专利名称：用于治疗癌症的化合物的制作方法
用于治疗癌症的化合物本发明涉及作为促存活B-细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)蛋白抑制剂的化合物，其可用于治疗癌症，特别是实体瘤和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。更具体地，本发明涉及亚氨基苯并咪唑(iminobenzimidazole)化合物。B细胞淋巴瘤2(BcH)家族蛋白由促细胞凋亡(促死亡)和抗细胞凋亡成员组成，且抗细胞凋亡(促存活)家族成员包括Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1。促存活家族成员例如与它们对应的促死亡成员结合和分离。癌症细胞经常过表达促存活Bcl-2家族成员以抑制细胞凋亡信号并促进存活或使得化疗产生抵抗。抗细胞凋亡家族蛋白成员也与许多其他疾病相关。因此，抑制促存活Bcl-2家族成员成为有吸引力的治疗干预靶点。Bcl-2 抑制剂在本领域是已知的，例如，W02005/049593、W02005/049594、 US 2005/0159427、 US 2006/0128706、 US 2006/0258657、 US 2007/0015787 禾口 US 2007/0072860均涉及作为Bcl_2家族抗细胞凋亡蛋白的抑制剂的化合物。这些化合物包括衍生自基团-SO2-NH-C(O)-Z的芳香环体系。在W02005/049593中，Z为取代的苯基或吡啶基，且在 W02005/049594、US 2005/0159427、US 2006/0128706、US 2006/0258657、US 2007/0015787和US 2007/0072860中，Z为可与另一环稠合的苯基或杂芳基。W02007/040650还涉及抗细胞凋亡蛋白的抑制剂；在包括衍生自基团-SO2-NH-C (0)-苯基-哌嗪-R°的苯环的化合物的情况下，其中R°为双环基，以及 SO2CF2X3,其中X3为卤素和仲胺基团。W02006/127364涉及类似于上述具有衍生自基团-SO2-NH-C(O)-Z1的苯环化合物的化合物，其中Z1为苯基或杂芳基。Bruncko 等，J. Med. Chem.，(2007)，50，641-662 涉及作为 Bcl_2 和 Bcl-xL 抗细胞凋亡蛋白的双重抑制剂的化合物。本发明涉及抑制抗细胞凋亡的其他结构的化合物。因此，在本发明的第一方面中，提供通式(I)化合物
权利要求
1.通式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述疾病或病症为癌症，例如间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、表皮或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、 阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、胃肠癌(胃、 结肠直肠和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝和胆管癌)、 原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、 慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、小囊淋巴瘤、T-细胞或 B-细胞来源的淋巴性恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非-小细胞肺癌、 前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、 胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤，或上述癌症中一个或多个的组合。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中，在通式(I)化合物中，独立地或以任一组合X为(CH2)m，其中m为1至3，且当m为2或3时，其任选被OH取代；R1为OR7或SR7，其中R7为任选被卤素或C(O)OR8取代的苯基，其中R8如权利要求1所定义。
4.权利要求3的化合物，其中，在通式⑴化合物中，R2为基团Rltl,其中Rltl为5-或 6-元芳基或杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中，在通式(I)化合物中，所述芳基或杂芳基Rltl被基团R12 取代，其中R12为5-或6-元碳环或杂环基团、-(C1-C4烷基)(C5-C6碳环基)或-(C1-C4烷基)(C5-C6杂环基)，其任选被基团R13取代，其中R13如权利要求1所定义。
6.权利要求5的化合物，其中R12为5-或6-元碳环或杂环基团，其可被一个或多个包括基团R13的取代基取代。
7.权利要求5或权利要求6的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R12为哌嗪，例如1， 4-哌嗪，其任选在4-位被取代基R13取代。
8.权利要求5至7中任一项的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R13SC5-C6碳环基、 C5-C6芳基、-CH2 (C5-C6碳环基)或-CH2 (C5-C6芳基)，其中任一个任选如权利要求1所定义地被取代。
9.权利要求6至8中任一项的化合物，其中，在通式⑴化合物中，R13为-CH2(C5-C6碳环基)或-CH2(C5-C6芳基)，其中任一个任选被一个或多个卤素或甲基取代和/或被5-或 6-元芳基或杂芳基取代，所述5-或6-元芳基或杂芳基又任选被商素取代。
10.权利要求9的化合物，其中，在通式(I)化合物中，R13为-CH2(联苯基)，其任选被卤素取代，或-CH2 (2-苯基-1，2-环己烯基)，其任选被一个或两个甲基取代和/或被一个或多个卤素取代基取代。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中Y为CH2。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中通式(I)化合物选自 1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-吡啶-3-基甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-吡啶-4-基甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(3-溴-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- (2-苯基硫基-乙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}-乙酸乙1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-3-吡啶-4-基甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1- (3-氯-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(3,4- 二氯-苄基)-3-[3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- [3- (4-氯-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(4-溴-苄基)-3- ，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-2-基甲基)-1，3_二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- [3- (4-硝基-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3- {3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酉旨；1-(4'-氟-联苯-4-基甲基)-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3- [4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{4-[4-(4-氯-苄基)_哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(2_氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(3_氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[4- (4-苄基-哌嗪-1-基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；144-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{4-[4-(4 ‘-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[3- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{3-[4-(4 ‘-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3_ 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[3-(4_联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3_ 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{4-[4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(3_苯氧基-丙基)-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)_5，5- 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3- (3-苯氧基-丙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{4- [4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基} -3- (2-苯基硫基-乙基)_1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3_ 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[2-(4_联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基甲基]-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{2-[4-(4 ‘-氯-联苯-2-基甲基)_哌嗪-1-基]-噻唑-4-基甲基} -3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；U2-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-噻唑-4-基甲基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[2- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(4_氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-3-W-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(3_氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(4_氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；N- (2-氯-苯基)-2- (4- {3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_2_亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；1-{444-(2_氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；N- (4-氯-苯基)-2- (4- {3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_2_亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；1-[4- (4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(3_氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(2_氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；N- (3-氯-苯基)-2- (4- {3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2_亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-N-苯基-乙酰胺；1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[6- (4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{6- [4- (3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基} -3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{6- [4- (4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基} -3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；146-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{6- [4- (2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基} -3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3-(4-溴-苄基)-1-[3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑_2_亚基胺；3- (4-溴-苄基)-5-氟-1- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑_2_亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-5-三氟甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-5-氟-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑_2_亚基胺；3-[4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[3- (4-氟-苯氧基)_丙基]_5_甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3- [4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-5-氟-1- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-5-氟-1- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3-{3-[3- (4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基} _苯甲酸乙酯；4-{3-[3- (4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基} _苯甲酸甲酯；4- {3-[3- (3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基} _苯甲酸甲酯；3- {3-[3- (3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基} _苯甲酸乙酯；3- (3- {3- [4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}_丙氧基)_苯甲酸乙酯；3- (3- {3- [4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸；3-[3-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯； 3- {3-[3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；3-[3- (3- {4-[4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基} -2-亚氨基-2， 3- 二氢-苯并咪唑-1-基)_丙氧基]-苯甲酸乙酯；3-[3- (3- {4-[4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基} -2-亚氨基-2， 3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸；3-{3-[3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；1-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4_氟-苯氧基)_丙-2-醇；1-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4_氟-苯氧基)_丙-2-醇；1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3-苯氧基-丙-2-醇； 1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3-邻甲苯基氧基-丙-2-醇； 1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3- (4-氯-苯氧基)_丙_2_醇； 1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-硝基-苯氧基)_丙-2-醇；1-{3- [3- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4_氟-苯氧基)-丙-2-醇；1-{3- [4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4_氟-苯氧基)-丙-2-醇；3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；N- (3- {3- [3- (3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基}-苯甲酰基)_甲磺酰胺；1-苄基-3- [3- (4-溴-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3- -甲氧基-苯氧基)_丙-2-醇；1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3- -甲氧基-苯氧基)_丙-2-醇；1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)_3，3- 二甲基-丁 -2-酮；2-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1-呋喃-2-基-乙醇； 2-(3-苄基-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1-苯基-乙醇；1-(3- 丁基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3- -甲氧基-苯氧基)_丙-2-醇；1-甲基-苄基)-3- (3-苯氧基-丙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-苄基-3- [2- (2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(2-氟-苄基)-3- (3-苯氧基-丙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-苄基-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(2-亚氨基-3-戊基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3- -甲氧基-苯氧基)_丙-2-醇；1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3-对甲苯基氧基-丙-2-醇； 1-[2-亚氨基-3-(4-甲基-苄基)-2，3_ 二氢-苯并咪唑-1-基]-3_苯氧基-丙-2-醇；1-(3-己基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3- -甲氧基-苯氧基)_丙-2-醇；1-[3- (2-氯-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇； 1-[3- (4-氯-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-3-苯氧基-丙-2-醇； 1-[3-(4-叔丁基-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-3_苯氧基-丙-2-醇；1-[3-(4-氯-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4_氯-苯氧基)_丙-2-醇；1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3- ，4- 二氯-苯氧基)_丙-2-醇；或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药。
13.通式⑴化合物
14.权利要求13的化合物，其中通式(I)化合物如权利要求6至11中任一项所定义。
15.权利要求13或权利要求14的化合物，其中独立地或以任一组合 X为(CH2)m，其中m为1至3，且当m为2或3时，其任选被OH取代； R1为OR7或SR7，其中R7为任选被卤素、C(O)OR8取代的苯基。
16.化合物，其选自1-苄基-3-吡啶-2-基甲基-1,3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-吡啶-3-基甲基-1,3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-吡啶-4-基甲基-1,3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-(四氢_吡喃-4-基甲基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺1-(4-溴-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(3-溴-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(4-溴-苄基)-3- (2-苯基硫基-乙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； {3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}_乙酸乙1-[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-3-吡啶-4-基甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1- (3-氯-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(3,4- 二氯-苄基)-3-[3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- [3- (4-氯-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺； 1-(4-溴-苄基)-3- ，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-2-基甲基)-1，3_二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3- [3- (4-硝基-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3- {3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酉旨；1-(4'-氟-联苯-4-基甲基)-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；I-W-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-苄基-3-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{4-[4-(4-氯-苄基)_哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(2_氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(3_氯-苄基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[4- (4-苄基-哌嗪-1-基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；144-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{4-[4-(4 ‘-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[3- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{3-[4-(4 ‘-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3_ 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[3-(4_联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3-(3-苯氧基-丙基)-1，3_ 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{4-[4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基}-3-(3_苯氧基-丙基)-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)_5，5- 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-3- (3-苯氧基-丙基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{4- [4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基} -3- (2-苯基硫基-乙基)_1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(2-氯-噻唑-4-基甲基)-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[2-(4_联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)_噻唑-4-基甲基]-3-[3-(4_氟-苯氧基)_丙基1-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{2-[4-(4 ‘-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基甲基} -3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(2-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-噻唑-4-基甲基)-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[2- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(4_氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-3- [4- (4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(3_氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(4_氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；N- (2-氯-苯基)-2- (4- {3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_2_亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；1-{444-(2_氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；N- (4-氯-苯基)-2- (4- {3- [3-(4-氟-苯氧基)-丙基]_2_亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；1-[4- (4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(3_氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{444-(2_氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-苄基}-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[4-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；N- (3-氯-苯基)-2- (4- {3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-乙酰胺；2-(4-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2_亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苄基氨基)-N-苯基-乙酰胺；1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-[6- (4-苄基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]_1， 3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{6- [4- (3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基} -3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{6- [4- (4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基} -3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；146-(4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基甲基]-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-{6- [4- (2-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基甲基} -3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3-(4-溴-苄基)-1-[3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-5-甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑_2_亚基胺；3- (4-溴-苄基)-5-氟-1- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑_2_亚基胺；1-(4-溴-苄基)-3-[3-(4_氟-苯氧基)-丙基]-5-三氟甲基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；1-(4-溴-苄基)-5-氟-3- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑_2_亚基胺；3-[4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1-[3- (4-氟-苯氧基)_丙基]_5_甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3- [4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-5-氟-1- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-5-氟-1- [3- (4-氟-苯氧基)-丙基]-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-亚基胺；3-{3-[3- (4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基} _苯甲酸乙酯；4-{3-[3- (4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基} _苯甲酸甲酯；4- {3-[3- (3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基} _苯甲酸甲酯；3- {3-[3- (3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基} _苯甲酸乙酯；3- (3- {3- [4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}_丙氧基)_苯甲酸乙酯；3- (3- {3- [4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}-丙氧基)-苯甲酸；3-[3- (3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸乙酯； 3- {3- [3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基甲基}-苯甲酸；3-[3- (3- {4-[4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基} -2-亚氨基-2， 3- 二氢-苯并咪唑-1-基)_丙氧基]-苯甲酸乙酯；3-[3- (3- {4-[4-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苄基} -2-亚氨基-2， 3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氧基]-苯甲酸；3-{3-[3-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5，5_ 二甲基-环己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；1-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4_氟-苯氧基)_丙-2-醇；1-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-3-(4_氟-苯氧基)_丙-2-醇；1-(3-苄基-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基)-3-(4-硝基-苯氧基)_丙-2-醇；1-{3- [3- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4_氟-苯氧基)-丙-2-醇；1-{3- [4- (4-联苯-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基}-3-(4_氟-苯氧基)-丙-2-醇；3-{3-[3-(3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；3-{3-[3-(4-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑-1-基]-丙氧基}-苯甲酸；N- (3- {3-[3- (3-溴-苄基)-2-亚氨基-2，3- 二氢-苯并咪唑基]-丙氧基}-苯甲酰基)_甲磺酰胺；或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、复合物或前药。
17.权利要求13至16中任一项的化合物，其用作药物。
18.药物组合物，例如适合口服、直肠、鼻腔、支气管(吸入)、局部(包括滴眼剂、含服和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉注射和皮内)给药的组合物，其包括权利要求13至16中任一项的化合物或其互变异构体、对映异构体或药学上可接受的盐、水合物、 溶剂合物、复合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
19.权利要求1至16中任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗由Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述由Bcl-2家族抗细胞凋亡蛋白介导的疾病或病症为癌症，例如间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、表皮或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、胃肠癌(胃、结肠直肠和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝和胆管癌)、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、小囊淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴性恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非-小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤，或上述癌症的一个或多个的组合。
21.制备权利要求13至16中任一项的通式(I)化合物的方法，其包括a.将通式(VI)化合物与通式(V)化合物反应
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如本文所定义，其作为Bcl-2的抑制剂且可用于治疗特征为异常的细胞生长和/或失调的细胞凋亡的疾病。
文档编号A61P35/00GK102307862SQ200980156264
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月8日 优先权日2008年12月8日
发明者A.K.科提, J.S.巴姆福德, M.惠特克, S.P.伊斯特, 市原收 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司