弱临床症状的起始。
文档编号A61K51/04GK102300589SQ200980156266
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月1日 优先权日2008年12月2日
发明者P·A·琼斯 申请人:通用电气健康护理有限公司