专利名称：一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兽药，尤其是涉及一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂的制备 方法。
背景技术：
球虫病是养鸡业中一种常见的危害较严重的疾病，全世界每年因球虫病造成的经 济损失约为20亿美元。药物防治是目前防治球虫病的主要方法。但是，抗药虫株的不断出 现，甚至抗多种药物虫株地不断出现，要求必须具有更加灵活的药物应用措施，以提高其对 球虫的敏感性，从而降低不断提高的球虫病防治成本。盐酸氨丙啉(Hyd)、乙氧酰胺苯甲酯(Eth)和磺胺喹噁啉(Sul)的药物组合是防治 禽球虫病的最常用配方之一，对鸡盲肠球虫和小肠球虫均有很好的疗效。目前，使用此种药 物组合是将盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯和磺胺喹噁啉制成预混剂，然后混合在饲料中。但 是，由于预混剂中乙氧酰胺苯甲酯含量低，很难在饲料中混合均勻，混合时需采用等量递增 混合法，操作起来比较繁琐，一旦药物在饲料中没有混合均勻，就容易造成部分鸡只由于摄 入过量而发生中毒现象，部分鸡只摄入药物不足而影响鸡球虫病的控制；而且预混剂中乙 氧酰胺苯甲酯和磺胺喹噁啉不溶于水，溶解度低，生物利用度差，给畜禽疾病的治疗带来困 难，甚至延误最佳治疗时间。
发明内容
本发明要解决的技术问题是药物乙氧酰胺苯甲酯和磺胺喹噁啉不溶于水，畜禽服 用时用量不均，提供一种溶水性好、生物利用度高、使用方便、安全有效的治疗畜禽球虫病 的可溶性粉剂制备方法。本发明的技术方案为一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂的制备方法，它包 括下述步骤(1)将乙氧酰胺苯甲酯与水溶性载体材料按重量份1 1 50的配比称取后，采 用固体分散法制备成细粉，过60 120目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体；(2)按重量份分别称取盐酸氨丙啉4 30份、磺胺喹噁啉钠0 20份、步骤(1)中 的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体1 40份，葡萄糖11 60份，置于V字混合机中混合30 60分钟后，出料，过80 100目筛，得到可溶性粉剂。所述步骤(1)中，在乙氧酰胺苯甲酯中加入聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或甘露 醇，然后加入使其完全溶解的乙醇或甲醇，搅拌溶解，然后在旋转蒸发仪上蒸去乙醇或甲 醇，水浴温度为25 65°C，蒸发时间为30 120分钟，然后在25 60°C真空干燥箱中干 燥10 36小时，将干燥物粉碎后过80 100目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体。所述步骤(1)中，取2 10重量份的泊洛沙姆188或聚乙二醇，在55 90°C的水 浴中熔融后，搅拌加入1重量份的乙氧酰胺苯甲酯和2 10重量份的聚乙烯吡咯烷酮或柠 檬酸，搅拌30 150分钟，然后将熔融物在-20°C的条件下冷冻2 8小时，将冷冻物粉碎后过80 100目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体。所述步骤(1)中，取聚乙二醇和木糖醇，聚乙二醇和木糖醇的质量比为1 1 2， 与乙氧酰胺苯甲酯混合后，置小型球磨机中研磨1 2小时，转速为100 600转/分，取 出冷却后粉碎，再过80 100目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体。所述步骤(1)中，取聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的 质量比为1 1 2，搅拌加入乙氧酰胺苯甲酯，然后加入使其完全溶解的乙醇，进行喷雾 干燥，喷雾条件为进风温度50°C，进料速度30ml/min，雾化器转速50HZ，旋风分离器压差 50mm水柱，然后将干燥粉末过80 90目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体。本发明产品的试验如下将乙氧酰胺苯甲酯原料采用固体分散法制备成乙氧酰胺苯甲酯固体分散体后，乙 氧酰胺苯甲酯固体分散体的差示扫描量热分析如下差示扫描量热分析条件以空铝坩埚为参比物，另一铝锅中放入约5mg样品，扫描 速度10°C mirT1，扫描范围0 240°C，绘制乙氧酰胺苯甲酯粉末、载体材料及固体分散体 的DSC曲线图。DSC曲线见图1，乙氧酰胺苯甲酯、聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮分别在153. 2、 67.6、75. 2°C有吸收峰，制成的固体分散体Eth-聚乙二醇6000(1 11)与Eth-聚乙烯吡 咯烷酮(1 11)的吸热峰值分别为64.71、64.61，均较纯乙氧酰胺苯甲酯和纯载体材料 的吸热峰前移，结果表明两种载体材料与乙氧酰胺苯甲酯形成了低共熔物，固体分散体中 乙氧酰胺苯甲酯不是以结晶方式存在，而是以分子状态分散在载体材料中。乙氧酰胺苯甲酯最大吸收峰值的测定取乙氧酰胺苯甲酯40mg，精密称定，置100ml量瓶中，加50%甲醇溶液80ml，超声 使溶解，用50%甲醇稀释至刻度，载体材料聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇6000分别按照以上 方法配制，并以50%甲醇溶液为空白对照，于200 600nm范围内进行扫描。结果表明乙氧 酰胺苯甲酯在268nm处有最大吸收峰；而载体材料聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇6000在此处 对乙氧酰胺苯甲酯的测定无干扰。因此选用268nm作为测定波长。乙氧酰胺苯甲酯标准曲线的绘制取乙氧酰胺苯甲酯80mg，用少量甲醇溶解，加水稀释至200ml成0. 4mg/ml的溶液， 后用水稀释成浓度为0. 002,0. 004,0. 008,0. 016,0. 032mg/ml的溶液，以蒸馏水为空白，照 分光光度法在268nm波长处测定其吸光度A。以峰面积A为纵坐标，浓度C为横坐标，线 性回归，得标准曲线方程A = 65. 419C+0. 0088，r = 1，见图2，结果表明标准曲线在2 32ug/ml的范围，线性关系良好。乙氧酰胺苯甲酯固体分散体平衡溶解度的测定分别取乙氧酰胺苯甲酯固体分散体或乙氧酰胺苯甲酯原料lg溶于20ml水中，置 于25°C的恒温条件下，以200r/min的速度震荡4h，微孔滤膜过滤，取滤液适当稀释，按标准 曲线项下的测定方法测定其吸光度，计算各样品的平衡溶解度。平衡溶解度见表1，结果表 明固体分散体的溶解度随载体材料比例的增大而增大；固体分散体组的平衡溶解度均明显 大于原料组(P < 0. 01)，固体分散体组中最大平衡溶解度略为原料组的57倍。表1乙氧酰胺苯甲酯固体分散体平衡溶解度 乙氧酰胺苯甲酯固体分散体体外溶出度的测定溶出度测定采用中华人民共和国兽药典2005年版一部附录中体外溶出度测定方 法，采用浆法，溶出介质为900ml蒸馏水，转速lOOr/min，温度37°C，以乙氧酰胺苯甲酯原料 为对照，测定固体分散体在体外的溶出情况。固体分散体的溶出曲线见图3 4。各种比例的固体分散体溶出度均高于原料， Eth-聚乙二醇6000比例为1 11、1 15在2min时溶出度达到60%，Eth-聚乙烯吡咯 烷酮比例为1 11在5min时溶出度还未达到60%，而Eth溶出度不到5%，结果表明固体 分散体能明显提高药物的溶出度(P < 0. 01)。Eth与载体材料聚乙二醇6000或聚乙烯吡 咯烷酮比例达到1 11时溶出度达到最高，载体材料比例继续增加时固体分散体的溶出度 反而减少。可见，固体分散体能在一定范围内大大增加药物的体外释放速率，但是随着固体 分散体中载体材料比例的增加，药物的释放速率会减缓，有缓释作用。为验证本发明所制备的可溶性粉的性能，进行以下2项试验(1)可溶性粉溶解度的测定溶解度测定采用中华人民共和国兽药典2005年版一部附录中可溶性粉溶解度测 定方法，称取25mg利用本发明所述的方法制备的可溶性粉置纳氏比色管中，加水制成50ml 的溶液(浓度为临床使用量时最高剂量浓度的2倍)，上下翻转10次，静置lOmin。结果表明，可溶性粉溶解性良好，上下翻转10次能全部溶解，静置后也无沉淀生 成。(2)临床试验来源及品种AA肉鸡，购自郑州市中牟鸡场，出壳后即运回，至24日龄，经检验无 球虫卵囊后备用。试验鸡采用网上平养的方式，日粮为全价肉鸡颗粒料，主要营养成分符合 指标规定饲料中不含任何抗菌药物；采用自由饮水。球虫卵囊采集临床感染球虫病鸡粪 便和死亡鸡盲肠内容物，用饱和盐水漂浮法，采集球虫经孢子化保存备用，使用前经鸡体复 壮。分组及处理将试验鸡随机分为四组，本发明制得的可溶性粉组、常规所用的预混 剂组、感染对照组、健康对照组，每组10只，三个重复。除阴性对照组外，其余组每只经鸡口 服感染孢子化球虫卵囊约10万个。感染后48h各用药组给药，可溶性粉0. 25g/L水，预混 剂:0. 5g/kg饲料。连用5天。临床试验疗效结果见表2。经过对鸡抗球虫效果试验结果表明，可溶性粉的抗球虫 指数显著高于预混剂，说明可溶性粉的抗球虫应用效果优于预混剂，具有很好的应用前景。表2可溶性粉与预混剂抗球虫效果试验 抗球虫指数按美国默克(Merck)公司公式ACI =(相对增重率+存活率)_ (病变值+卵囊值)本发明的有益效果是本发明制备的粉剂溶于水，畜禽服用时可以控制用量，并且 溶出速度快、生物利用度高，有意想不到的效果，并且使用方便、安全有效，便于运输，同时 制备工艺简单、成本低。
图1为乙氧酰胺苯甲酯、载体材料及固体分散体的差示扫描量热图谱；图2为乙氧酰胺苯甲酯标准曲线图；图3为聚乙二醇6000为载体的固体分散体(Eth-聚乙二醇6000)的体外溶出曲 线(n = 7)；图4为聚乙烯吡咯烷酮为载体的固体分散体(Eth-聚乙烯吡咯烷酮)的体外溶出 曲线(n = 7)；其中，在图1中，A 乙氧酰胺苯甲酯、B:聚乙二醇6000、C:聚乙烯吡咯烷酮、D: 乙氧酰胺苯甲酯-聚乙二醇6000固体分散体(1 11)、E:乙氧酰胺苯甲酯-聚乙烯吡咯 烷酮固体分散体(1 11)；在图2中，A :Eth-聚乙二醇6000(1 7)、B:Eth-聚乙二醇 6000(1 11)、C :Eth-聚乙二醇6000(1 15)、D 对照组；在图3中，A :Eth-聚乙烯吡咯 烷酮(1 7)、B:Eth-聚乙烯吡咯烷酮(1 ll)、C:Eth-聚乙烯吡咯烷酮(1 15)、D:对 照组。
具体实施例方式实施例1(1)取10g乙氧酰胺苯甲酯和110g聚乙烯吡咯烷酮置烧杯中，加入15ml甲醇，搅 拌使完全溶解。在45°C水浴中，用旋转蒸发仪蒸发20min，将溶剂蒸发干。转移至温度为 37°C真空干燥箱干燥中继续干燥24h，取出干燥物，研磨，过80目筛，备用，即得乙氧酰胺苯
6甲酯固体分散体。(2)称取制备好的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体120g与盐酸氨丙啉250g、磺胺喹噁 啉钠130g、无水葡萄糖500g于V字混合机中充分混合30min，出料，过80目筛，即得本发明 的盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯和磺胺喹噁啉钠可溶性粉。所述步骤(1)中聚乙烯吡咯烷酮的加入质量可以为10g、50g、100g、150g、200g、 30g、40g、50g;聚乙烯吡咯烷酮也可以为为聚乙二醇或者甘露醇，质量范围为10 500go实施例2(1)取水溶性载体材料8g泊洛沙姆188、9. 6g聚乙二醇6000于烧杯中，于75°C水 浴中加热使其熔融，边搅拌边加入1.6g乙氧酰胺苯甲酯，加入完毕后，持续搅拌90min，然 后将熔融物倒入不锈钢平板上平铺，于-20°C冷冻3h (亦可于冰箱冷冻层放置4h)后取出， 粉碎，过80目筛，即得乙氧酰胺苯甲酯固体分散体；(2)称取上述制备好的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体19.2g，与盐酸氨丙啉25g、无 水葡萄糖55. 8g于V字混合机中充分混合30min，出料，过80目筛，即得本发明所述的一种 用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂成品。所述步骤(1)中冷冻时间可以为2 8h。实施例3(1)称取14g泊洛沙姆188，置于蒸发皿中，于70°C水浴中加热使其熔融，另称取 2g乙氧酰胺苯甲酯和16g聚乙烯吡咯烷酮30，向其中加入200ml无水乙醇，溶解完全后将 两者搅拌均勻，在水浴持续搅拌150min，然后将熔融物倒入不锈钢平板上平铺，于-20°C冷 冻8h ；置真空干燥箱干燥36h，温度为60°C;干燥物粉碎过80目筛，即得乙氧酰胺苯甲酯固 体分散体；(2)称取上述制备好的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体32g，与盐酸氨丙啉22g、磺胺 喹噁啉钠16g、无水葡萄糖30g于V字混合机中充分混合30min，出料，过80目筛，即得本发 明所述的一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂成品。实施例4(1)准确称取6g聚乙二醇4000，置于蒸发皿中，于55°C水浴中加热使其熔融，另称 取1. 5g乙氧酰胺苯甲酯和6g柠檬酸，向其中加入IOOml无水乙醇，溶解完全后将两者搅拌 均勻，在水浴持续搅拌120min，然后将熔融物倒入不锈钢平板上平铺，于-20°C冷冻2 8h ； 置真空干燥箱干燥10 36h，温度为室温至60°C之间；干燥物粉碎过80目筛，即得乙氧酰 胺苯甲酯固体分散体；(2)称取上述制备好的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体13.5g，与盐酸氨丙啉30g、磺 胺喹噁啉钠17g、无水葡萄糖39. 5g于V字混合机中充分混合30min，出料，过80目筛，即得 本发明所述的一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂成品。实施例5(1)称取14g聚乙二醇2000，置于蒸发皿中，于70°C水浴中加热使其熔融，另称取 2g乙氧酰胺苯甲酯和6g吡咯烷酮，向其中加入200ml无水乙醇，溶解完全后将两者搅拌均 勻，在水浴持续搅拌150min，然后将熔融物倒入不锈钢平板上平铺，于-20°C冷冻2 8h ； 置真空干燥箱干燥20 36h，温度为室温至60°C之间；干燥物粉碎过80目筛，即得乙氧酰胺苯甲酯固体分散体；(2)称取上述制备好的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体32g，与盐酸氨丙啉22g、磺胺喹噁啉钠16g、无水葡萄糖30g于V字混合机中充分混合30min，出料，过80目筛，即得本发 明所述的一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂成品。实施例6(1)取Ig乙氧酰胺苯甲酯、7g聚乙烯吡咯烷酮90和8g甘露醇，置烧杯中，加入 50ml甲醇，搅拌使其完全溶解；在45°C水浴中，用旋转蒸发仪蒸发20min，将溶剂蒸发干后， 转移至温度为37°C真空干燥箱中继续干燥24h，取出干燥物，研磨，过80目筛，得到乙氧酰 胺苯甲酯固体分散体备用；(2)称取上述制备好的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体16g，与盐酸氨丙啉20g、磺胺 喹噁啉钠13g、无水葡萄糖51g于V字混合机中充分混合30min，出料，过80目筛，即得本发 明所述的一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂成品。实施例7(1)称取IOg聚乙二醇20000、IOg木糖醇和Ig乙氧酰胺苯甲酯，混勻，置小型球磨 机中研磨lh，转速600转/分，取出冷却，过100目筛，即得乙氧酰胺苯甲酯固体分散体；(2)称取上述制备好的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体21g，与盐酸氨丙啉24g、磺胺 喹噁啉钠15g、无水葡萄糖40g于V字混合机中充分混合30min，出料，过80目筛，即得本发 明所述的一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂成品。所述物料在小型球磨机中可以研磨1 2h，转速100 600转/分。实施例8(1)取2. 5g乙氧酰胺苯甲酯、9g吡咯烷酮15和14g聚乙二醇2000，置烧杯中，力口 入200ml乙醇，搅拌使其完全溶解，进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为50°C，进料 速度为30Ml/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，将干燥粉末过80目 筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体备用；(2)称取上述制备好的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体25. 5g，与盐酸氨丙啉15g、磺 胺喹噁啉钠14g、无水葡萄糖35. 5g于V字混合机中充分混合30min，出料，过80目筛，即得 本发明所述的一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂成品。
权利要求
一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂的制备方法，其特征在于它包括下述步骤(1)将乙氧酰胺苯甲酯与水溶性载体材料按重量份1∶1～50的配比称取后，采用固体分散法制备成细粉，过60～120目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体；(2)按重量份分别称取盐酸氨丙啉4～30份、磺胺喹噁啉钠0～20份、步骤(1)中的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体1～40份，葡萄糖11～60份，置于V字混合机中混合30～60分钟后，出料，过80～100目筛，得到可溶性粉剂。
2.根据权利要求1所述的用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂的制备方法，其特征在 于所述步骤(1)中，在乙氧酰胺苯甲酯中加入聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或甘露醇，然后 加入使其完全溶解的乙醇或甲醇，搅拌溶解，然后在旋转蒸发仪上蒸去乙醇或甲醇，水浴温 度为25 65°C，蒸发时间为30 120分钟，然后在25 60°C真空干燥箱中干燥10 36 小时，将干燥物粉碎后过80 100目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体。
3.根据权利要求1所述的用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂的制备方法，其特征在 于所述步骤(1)中，取2 10重量份的泊洛沙姆188或聚乙二醇，在55 90°C的水浴中 熔融后，搅拌加入1重量份的乙氧酰胺苯甲酯和2 10重量份的聚乙烯吡咯烷酮或柠檬 酸，搅拌30 150分钟，然后将熔融物在-20°C的条件下冷冻2 8小时，将冷冻物粉碎后 过80 100目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体。
4.根据权利要求1所述的用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂的制备方法，其特征在 于所述步骤(1)中，取聚乙二醇和木糖醇，聚乙二醇和木糖醇的质量比为1 1 2，与乙 氧酰胺苯甲酯混合后，置小型球磨机中研磨1 2小时，转速为100 600转/分，取出冷 却后粉碎，再过80 100目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体。
5.根据权利要求1所述的用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂的制备方法，其特征在 于所述步骤(1)中，取聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的质量比 为1 1 2，搅拌加入乙氧酰胺苯甲酯，然后加入使其完全溶解的乙醇，进行喷雾干燥，喷 雾条件为进风温度50°C，进料速度30ml/min，雾化器转速50HZ，旋风分离器压差50mm水 柱，然后将干燥粉末过80 90目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体。
全文摘要
一种用于治疗畜禽球虫病的可溶性粉剂的制备方法，它包括下述步骤(1)将乙氧酰胺苯甲酯与水溶性载体材料按重量份1∶1～50的配比称取后，采用固体分散法制备成细粉，过60～120目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体；(2)按重量份分别称取盐酸氨丙啉4～30份、磺胺喹噁啉钠0～20份、步骤(1)中的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体1～40份，葡萄糖11～60份，置于V字混合机中混合30～60分钟后，出料，过80～100目筛，得到可溶性粉剂。本发明制备的粉剂溶于水，畜禽服用时可以控制用量，并且溶出速度快、生物利用度高，有意想不到的效果，并且使用方便、安全有效，便于运输，同时制备工艺简单、成本低。
文档编号A61K31/635GK101843624SQ20101011932
公开日2010年9月29日 申请日期2010年2月4日 优先权日2010年2月4日
发明者于瑞, 刘永录, 刘海新, 张小江, 李荣誉, 马仲彬 申请人:河南省康星药业有限公司