专利名称：一种稳定的注射用盐酸吡硫醇组合物及其制剂和制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸吡硫醇组合物及其制剂和制备方法。
背景技术：
盐酸吡硫醇，英文名Pyritinol Hydrochloride。化学名为3，3-(二甲代亚甲基)双(5-羟基-6-甲基-吡啶甲烷)二盐酸盐一水合物。其结构式为
盐酸吡硫醇(分子式C16H20N2O4S2·2HCl·H2O)是一种改善脑代谢的药物，系维生素B6的衍生物，能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用，增加颈动脉血流量，增强脑功能。对边缘系统和网状结构亦有刺激作用。盐酸吡硫醇主要适用于脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；也可用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状。
注射用盐酸吡硫醇冻干剂在临床上应用比较广泛，目前的注射用盐酸吡硫醇冻干剂在生产时有时会出现溶液颜色变黄、澄清度不合格的批次，产品质量不稳定，刺激性增加。
现有技术中对注射用盐酸吡硫醇冻干粉针剂的溶解性作了研究，并发明了一种高溶解性的组合物，但该发明未解决该品的变色及澄清度问题，该专利2006年11月22日授权，专利号为CN1285335C。
发明内容
为了解决现有技术中未解决该品的变色及澄清度的问题，本发明的第一个目的是提供一种注射用盐酸吡硫醇组合物，该组合物具有溶液澄清度更好、质量更稳定的特点。本发明的第二个目的是提供采用上述的盐酸吡硫醇组合物的制剂。本发明的第三个目的是提供一种盐酸吡硫醇冻干组合物的制备方法。
为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案 一种注射用盐酸吡硫醇组合物，该组合物包括盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐，盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐的重量比为1∶0.05～1.0∶0.001～0.01。
作为优选，上述的盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐的重量比为1∶0.1～0.5∶0.001～0.006。
作为再优选，上述的盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐的重量比为1∶0.2～0.4∶0.001～0.004。
作为再优选，上述的乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸钠钙和乙二胺四乙酸二钠中一种或两种混合。
本发明采用乙二胺四乙酸盐类做为抗氧化增效剂，螯合能催化自氧化反应的如铜、铁和锰等微量金属离子。制备静脉给药制剂时，一般使用不锈钢容器和管道，在加热情况下，某些药物与金属容器、管道、滤器等较长时间接触后，会导致溶液颜色变深，添加适量的抗氧化增效剂，可防止主药与金属离子发生反应，减少溶液变色，使溶液稳定。
与CN1285335C相比，本发明是一种稳定的注射用盐酸吡硫醇新的组合物，该组合物在水性溶液中快速溶解，溶液澄清度更好、质量更稳定。
为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案 一种盐酸吡硫醇冻干组合物，该冻干组合物包括上述任意一个技术方案所述的注射用盐酸吡硫醇组合物。
一种盐酸吡硫醇注射液，该注射液包括上述任意一个技术方案所述的注射用盐酸吡硫醇组合物，以活性成分盐酸吡硫醇计，盐酸吡硫醇的浓度(w/v)为5％～20％。
为了实现上述的第三个目的，本发明采用了以下的技术方案 一种盐酸吡硫醇冻干组合物的制备方法，该方法包括以下的步骤 1)称取处方量的盐酸吡硫醇，加入配料桶中，注射用水沸后冷却至70～85℃，加入水充分溶解； 2)在上述溶液中加甘露醇，充分溶解后加入乙二胺四乙酸盐溶解，注射用水定容； 3)加入活性炭，慢速搅拌，保温40～50℃左右，脱炭、精密滤； 4)半成品检测； 5)按测定的含量进行稀配； 6)除菌过滤； 7)按剂量要求灌装； 8)冻干。
作为优选，上述的步骤3)中活性碳的加入量按盐酸吡硫醇与活性碳重量比例为1∶0.0075～0.03，加入的活性炭脱色过滤，增加澄清度，长期存放不变色。
作为优选，由该方法制备的制剂，其有关物质相对于盐酸吡硫醇的重量比不过1％。
上述的方法具有实施方便的特点，所制备的盐酸吡硫醇冻干组合物具有在水性溶液中快速溶解，溶液澄清度更好、质量更稳定的特点。
具体实施例方式 本说明书中，所使用的术语“含量”是指每瓶注射用盐酸吡硫醇的实际含量与标示量的百分比值(g/g)。
本说明书中，所使用的术语“有关物质”是指注射用盐酸吡硫醇中所含有的杂质，相对于盐酸吡硫醇计算的百分比值(g/g)。
本说明书中，所使用的术语“溶液的澄清度与颜色”与《中国药典2005版二部附录IX B和A中记载的该术语的定义相同，指注射用盐酸吡硫醇用水溶解后所显示的浊度及颜色。
实施例1 组成 盐酸吡硫醇200g 甘露醇50g 乙二胺四乙酸钠钙 0.75g 活性炭4.5g 加注射水至1500ml 制备方法 称取处方量的盐酸吡硫醇200g，加入配料桶中，注射用水沸后冷却至80℃，加入全量二分之一的水充分溶解。再在溶液中加甘露醇50g，充分溶解后加入乙二胺四乙酸钠钙0.75g溶解，注射用水约加入至1200ml。加入活性炭4.5g，慢速搅拌30分钟(保温45℃左右)，脱炭精滤，中间体检测，根据测定的含量进行稀配，除菌过滤(0.22μm滤膜过滤)，灌装，冻干。
实施例2 组成 制备方法按实施例1相同步聚制备2-a至2-f组合物，甘露醇用量改变，其他同实施例1。
实施例3 组成 制备方法按实施例1相同步聚制备3-a至3-f组合物，乙二胺四乙酸钠钙用量改变，其他同实施例1。
实施例4 组成 制备方法按实施例3相同步聚制备4-a至4-f组合物，以乙二胺四乙酸二钠替代乙二胺四乙酸钠钙。
实施例5 组成 制备方法按实施例1相同步聚制备5-a至含5-f组合物，改变活性炭用量。
实施例6 组成 制备方法按实施例1相同步聚制备6-a至含6-e组合物，改变定容体积。试验例 性能测试 按以下方式测定实施例制备的本发明组合物的各项性能，结果如表1所示。含量测定 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适应性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶水∶三乙胺(20∶80∶0.32并用磷酸调节PH值至2.5)为流动相，柱温室温(25℃)；检测波长为296nm。理论板数按盐酸吡硫醇峰计应不小于2000。
测定法精密称取本品适量，用流动相溶解并制成每1ml中含盐酸吡硫醇约50μg的溶液，摇匀，作为供试液，精密量取供试液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图。另取盐酸吡硫醇对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算。
有关物质 精密称取本品适量，用流动相溶解并制成每1ml中含盐酸吡硫醇约250μg的溶液，摇匀，作为供试液；精密量取供试品溶液1.0ml置于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，精密量取对照液20μl，注入色谱仪中，调节检测灵敏度，使主峰高达到记录仪满量程的20～25％。精密量取供试液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，扣除相对保留时间0.45以前的溶剂峰和辅料峰，供试品溶液的色谱图中其他各杂质峰面积之和不得大于对照液主峰的面积(1.0％)。
溶液的澄清度与颜色 取本品5瓶，每瓶加水2ml(按标示量0.2g计算)使溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液(中国药典2005年版二部附录IX A第一法)比较，不得更深。
稳定性考察 按实施例6-d的制备方法，制备了连续三批样品 批号090801、090901、090902 包装管制玻璃瓶； 加速试验条件40℃±2℃、相对湿度75％±5％ 考察项目性状、有关物质、水份、pH、溶液澄清度与颜色、可见异物及含量。
在加速试验条件下放置3个月，分别于0、1、2及3月取样检测，并与0月数据进行比较。
结果见表2，表明本发明制备的注射用盐酸吡硫醇具有良好的稳定性。
表1各个实施例制备样品的测定结果
权利要求
1.一种稳定的注射用盐酸吡硫醇组合物，其特征在于该组合物包括盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐，盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐的重量比为1∶0.05～1.0∶0.001～0.01。
2.根据权利要求1所述的一种稳定的注射用盐酸吡硫醇组合物，其特征在于盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐的重量比为1∶0.1～0.5∶0.001～0.006。
3.根据权利要求1所述的一种稳定的注射用盐酸吡硫醇组合物，其特征在于盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐的重量比为1∶0.2～0.4∶0.001～0.004。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种稳定的注射用盐酸吡硫醇组合物，其特征在于乙二胺四乙酸盐选自乙二胺四乙酸钠钙和乙二胺四乙酸二钠中一种或两种混合。
5.一种盐酸吡硫醇冻干组合物，其特征在于该冻干组合物包括权利要求1或2或3所述的稳定的注射用盐酸吡硫醇组合物。
6.一种盐酸吡硫醇注射液，其特征在于该注射液包括权利要求1或2或3所述的稳定的注射用盐酸吡硫醇组合物，以活性成分盐酸吡硫醇计，盐酸吡硫醇的浓度(w/v)为5％～20％。
7.一种制备如权利要求5所述的盐酸吡硫醇冻干组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下的步骤
1)称取处方量的盐酸吡硫醇，加入配料桶中，注射用水沸后冷却至70～85℃，加入水充分溶解；
2)在上述溶液中加甘露醇，充分溶解后加入乙二胺四乙酸盐溶解，注射用水定容；
3)加入活性炭，慢速搅拌，保温40～50℃左右，脱炭、精密滤；
4)半成品检测；
5)按测定的含量进行稀配；
6)除菌过滤；
7)按剂量要求灌装；
8)冻干。
8.根据权利要求7所述的一种盐酸吡硫醇冻干组合物的制备方法，其特征在于步骤3)中活性碳的加入量按盐酸吡硫醇与活性碳重量比例为1∶0.0075～0.03。
9.根据权利要求7所述的一种盐酸吡硫醇冻干组合物的制备方法，其特征在于由该方法制备的制剂，其有关物质相对于盐酸吡硫醇的重量比不过1％。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种稳定的盐酸吡硫醇组合物及其制剂和制备方法。一种注射用盐酸吡硫醇组合物，该组合物包括盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐，盐酸吡硫醇、甘露醇和乙二胺四乙酸盐的重量比为1∶0.05～1.0∶0.001～0.01。该组合物在水性溶液中快速溶解，溶液澄清度更好、质量更稳定。本发明还提供了采用上述的盐酸吡硫醇组合物的制剂，并且提供了一种盐酸吡硫醇冻干组合物的制备方法。
文档编号A61P25/20GK101810614SQ20101014846
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月15日 优先权日2010年4月15日
发明者曹晓春, 叶小平, 曲双 申请人:杭州康泉德医药科技有限公司